Итогом последнего десятилетия стало признание того факта, что при лечении больных артериальной гипертензией необходимо, прежде всего, нормализовать артериальное давление (АД). За этот же период появилось значительное число новых препаратов, обладающих антигипертензивной активностью. Эти медикаменты активно внедряются в повседневную клиническую практику, однако до настоящего времени получено ограниченное количество доказательств их преимуществ перед «старыми» лекарствами.

Исследование ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) проводилось при финансовой поддержке Национального института сердца, легких и крови США [1]. Его основной целью было сопоставление эффективности антагонистов кальция (амлодипин), ингибиторов АПФ (лизиноприл) и альфа-адреноблокаторов (доксазозин) с эффективностью тиазидного диуретика хлорталидона [2].

Вторая часть исследования была посвящена изучению эффективности правастатина у больных, имеющих артериальную гипертензию и показания к назначению статинов. Следует обратить внимание на то, что к моменту начала ALLHAT результаты исследования 4S еще не были опубликованы.

Для включения в ALLHAT больной, помимо артериальной гипертензии (1 или 2 стадия), должен был иметь, по крайней мере, еще один фактор, повышающий риск неблагоприятного исхода заболевания: предшествующий (более чем за 6 месяцев) инфаркт миокарда; нарушение мозгового кровообращения; гипертрофия левого желудочка (по данным ЭКГ или ЭхоКГ); другие заболевания сосудов, связанные с атеросклерозом; ишемические изменения на ЭКГ; сахарный диабет 2 типа; курение; холестерин липопротеидов высокой плотности (ЛВП) ниже 35 мг/дл. В исследование включались пациенты в возрасте 55 лет и старше.

Больные были рандомизированы в группы лечения хлорталидоном, лизиноприлом, амлодипином и доксазозином в соотношении 1,7:1:1:1. Всего в исследование было включено 42418 человек, причем в группу леченных диуретиком вошло 15225 больных, антагонистом кальция – 9048, ингибитором АПФ – 9054 и альфа-адреноблокатором – 9061. Срок наблюдения составлял от 3 лет и 8 месяцев до 8 лет. Планировалось достижение уровня АД ниже 140/90 мм рт.ст. Лечение состояло из трех ступеней.

На первой ступени базовое лекарство давали в повышающихся дозировках (хлорталидон – 12,5-25 мг/дн, амлодипин – 2,5-5-10 мг/дн, лизиноприл – 10-20-40 мг/дн и доксазозин – 1-2-8 мг/дн). Если целевого уровня АД достигнуть не удавалось, то на второй ступени добавляли второй препарат (атенолол – 25-100 мг/дн, резерпин – 0,05-0,2 мг/дн или клонидин – 0,1-0,3 2 раза в день). При отсутствии эффекта на третьей ступени добавляли гидралазин – 25-100 мг 2 раза в день.

Среди больных, уже отобранных для включения в исследование ALLHAT, была выделена группа из 10335 пациентов с умеренной гиперлипидемией. Уровень ЛВП, измеренный натощак, находился у них в диапазоне от 120 до 189 мг/дл (при отсутствии ИБС) или 100-129 мг/дл (при наличии ИБС), концентрация триглицеридов должна была быть ниже 350 мг/дл. Эти больные были рандомизированы на две группы, в одной из которых назначали правастатин (40 мг/сут однократно на ночь), в другой – обычное лечение. Группа леченных правастатином составила 5170 пациентов, группа получавших обычную терапию – 5185.

Анализируемые исходы наблюдения

Первичной конечной точкой в ALLHAT считали смерть от ИБС и нефатальный инфаркт миокарда. Вторичными конечными точками являлись: смерть от любой причины, фатальный и нефатальный инсульт, все коронарные эпизоды (включая первичную конечную точку, проведение коронарной реваскуляризации и госпитализацию по поводу стенокардии), все эпизоды сердечно-сосудистых заболеваний (все коронарные эпизоды; инсульт; стенокардия, потребовавшая лечения; сердечная недостаточность и атеросклероз периферических сосудов). Кроме того, оценивали частоту онкологических заболеваний, развития гипертрофии левого желудочка (по данным ЭКГ), терминальной почечной недостаточности (диализ, трансплантация почек или смерть от ХПН). В течение всего исследования регистрировали уровень креатинина и рассчитывали величину клубочковой фильтрации. Определяли уровень глюкозы в крови, регистрировали новые случаи развития сахарного диабета.

Досрочное прекращение лечения доксазозином

Первый сюрприз исследование ALLHAT преподнесло в 2000 г., когда досрочно было приостановлено лечение в группе, где базовым препаратом являлся доксазозин. Общий срок наблюдения к моменту преждевременного прекращения лечения в этой группе составил около 4 лет. Различий с другими группами по частоте достижения первичной конечной точки (смерть от ИБС и инфаркт миокарда) не отмечалось, но среди принимавших доксазозин больных достоверно выше были частота инсультов, новых случаев сердечной недостаточности и суммарное число эпизодов, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями [3].

Артериальное давление

Во всех группах больных, участвовавших в исследовании ALLHAT, удалось добиться эффективного снижения АД. Наиболее выраженное снижение систолического АД (с высокой степенью достоверности) отмечалось в группе хлорталидона, диастолическое АД в несколько большей степени уменьшалось в группе, в которой базовым препаратом был амлодипин. Количество больных, достигших к концу исследования целевого уровня артериального давления (т.е. менее 140/90 мм рт.ст.), оказалось достоверно большим среди леченных хлорталидоном.

На основании данных предыдущих исследований (прежде всего, НОТ), считалось, что нормализация АД при проведении медикаментозной антигипертензивной терапии возможна приблизительно у 90% больных. Однако, как демонстрируют результаты ALLHAT, реальная цифра существенно ниже и составляет лишь 60-70%. При этом значительное число пациентов (63%) были вынуждены принимать более одного препарата.

Первичная конечная точка и общая смертность

При сопоставлении результатов лечения в группах амлодипина и лизиноприла с результатами в группе больных, получавших в качестве базового препарата хлорталидон, не было обнаружено достоверных различий в частоте связанных с ИБС фатальных случаев и нефатальных инфарктов миокарда. Общее количество первичных конечных точек в группе хлорталидона составило 1362 (11,5 на 100 больных за 6 лет), в группе амлодипина – 798 (11,3 на 100 больных за 6 лет), в группе лизиноприла – 796 (11,4 на 100 больных за 6 лет). Анализ общей смертности также не выявил преимуществ одного из изучаемых лекарств (рис. 1).

Сердечная недостаточность

Общее количество случаев сердечной недостаточности составило 870 в группе хлорталидона 807 (7,7 на 100 больных за 6 лет), в группе амлодипина — 706 (10,2 на 100 больных за 6 лет), в группе лизиноприла – 612 (8,7 на 100 больных за 6 лет).

В группе, где базовым препаратом был амлодипин, риск развития сердечной недостаточности оказался достоверно более высоким (на 25%). То, что тиазидный диуретик лучше, чем антагонист кальция предотвращает развитие сердечной недостаточности – факт вполне ожидаемый. В ряде исследований уже отмечалась более высокая частота развития сердечной недостаточности на фоне применения антагонистов кальция в сопоставлении с плацебо и диуретиками. В ALLHAT сердечная недостаточность в группе амлодипина наблюдалась чаще вне зависимости от возраста, пола, этнической принадлежности больного и наличия у него сахарного диабета.

В то же время, большой неожиданностью стала достоверно более высокая частота развития сердечной недостаточности в группе лизиноприла, чем в группе хлорталидона. Это различие также не зависело от пола, возраста, этнической принадлежности и наличия сахарного диабета (рис. 2).

Другие конечные точки

Еще одним сюрпризом исследования ALLHAT стала достоверно большая частота развития инсультов (на 15%) в группе больных, для которых базовым препаратом являлся лизиноприл. В наибольшей степени риск инсульта возрастал у чернокожих больных и пациентов без сахарного диабета.

Кроме того, в группе больных, леченных лизиноприлом чаще, чем в группе хлорталидона, отмечались стенокардия (требовавшая госпитализации или изменения терапии) и необходимость проведения реваскуляризации. Большей при применении лизиноприла была и частота достижения комбинированных сердечно-сосудистых конечных точек.

Биохимические параметры

У больных из группы хлорталидона отмечался достоверно более высокий уровень общего холестерина и более низкий уровень калия в крови, чем в остальных группах. Кроме того, в этой группе более высоким был уровень глюкозы в крови. К 4 году наблюдения доля пациентов с концентрацией глюкозы выше 126 мг/дл составляла 32,7% в группе хлорталидона, 30,5% – в группе амлодипина и 28,7% – в группе лизиноприла. Различие по числу таких больных между группами хлорталидона и лизиноприла было статистически значимым.

Последний сюрприз исследования ALLHAT – это невнятные результаты лечения правастатином. На фоне победного шествия статинов, которые практически во всех последних крупных исследованиях вызывали высокодостоверное снижение смертности (как общей, так и сердечно-сосудистой), результаты ALLHAT прозвучали как гром среди ясного неба – оказалось, что правастатин в максимальной дозе (40 мг) достоверно не повлиял на сердечно-сосудистую и общую смертность. Уровни холестерина и липопротеидов низкой плотности при этом значимо снижались [4].

Заключение

Исследование, которому посвящена данная статья, имеет несколько важных особенностей. Во-первых, его финансирование осуществлялось независимой от производителей организацией – Национальным институтом сердца, легких и крови США. Этот факт предопределил выбор препарата сравнения, которым являлся хлорталидон, и критериев включения в исследование. Во-вторых, больные имели высокий риск развития неблагоприятного исхода. В большинстве предшествующих исследований подобные больные исключались.

Основной итог исследования ALLHAT состоит в том, что ни один их сравниваемых с хлорталидоном препаратов не продемонстрировал никаких преимуществ. Не оправдались опасения по поводу того, что метаболические изменения, развивающиеся у больных под действием тиазидных диуретиков, могут привести к ухудшению течения заболевания. Не исключено, правда, что это может произойти позже, при более длительном сроке наблюдения. Тем не менее, на момент завершения исследования формально «неблагоприятные» сдвиги в уровне глюкозы и общего холестерина, имевшие место в группе хлорталидона, не привели к ухудшению течения заболевания и его прогноза. Поэтому отсутствие таких изменений при оценке действия каких-либо антигипертензивных препаратов не может считаться существенным преимуществом и не должно использоваться кампаниями-производителями в рекламных целях.

Таким образом, на основании результатов исследования ALLHAT, в качестве базовой антигипертензивной терапии следует рекомендовать диуретики. Попытки их замещения другими антигипертензивными средствами увеличивают стоимость лечения, но не оказывают значимого позитивного влияния на его эффективность. Очевидно, что в будущем выявление преимуществ новых антигипертензивных препаратов должна основываться, в первую очередь, на сравнении с тиазидными диуретиками.