В большинстве развитых стран мира сахарный диабет типа 2 (СД-2) стал настоящим национальным бедствием, требующим колоссальных финансовых затрат на лечение и ежегодно уносящим жизни сотен тысяч людей. Оптимизация терапевтических подходов к лечению СД-2 и его осложнений, прежде всего, со стороны сердечно-сосудистой системы, безусловно, положительно отражается на качестве жизни больных и ее продолжительности. Однако даже идеальная терапия СД-2 и компенсация углеводного обмена с первых дней заболевания не могут обеспечить регресс осложнений, которые развились уже на стадии нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ) и еще не диагностированного СД-2. В этой связи чрезвычайно актуальными становятся исследования, направленные на предупреждение развития этого заболевания или хотя бы отдаление сроков его манифестации.

В настоящее время в качестве пускового механизма большинства патологических процессов, приводящих, в конечном итоге, к развитию СД-2, рассматривается инсулинорезистентность (ИР), которая возникает за несколько лет до манифестации заболевания. Именно с ИР связывают наличие у больного СД-2 полного набора факторов риска развития атеросклероза, которые обычно обнаруживаются уже на стадии выявления заболевания. В то же время хорошо известно, что у многих лиц с метаболическим инсулинорезистентным синдромом Х, в патогенезе которого главная роль также принадлежит ИР, СД-2, тем не менее, не развивается. Это объясняется, скорее всего, достаточными резервными возможностями бета-клеток, способных секретировать необходимое для преодоления барьера ИР количество инсулина. Поэтому можно утверждать, что прогноз развития СД-2 у пациентов с НТГ или высокой гликемией натощак (ВГН) зависит от того, как долго бета-клетки смогут поддерживать достаточную компенсаторную гиперинсулинемию (рис. 1).

Нарушение секреции инсулина, приводящее с течением времени к развитию СД-2, может быть следствием как первичного (генетического) дефекта бета-клеток, так и хронической, даже незначительной, но постоянной гипергликемии (феномен глюкозотоксичности). До манифестации СД-2 может иметь место как изолированная ВГН, так и ВГН в сочетании с постпрандиальной гипергликемией (НТГ). Механизмы подъема гликемии натощак и после приема пищи различны. В утренней гипергликемии ведущая роль принадлежит повышенной продукции глюкозы печенью, а после пищевой нагрузки – относительному дефициту инсулина вследствие нарушения его секреции бета-клетками. Независимо от времени возникновения гипергликемии в течение суток, она оказывает глюкозотоксическое действие на бета-клетки, а с течением времени приводит к относительному дефициту инсулина и к манифестации СД-2. Учитывая тот факт, что при регулярном приеме пищи большую часть времени человек находится в постпрандиальном и постабсорбционном периодах метаболизма глюкозы, состояние «натощак» у него занимает не более 3-4 часов в сутки, а именно с 4-5 часов утра до первого завтрака. Это означает, что за глюкозотоксическое действие отвечает, в первую очередь, постпрандиальная гипергликемия (рис. 2).

В настоящее время воздействие на генетические дефекты бета-клеток не представляется возможным, но устранение (ослабление) пагубного влияния глюкозотоксичности на секрецию инсулина кажется вполне реальным.

За последние годы накоплены данные, убедительно свидетельствующие о важной роли изменения образа жизни (снижение массы тела, расширение физической активности, уменьшение потребления жиров) в предотвращении развития СД-2 у лиц с НТГ [1-7]. Так, в Finnish Study [1] удалось избежать манифестации СД-2 более чем половине наблюдаемых пациентов с НТГ, реально изменивших свой образ жизни, по сравнению с контрольной группой (рис. 3). Однако обнадеживающая ценность полученных результатов существенно снижается, когда в расчет принимается отношение числа пациентов, изменивших образ жизни, к общему количеству больных, которым эти изменения рекомендовались. В перечисленных исследованиях добиться рекомендуемых целей удалось менее чем у трети наблюдавшихся пациентов. Для большинства людей кардинальное изменение образа жизни является трудновыполнимой задачей. В реальности рассчитывать на этот действенный, абсолютно безопасный и не требующий затрат метод предотвращения развития СД-2 можно лишь у 30% лиц с НТГ. Это диктует необходимость поиска медикаментозных путей воздействия на данный контингент пациентов наряду с мотивацией их к изменению образа жизни.

В настоящее время закончены три широкомасштабные международные исследования, проведенные в соответствии с современными требованиями к доказательной медицине: Diabetes Prevention Program (DPP) [4-6], Troglitazone in Prevention of Diabetes (TRIPOD) [7], и STOP-NIDDM Trial [8,9], в которых были предприняты попытки предотвратить развитие СД типа 2 или отдалить сроки его манифестации с помощью лекарственных средств. В качестве последних в указанных исследованиях использовались метформин, троглитазон и ингибиторы альфа-глюкозидаз (в частности акарбоза) соответственно.

В исследовании DPP (метформин) относительное снижение риска перехода НТГ в СД-2 составило 31%, в TRIPOD (троглитазон) – 56%, в STOP-NIDDM Trial (ингибиторы альфа-глюкозидаз) – 36%, т.е. все применявшиеся лекарственные средства продемонстрировали достаточно высокую эффективность с точки зрения достижения поставленной цели (рис. 3 и 4). Было установлено, что эффективность троглитазона в качестве средства предупреждения трансформации НТГ в СД-2 обусловлена его уникальной способностью целенаправленно снижать ИР.

К сожалению, от применения троглитазона, несмотря на его высокую эффективность как средства лечения и предупреждения СД-2, впоследствии пришлось отказаться. При его приеме были описаны довольно серьезные побочные эффекты, такие как гепатотоксичность, отеки, увеличение массы тела и анемия, в связи с чем в настоящее время этот препарат не применяется. Исследования с пришедшими на смену троглитазону пиоглитазоном (PROactive) и розиглитазоном (DREAM) будут закончены лишь в 2007-2008 гг.

Метформин прекрасно зарекомендовал себя в лечении больных СД-2, у которых без его назначения в комбинации со стимуляторами секреции инсулина достижение компенсации практически невозможно. Однако, с точки зрения предотвращения СД-2 у лиц с НТГ, метформин оказался не столь эффективным, как ожидалось. Это можно объяснить лишь тем, что метформин, в первую очередь, подавляет повышенную продукцию глюкозы печенью, но не оказывает непосредственного действия на постпрандиальную гипергликемию. Следует отметить, что недостаточная эффективность метформина была зарегистрирована, в основном, у лиц с индексом массы тела ниже 30 кг/м2 и больных старше 60 лет. Тем не менее, благодаря своей способности подавлять глюконеогенез, метформин является единственным пероральным сахароснижающим препаратом, реально уменьшающим уровень гликемии натощак. При назначении метформина следует учитывать некоторые ограничения к его применению, такие как нарушение функции печени, почек, недостаточность кровообращения, дыхательная недостаточность и злоупотребление алкоголем.

Ингибиторы альфа-глюкозидаз широко используются в терапии СД-2, однако по эффективности уступают стимуляторам секреции инсулина (производные сульфонилмочевины, D-фенилаланина и бензойной кислоты). Механизм действия ингибиторов альфа-глюкозидаз сводится к конкуренции с полисахаридами за места связывания на соответствующих ферментах желудочно-кишечного тракта (рис. 5). Следствием такой конкуренции являются замедление темпов расщепления полисахаридов до моносахаридов и, соответственно, их всасывания в кровь, снижение уровня постпрандиальной гипергликемии.

В исследовании STOP-NIDDM Trial ингибиторы альфа-глюкозидаз были использованы с целью изучения возможности их применения для предотвращения трансформации НТГ в СД-2. Полученные данные оказались более чем обнадеживающими, так как даже превосходили результаты применения доказавшего свою эффективность метфорина. Поскольку ингибиторы альфа-глюкозидаз не стимулируют секрецию эндогенного инсулина, их замедляющее влияние на темпы развития СД-2 у лиц с НТГ можно объяснить лишь протективным действием обеспечиваемой этими препаратами постпрандиальной нормогликемии на функцию бета-клеток.

Кроме того, и это крайне важно, ингибиторы альфа-глюкозидаз абсолютно безопасны для пациентов даже при очень длительном применении и практически не имеют серьезных противопоказаний. Они не всасываются в кровь и, действуя исключительно в желудочно-кишечном тракте, не оказывают системного токсического действия. Единственным побочным эффектом ингибиторов альфа-глюкозидаз является метеоризм и вызываемый им дискомфорт в желудочно-кишечном тракте, что в ряде случаев приводит к отказу от его применения. Так, в STOP-NIDDM Trial более половины больных, прекративших участие в исследовании, испытывали именно перечисленные побочные явления и не смогли к ним адаптироваться.

Оценивая роль ингибиторов альфа-глюкозидаз в предотвращении трансформации НТГ в СД-2, следует отметить и тот факт, что у 35% больных имеющиеся нарушения углеводного обмена не только не усугубились, но не отмечались в течение всего периода наблюдения (табл.).

Учитывая, что усилия по предотвращению развития СД-2 направлены, прежде всего, на профилактику сердечно-сосудистых заболеваний, которые являются непосредственной причиной смерти у больных с этим заболеванием, в данном исследовании оценивалась частота развития новых случаев артериальной гипертензии и сердечно-сосудистых событий, таких как острый инфаркт миокарда, инсульт, стенокардия, процедура реваскуляризации и, наконец, смерть. Было установлено, что снижение постпрандиальной гликемии, достигнутое на фоне применения акарбозы у лиц с НТГ, существенным образом сказалось на частоте сердечно-сосудистых осложнений (рис. 6). Так, например, инфаркт миокарда (с учетом его безболевой формы) значительно чаще встречался у пациентов, получавших плацебо (n = 19), чем акарбозу (n = 2; р = 0,0002).

На протяжении периода наблюдения у лиц, получавших акарбозу, отмечено снижение систолического и диастолического артериального давления, а также числа вновь выявленных случаев развития артериальной гипертензии (рис. 7). Относительный риск развития артериальной гипертензии в группе акарбозы был на 34% ниже, чем в группе плацебо (р = 0,0068). Так как артериальная гипертензия является самостоятельным фактором развития ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда и инсультов, возможность ее предотвращения на фоне нормализации постпрандиальной гипергликемии следует рассматривать в качестве важного практического результата проведенного исследования.

Таким образом, исследования последних лет свидетельствуют о возможности эффективного предупреждения развития СД-2 на стадии НТГ с помощью ряда немедикаментозных и медикаментозных методов. Это диктует необходимость раннего выявления лиц с НТГ или ВГН, которым следует рекомендовать немедленное изменение образа жизни (снижение массы тела, расширение физической активности, уменьшение потребления жиров и др). Если кардинально изменить образ жизни по тем или иным причинам не удается, следует рассмотреть вопрос о применении для профилактики СД-2 лекарственных средств, таких как ингибиторы альфа-глюкозидаз или/и метформин. При наличии изолированной ВГН и отсутствии противопоказаний эффективной может оказаться терапия метформином (500-1500 мг перед сном). В случае постпрандиального повышения гликемии предпочтение следует отдавать, учитывая их эффективность и безопасность, игибиторам альфа-глюкозидаз (акарбоза). Начинать лечение следует с однократного приема 50 мг акарбозы (Глюкобай) с постепенным увеличением дозы до 300 мг, а числа приемов в сутки – до трех (с основными приемами пищи).