Мрцательная аритмия (МА; фибрилляция предсердий) является наиболее часто встречающимся нарушением сердечного ритма. Ее частота увеличивается у пациентов обоего пола после 40 лет и резко возрастает после 65 лет, встречаясь приблизительно у 10% населения в возрасте старше 80 лет. Клиническая и социальная значимость МА, наряду с другими аспектами, состоит в том, что она является важным независимым фактором риска развития инсульта. В Framingham Heart Study риск инсультов у пациентов с МА увеличивался с 1,5% (в возрасте 50-59 лет) до 23,5% (в возрасте 80-89 лет) [7]. В исследовании Stroke Prevention in Atrial Fibrillation (SPAF) частота ишемических инсультов составила 3,2% при рецидивирующей и 3,3% при постоянной форме МА [42].

Возможные механизмы развития тромбоэмболических осложнений при мерцательной аритмии

Хотя известно, что источником эмболии при ишемическом инсульте и системной артериальной окклюзии у пациентов с МА обычно является левое предсердие, патогенез тромбоэмболии до конца не изучен. Более 25% инсультов при МА могут возникать вследствие серьезных сердечно-сосудистых заболеваний, других кардиальных источников эмболии или связаны с атероматозным поражением проксимального отдела аорты [17,37,64].

При МА отмечается уменьшение скорости кровотока в ушке левого предсердия, связанное со снижением его сократительной функции. Хотя принято считать, что для формирования тромба требуется продолжительность МА около 48 ч, иногда, при чреcпищеводной эхокардиографии, тромбы обнаруживаются и до истечения этого периода времени [15,21,29,47,55,83]. Дисфункция эндотелия трудна для демонстрации, но она является важным механизмом, приводящим к формированию тромба при МА. Последняя ассоциируется также с некоторым повышением уровня биохимических маркеров коагуляции и активации тромбоцитов, которые могут отражать системную гиперкоагуляцию. Как при персистирующей форме МА, так и во время ее пароксизма выявляются нарушения гемостаза, связанные с продолжительностью приступа. Они ассоциируются с увеличением системного уровня фибриногена и D-димера, который указывает на активное внутрисосудистое тромбообразование. Повышение уровней тромбоглобулина и тромбоцитарного фактора 4 у некоторых пациентов с МА свидетельствует об активации тромбоцитов. Уровни некоторых из этих маркеров коагуляционной активности снижаются до нормальных значений во время терапии антикоагулянтами, уровни других – увеличиваются немедленно после восстановления синусового ритма и затем нормализуются [10,11,36,44,56-58,65,80].

У пациентов с ревматическим митральным стенозом во время проведения митральной баллонной вальвулопластики было продемонстрировано местное нарушение коагуляции в левом предсердии. Уровни фибринопептида А, комплекса тромбин/антитромбин III, фрагмента протромбина F1.2 были повышены в левом предсердии по сравнению с таковыми в правом предсердии и бедренных венах, что свидетельствует о региональной активации коагуляционного каскада. Связаны ли эти изменения с МА неизвестно, но региональная коагулопатия ассоциируется со спонтанным эхо-контрастированием в левом предсердии [31,59,81,102].

Некоторые доказательства вклада нарушенной коагуляции в тромбообразование следуют из исследовательского анализа SPAF III, в котором гормональная заместительная терапия (ГЗТ) была расценена как независимый фактор риска инсульта. Известно, что ГЗТ влияет на коагуляцию и является фактором риска венозных тромбоэмболий. Однако предполагаемая связь между использованием ГЗТ и инсультом при МА требует подтверждения до того, как эти данные будут перенесены в клинику [40].

Таким образом, в процессе образования тромба при МА участвуют сложные тромбоэмболические механизмы, включающие стаз крови в левом предсердии/ушке левого предсердия, эндотелиальную дисфункцию и системную (возможно, и локальную) гиперкоагуляцию.

Определение риска тромбоэмболических осложнений

К факторам риска тромбоэмболических осложнений МА относят возраст старше 65 лет, артериальную гипертензию, застойную сердечную недостаточность, ИБС, сахарный диабет, инсульт, преходящее нарушение мозгового кровообращения или эмболию в другие органы в анамнезе [9,41,67,89,90]. Наибольший риск эмболических осложнений при МА наблюдается при недавно начавшейся аритмии, в первый год ее существования и непосредственно после восстановления синусового ритма [42].

Количество системных эмболий при поражении митрального клапана (стеноз или недостаточность) также возрастает при наличии МА. У пациентов с ревматическим поражением митрального клапана и МА риск эмболий в 7 раз выше, чем у больных с синусовым ритмом; при сочетании поражения митрального клапана и МА признаки системных эмболий обнаруживаются в 41% аутопсий. При митральном стенозе эмболии отмечаются в 1,5 раза чаще, чем при недостаточности митрального клапана [85]. Возможно, это связано с тем, что недостаточность митрального клапана способствует возникновению турбулентного регургитационного потока, уменьшающего стаз крови в левом предсердии [32,68].

Важно подчеркнуть, что абсолютная частота инсультов значительно различается (до 25 раз) между отдельными категориями пациентов с МА. Так, у молодых больных с идиопатической МА она составляет всего 0,5% в год, а у пожилых пациентов с инсультом в анамнезе – достигает 12%. В целом адекватно подобранная доза варфарина снижает вероятность развития инсультов при МА, но у больных с низким риском этого осложнения абсолютное снижение частоты инсультов при проведении этой терапии невелико [40]. Поэтому оценка риска инсульта у конкретного пациента с МА имеет важное значение при решении вопроса о проведении антикоагулянтной терапии. Для стратификации риска ишемического инсульта при МА предложены 3 схемы (табл. 1) [53,90].

Роль эхокардиографии в определении риска тромбоэмболических осложнений

Наиболее часто тромб при МА возникает в ушке левого предсердия, которое не может рутинно обследоваться при помощи трансторакальной эхокардиографии. Чреcпищеводная допплеровская эхокардиография является чувствительным и специфичным методом оценки функции ушка левого предсердия и определения в нем тромботического материала. Спонтанное эхоконтрастирование в левом предсердии и ушке левого предсердия, наблюдаемое при чреcпищеводной эхокардиографии, - хорошо известный предиктор тромбоэмболий при неревматической МА и отражает сниженный кровоток и гиперкоагуляционное состояние в левом предсердии. Спонтанное эхоконтрастирование наблюдается не только в левом предсердии или других камерах сердца, но и в аорте. Имеются сообщения об ассоциации между спонтанным эхоконтрастированием в аорте и риском эмболий периферических артерий [40,68].

Среди пациентов высокого риска с МА предикторами тромбоэмболий являются следующие эхокардиографические особенности: нарушение систолической функции левого желудочка при трансторакальной эхокардиографии, тромб, спонтанное эхоконтрастирование или снижение скорости кровотока в ушке левого предсердия, сложные атероматозные бляшки в грудной аорте, выявленные при чреcпищеводной эхокардиографии. Другие эхокардиографические признаки, такие как диаметр левого предсердия и фиброкальцифицирующие эндокардиальные изменения, вариабельно ассоциируются с тромбоэмболиями и могут взаимодействовать с другими факторами. Указывает ли отсутствие этих изменений на группу пациентов низкого риска, которые могут без опасения избежать применения антикоагулянтов, не установлено, и их наличие не нашло пока отражения в схемах риск-стратификации [87,89,96,103].

Предупреждение тромбоэмболий с помощью антитромботической терапии

За последние 10 лет было проведено большое количество рандомизированных клинических исследований, которые изменили тактику антитромботической терапии у миллионов пациентов с МА (табл. 2) [40].

Исследования SPAF проводились в 1987-97 гг. и спонсировались U.S. NIH/NINDS. Первое из них (SPAF I) показало превосходство варфарина и аспирина над плацебо при профилактике инсульта у пациентов с МА, последующие исследования сравнивали варфарин с аспирином (SPAF II), а также интенсивную терапию варфарином с менее интенсивной терапией варфарином в сочетании с аспирином (SPAF III). К настоящему времени с целью тестирования различных типов и комбинаций антитромботической терапии для профилактики инсульта при МА проведено около 25 рандомизированных исследований. В целом в этих исследованиях антитромботическая терапия обеспечивала снижение риска инсульта приблизительно на 60% [40].

Пять исследований со сравнительно сходным дизайном были посвящены антикоагулянтной терапии в качестве средства первичной профилактики ишемического инсульта у пациентов с неклапанной (неревматической) МА. Исследования SPAF, Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation и Stroke Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation Trial были проведены в США; исследование Atrial Fibrillation, Aspirin, Anticoagulation (AFASAK) - в Дании; Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation study было приостановлено раньше предполагаемого срока завершения из-за убедительного доказательства эффективности антикоагулянтной терапии в других исследований. Результаты всех 5 исследований были сходными; анализ показал 69% общее снижение риска и более чем 80% снижение риска у пациентов, которые были оставлены на терапии варфарином. Отмечались небольшие различия в частоте больших или внутричерепных кровотечений в группе варфарина и контрольной группе, частота небольших кровотечений в группе варфарина превышала таковую в контрольной группе на 3% [45,46].

Европейское исследование по вторичной профилактике инсульта сравнивало антикоагулянтную терапию, аспирин и плацебо у пациентов с МА, перенесших неинвалидизирующий инсульт или транзиторную ишемическую атаку в течение предшествующих 3 месяцев. По сравнению с плацебо, риск инсульта при применении варфарина снижался на 68%, а при использовании аспирина – только на 16%. У пациентов из группы варфарина не было отмечено внутричерепных кровотечений [45,46].

В исследовании SPAF-II варфарин по способности предупреждать ишемический инсульт заметно превосходил аспирин, но его применение ассоциировалось с возрастанием частоты внутричерепных кровотечений, особенно среди пациентов старше 75 лет, у которых она составляла 1,8% в год. При этом следует отметить, что интенсивность антикоагулянтной терапии в исследованиях SPAF была выше, чем в большинстве других исследований, посвященных первичной профилактике инсульта. Чаще всего внутричерепные кровотечения развивались при уровне МНО выше 3,0. В исследовании SPAF III варфарин (МНО 2,0-3,0) по эффективности намного превосходил комбинацию фиксированной дозы варфарина (1-3 мг/день; МНО 1,2-1,5) с аспирином (325 мг/день) у пациентов высокого риска по развитию тромбоэмболий, тогда как у пациентов низкого риска достаточной была монотерапия аспирином [39,45,46].

К задачам антитромботической терапии при МА относятся: предотвращение образования тромбов в предсердиях при постоянной форме МА, предотвращение увеличения и отрыва имеющихся стабильных тромбов при постоянной форме МА, профилактика образования тромбов при пароксизмальной МА (в т.ч. при подготовке к кардиоверсии), профилактика «нормализационных эмболий» [1].

Для профилактики тромбоэмболий при МА сегодня используются 3 группы антитромботических препаратов: антиагреганты, антикоагулянты прямого и непрямого действия. При этом наиболее эффективными, как показали многочисленные клинические исследования, являются непрямые антикоагулянты.

Механизм действия непрямых антикоагулянтов

Непрямые антикоагулянты представляют собой антагонисты витамина К, являющегося кофактором для посттрансляционного карбоксилирования глутаматных остатков N-терминальных участков витамин К-зависимых белков (факторы свертывания II, VII, IX и X) [22,45,46,69]. Непрямые антикоагулянты реализуют свой основной фармакологический эффект посредством нарушения цикла превращения витамина К, результатом чего становится продукция печенью частично карбоксилированных и декарбоксилированных белков со сниженной прокоагулянтной активностью. Помимо этого, указанные препараты угнетают карбоксилирование регуляторных антикоагулянтных протеинов С и S, и при их врожденном дефиците могут оказывать и прокоагулянтное действие.

Эффект непрямых антикоагулянтов может быть нейтрализован витамином К1 (получаемым с пищей или назначенным с лечебной целью). Пациенты, получившие большую дозу витамина К1, могут в течение недели оставаться резистентными к варфарину, так как витамин К1 аккумулируется в печени.

Следует отметить, что варфарин вмешивается и в процесс карбоксилирования гамма-карбоксиглутаматных белков, синтезирующихся в костях [60,79,84]. Этот эффект способствует возникновению фетальных аномалий костной ткани при приеме варфарина матерью во время беременности, однако нет доказательств его влияния на костный метаболизм при назначении детям или взрослым [20,45,46].

В зависимости от химической структуры непрямые антикоагулянты представляют собой производные монокумарина и индадионы. За несколько десятилетий применения этих препаратов в клинической практике обнаружены несомненные преимущества монокумаринов перед другими оральными антикоагулянтами: они реже вызывают аллергические реакции и обеспечивают более стабильный антикоагулянтный эффект [3]. Наиболее активно применяющимися производными монокумарина являются варфарин и аценокумарол. При этом варфарин является препаратом выбора в силу более стабильного воздействия на процесс свертывания крови. Применение некогда популярного фенилина (группа индадионов) ограничено его токсичностью [2].

Фармакокинетика и фармакодинамика варфарина

Варфарин представляет собой рацемическую смесь двух оптически активных R- и S-изомеров в приблизительно равной пропорции. Он обладает высокой биодоступностью, быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта и достигает максимальной концентрации в крови у здоровых добровольцев через 90 мин после приема внутрь [19,50,78]. Время полужизни рацемического варфарина составляет от 36 до 42 ч, в крови он находится в связанном с белками плазмы (главным образом, с альбумином) состоянии и только 1-3% свободного варфарина оказывают влияние на превращение витамина К в печени. Варфарин накапливается в этом органе, где оба его изомера метаболически трансформируются различными путями. На дозозависимый эффект варфарина влияют генетические и внешние факторы, включающие недавно открытую мутацию гена, кодирующего один из изоферментов системы цитохрома Р450 (2С9). Эта мутация, вероятно, влияет на вариабильность ответа на одну и ту же дозу варфарина у здоровых субъектов [6,63,72]. Пациенты с генетической резистентностью к варфарину требуют 5-20-кратного увеличения дозы, по сравнению со средними значениями, необходимыми для достижения антикоагулянтного эффекта. Этот феномен приписывается нарушенной аффинности рецепторов к варфарину.

Различные заболевания, лекарства и диетические факторы также могут вмешиваться в ответ на варфарин. Кроме того, вариабельность антикоагулянтного ответа наблюдается и вследствие небрежного лабораторного тестирования, некомплаентности пациента и недопонимания между пациентом и врачом. Сопутствующая терапия способна влиять на фармакокинентику варфарина путем снижения абсорбции в желудочно-кишечном тракте или нарушения его метаболического клиренса. Например, эффект варфарина ослабляется колестирамином, уменьшающим его абсорбцию, и потенцируется препаратами, которые угнетают клиренс варфарина стереоселективным или неселективным путем. Стереоселективные взаимодействия влияют на оксидативный метаболизм S- или R-изомера варфарина. Ингибирование метаболизма S-варфарина клинически более важно, так как этот изомер в 5 раз активнее в качестве антагониста витамина К, чем R-изомер [19,76]. Клиренс S-изомера ингибируется фенилбутазоном, сульфинпиразоном, метронидазолом и триметоприм-сульфаметоксазолом, каждый из которых потенциирует эффект варфарина на протромбиновое время [19,71,76,77,98]. В то же время циметидин и омепразол, ингибирующие клиренс R-изомера, оказывают на протромбиновое время (ПВ) у пациентов, получающих варфарин, лишь умеренный потенцирующий эффект [73]. Антикоагулянтное действие варфарина блокируется барбитуратами [71], рифампицином [73] и карбамазепином [71], которые увеличивают его метаболический клиренс путем индукции печеночной смешанной оксидазной активности. Хотя длительный прием алкоголя потенциально может повышать клиренс варфарина посредством сходного механизма, употребление даже большого количества вина, как было показано в одном из исследований [74], мало влияет на протромбиновое время при терапии этим антикоагулянтом [24].

Пациенты, длительно получающие варфарин, чувствительны к колебаниям уровня витамина К, поступающего с пищей [71,92]. Увеличение потребления витамина К с пищей достаточно для снижения антикоагулянтного ответа, что наблюдается у пациентов, находящихся на диете с целью снижения веса, получающих зеленые овощи или содержащие витамин К добавки. Снижение потребления витамина К1 с пищей, напротив, потенцируют эффект варфарина, что наблюдается, например, при синдроме мальабсорбции. Дисфункция печени усиливает ответ на варфарин посредством нарушенного синтеза факторов коагуляции. Гиперметаболическое состояние, вызванное лихорадкой или гипертиреозом, усиливает действие варфарина, возможно путем увеличения катаболизма витамин К-зависимых факторов свертывания.

Wells с соавт. [101] провели критический анализ исследований, посвященных возможным взаимодействиям лекарственных средств и пищевых продуктов с варфарином. Данные о взаимодействиях, сгруппированные по типу и степени доказательности исследований, представлены в таблице 3.

Мониторинг терапии оральными антикоагулянтами

Определение ПВ – метод, который наиболее часто используется для мониторинга при лечении непрямыми антикоагулянтами. ПВ отражает снижение уровня трех из четырех витамин К-зависимых прокоагулянтных факторов свертывания (II, VII и X). В течение первых нескольких дней терапии варфарином удлинение ПВ отражает, главным образом, снижение уровня фактора VII, позднее – также факторов X и II. Измерение ПВ производится путем добавления кальция и тромбопластина к цитратной плазме. Тромбопластином называется фосфолипидно-белковый экстракт из тканей легкого, мозга или плаценты различных млекопитающих. Он содержит тканевой фактор и фосфолипиды, необходимые для активации фактора X фактором VII. При очевидной простоте выполнения самого теста оценка его результатов представляет серьезную проблему, так как ПВ, определенное в одном и том же образце крови в разных лабораториях, может существенно различаться, что не позволяет правильно интерпретировать результаты, а это принципиально важно для оценки эффективности лечения. Причинами такого различия могут быть: реактивы (тип тромбопластина), метод определения, техника выполнения, оценка результатов [2]. Тромбопластины различаются по биологической активности, в зависимости от источника их получения и технологии приготовления [82,104]. Неактивный тромбопластин вызывает меньшее удлинение ПВ по сравнению с активным при одной и той же степени снижения витамин К-зависимых факторов свертывания [45,46].

В настоящее время предложено измерять активность тромбопластина путем оценки Международного Индекса Чувствительности (МИЧ). МИЧ отражает чувствительность данного тромбопластина к снижению витамин К-зависимых факторов свертывания по сравнению с первичным Референтным стандартом тромбопластина, определенным ВОЗ (МИЧ = 1); более чувствительным является реагент с более низким значением МИЧ. В 80-е гг. прошлого века большинство лабораторий в США использовали низко чувствительные тромбопластины со значением МИЧ 1,8 и 2,8, в то время как в Европе применялись реагенты с МИЧ от 1,0 до 1,4. Позднее более чувствительные тромбопластины стали использоваться и в американских лабораториях. Рекомбинантные человеческие препараты, составленные из релипидированного синтетического тканевого фактора, имели уровни МИЧ от 0,9 до 1,0 [99]. Различия в чувствительности тромбопластинов были главной причиной для клинически значимых различий в дозах оральных антикоагулянтов, применяемых в разных странах. В настоящее время значения МИЧ предприятиям-изготовителям рекомендуется указывать на образцах выпускаемого тромбопластина.

Результаты протромбинового теста выражают в виде показателя МНО (Международного нормализованного отношения):

МНО = (ПВ пациента/ПВ контрольной нормальной плазмы)МИЧ

МНО базируется на значении МИЧ в отношении плазмы пациентов, получающих стабильную дозу антикоагулянтов в течение, как минимум, 6 недель. Поэтому МНО недостаточно точный показатель в начале курса терапии варфарином, особенно когда результаты получены в разных лабораториях. Тем не менее, МНО более применим, чем неконвертированное отношение ПВ [49], и его определение рекомендуется как в начальную фазу лечения, так и во время поддерживающей терапии варфарином. Хотя точность этого показателя у пациентов с заболеваниями печени остается предметом обсуждений, и в этом случае определение МНО предпочтительней определения ПВ [51].

Оптимальный уровень антикоагуляции

Требуемая интенсивность антикоагуляции состоит в балансе между предупреждением ишемического инсульта и избежанием геморрагических осложнений. Считается, что максимальная защита от ишемического инсульта при МА достигается при уровне МНО от 2 до 3 [5,48,95], а МНО от 1,6 до 2,5 ассоциируется с неполной эффективностью, оцениваемой приблизительно в 80% от достигаемой при антикоагуляции высокой интенсивности (рисунок) [43,48].

Противопоказания к проведению антитромботической терапии

Абсолютными противопоказаниями к применению непрямых антикоагулянтов являются внутреннее кровотечение, геморрагический инсульт в анамнезе, любой инсульт в предшествующие 6 месяцев, геморрагические диатезы, опухоль спинного мозга, травма спинного мозга, операция или биопсия в предшествующие 6 недель, желудочно-кишечные, гинекологические или урологические кровотечения в предшествующие 3 месяца, цирроз печени с варикозным расширением вен.

К относительным противопоказаниям относят тяжелую артериальную гипертензию, тяжелую почечную или печеночную недостаточность с коагулопатией, менструацию, беременность, пункцию артерии.

Тактика антитромботической терапии при восстановлении синусового ритма

Традиционный подход к кардиоверсии при МА неизвестной давности или длительностью 48 ч включает применение непрямых антикоагулянтов в течение 3 недель до восстановления синусового ритма и 4 недель после него.

Ранее высказывалось мнение, что чреспищеводная эхокардиография может использоваться для идентификации пациентов без тромбоза ушка левого предсердия, которые не нуждаются в антикоагуляции, но последующие исследования и мета-анализ некоторых из них показали, что такой подход ненадежен [16,61,66]. Восстановление синусового ритма приводит к транзиторной механической дисфункции левого предсердия и его ушка (так называемая «станация»), которая может наблюдаться после спонтанной, фармакологической или электрической кардиоверсии, а также радиочастотной катетерной аблации при трепетании предсердий, и может сопровождаться появлением спонтанного эхоконтрастирования. Восстановление механической функции может задерживаться на несколько недель; длительность этого периода частично зависит от продолжительности МА до кардиоверсии. Поэтому у некоторых пациентов без тромбоза левого предсердия до кардиоверсии (по данным чреспищеводной эхокардиографии) впоследствии развиваются тромбоэмболические события. По-видимому, формирование тромбов происходит в период станации, и они выбрасываются после восстановления механической функции, что и объясняет большое число тромбоэмболий в первые 10 дней после кардиоверсии. Пациенты, у которых при чреспищеводной эхокардиографии обнаруживается тромбоз ушка левого предсердия, относятся к группе риска по развитию тромбоэмболий после кардиоверсии МА или трепетания предсердий. Антикоагулянты должны им назначаться как минимум в течение 3-4 недель до и после фармакологической или электрической кардиоверсии [12,13,28,30,38,62]. Протокол быстрой антикоагуляции предусматривает проведение перед кардиоверсией чреспищеводной эхокардиографии с последующей терапией оральными антикоагулянтами в течение 4 недель [25].

Кардиоверсия у пациентов с острой (недавно начавшейся) МА, сопровождающейся симптомами или признаками гемодинамической нестабильности, не должна откладываться до достижения требуемого уровня антикоагуляции. При отсутствии противопоказаний назначается гепарин: внутривенная болюсная инъекция с последующей продолжительной инфузией в дозе, достаточной для достижения АЧТВ в 1,5-2 раза выше рекомендованного контрольного уровня. В дальнейшем показано назначение оральных антикоагулянтов (МНО от 2,0 до 3,0) в течение не менее 3-4 недель [4].

Антикоагулянтная терапия должна проводиться вне зависимости от использованного для восстановления синусового ритма метода кардиоверсии (электрический или фармакологический). Кардиоверсия без проведения чреспищеводной эхокардиографии возможна при продолжительности пароксизма МА не более 48 ч. В этих случаях необходимость антикоагуляция до и после этой процедуры определяется в зависимости от степени риска тромботических осложнений [4].

В последнее время в литературе все чаще появляются данные о том, что контроль частоты сердечных сокращений в сочетании с применением непрямых антикоагулянтов может быть реальной альтернативой для пациентов с рецидивирующей МА [33,93].

Антитромботическая терапия при постоянной форме МА

Антитромботическая терапия (оральные антикоагулянты или аспирин) должна назначаться всем пациентам с МА для предотвращения тромбоэмболий (за исключением больных с идиопатической мерцательной аритмией). Терапия оральными антикоагулянтами в дозе, достаточной для поддержания целевого уровня МНО (от 2,0 до 3,0), должна проводиться у всех пациентов с высоким риском инсульта в отсутствие противопоказаний. Аспирин в дозе 325 мг в день является альтернативой оральным антикоагулянтам у пациентов низкого риска или у больных с противопоказаниями к их применению [4].

Подбор дозы оральных антикоагулянтов

Терапию рекомендуется начинать с поддерживающих доз: 2,5-5 мг варфарина, 1-4 мг аценокумарола. Более низкие стартовые дозы показаны лицам старше 60 лет, уроженцам Азии, в особенности лицам китайского происхождения, пациентам с нарушением функции почек и печени, артериальной гипертензией, застойной сердечной недостаточностью, а также при сопутствующей терапии препаратами, потенцирующими действие оральных антикоагулянтов. Перед назначением препарата необходимо оценить противопоказания к его применению, факторы, влияющие на продолжительность антикоагулянтного эффекта, и предполагаемую длительность терапии. До начала лечения следует выполнить общий анализ крови (включая подсчет тромбоцитов), общий анализ мочи, биохимический анализ крови с определением параметров функционального состояния печени (билирубин, активность трансаминаз, гамма-ГГТ) и почек, определить ПВ и АЧТВ. [2].

Варфарин и аценокумарол принимаются один раз в день в фиксированное время после еды. Контроль МНО проводится через 8-10 ч после приема препарата (табл. 4). При обычном алгоритме наблюдения на протяжении первой недели МНО рекомендуют определять ежедневно, затем через 5-10 дней, 2 и 3 недели. Все последующие измерения проводятся с интервалом в 4 недели, за исключением ситуаций, когда прием сопутствующей терапии или другие заболевания могут изменить эффективность антикоагулянтов. Коррекция дозы варфарина проводится с учетом уровня клинически необходимой гипокоагуляции. С этой целью учитывают суммарную недельную дозу (27,5-42,5 мг) препарата (табл. 5, 6), используя прием его чередующихся доз (табл. 7) [2].

Осложнения антикоагулянтной терапии

Кровотечения являются наиболее значимыми и опасными осложнениями терапии оральными антикоагулянтами. Частота внутричерепных кровотечений – наиболее опасное осложнение антикоагулянтной терапии из-за высокой вероятности фатального исхода или инвалидности, составляет около 2% от всех кровотечений. Риск внутричерепных кровотечений резко возрастает при достижении уровня МНО >4,0-5,0. Возраст пациента и интенсивность антикоагуляции – наиболее важные предикторы больших кровотечений [8]. Факторами риска кровотечений являются: возраст старше 65 лет, желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе (язвенная болезнь без кровотечения в анамнезе не ассоциируется с увеличением риска кровотечения), тяжелые сопутствующие заболевания (артериальная гипертензия, цереброваскулярная болезнь, тяжелые заболевания сердца, почечная недостаточность, онкологические заболевания). Сопутствующая терапия аспирином также ассоциируется с увеличением частоты кровотечений даже у пациентов, получающих низкие дозы варфарина [54].

Другим серьезным осложнением терапии оральными антикоагулянтами являются кожные некрозы, связанные с врожденным дефицитом протеина С. Это осложнение почти всегда заканчивается летальным исходом и чаще развивается в первые недели терапии, преимущественно у женщин [2].

Отмена антикоагулянтной терапии

Рекомендации, касающиеся необходимости снижения дозы или отмены варфарина при возникновении кровотечения, зависят от выраженности геморрагического синдрома и ургентности ситуации. Если МНО умеренно повышено (менее 5,0) и нет признаков кровотечения, рекомендуется приостановить прием варфарина и ограничиться наблюдением. У пациентов с низким риском кровотечения, у которых МНО находится в пределах 5,0-9,0, варфарин отменяется на 1-2 дня, после чего лечение может быть возобновлено в более низкой дозе. У пациентов с повышенным риском кровотечения, пропускается одна доза варфарина и перорально назначается витамин К1 (1,0-2,5 мг). Если МНО остается высоким в течение 24 ч, следует дополнительно назначить витамин К1 в дозе 1,0-2,0 мг. Когда МНО превышает 9,0, а клинически значимое кровотечение отсутствует, назначается витамин К1 в дозе 3-5 мг перорально, возможно повторное его применение через 24-48 ч, если МНО не снижается. При более тяжелых кровотечениях или значительном повышении МНО требуется немедленная отмена оральных антикоагулянтов. При этом назначается витамин К1 (10 мг путем медленной в/в инфузии) и рассматривается возможность трансфузии свежезамороженной плазмы или концентрированного комплекса тромбина. Инфузия витамина К1 может потребоваться каждые 12 часов. Угрожающие жизни кровотечения требуют остановки терапии варфарином, назначения концентрата протромбинового комплекса и 10 мг витамина К1 путем медленной в/в инфузии. Витамин К1 внутривенно следует применять с осторожностью из-за возможности анафилактических реакций [97].

При подготовке к хирургическому или инвазивному диагностическому вмешательству применение антикоагулянтов может быть прервано на срок до 1 недели. У пациентов высокого риска (в т.ч. с протезированными клапанами сердца) или в случае, когда ряд процедур требует прерывания оральной антикоагулянтной терапии на более длительный период, может быть назначен нефракционированный или низкомолекулярный гепарин – внутривенно или подкожно соответственно [4,18,40,86]. У пациентов с низким риском тромбоэмболических событий или при минимальных хирургических вмешательствах прием оральных антикоагулянтов может быть приостановлен за несколько дней до операции, и хирургическое вмешательство должно выполняться, когда МНО ниже или равно 1,5, хотя некоторые специалисты считают допустимым в день операции уровень МНО до 2,0. Отмена антикоагулянтов с назначением витамина К должна избегаться, так как время, требующееся для реинициации терапевтической антикоагуляции варфарином при этом пролонгируется.

У пациентов с высоким риском тромбоэмболий оральные антикоагулянты также должны быть отменены за несколько дней до операции. Важно подчеркнуть, что у этой категории больных МНО должно мониторироваться ежедневно, и допускается внутривенное назначение гепарина, когда МНО опускается ниже 2,0. Хирургическое вмешательство может быть выполнено, когда МНО снизится до 1,5. Гепарин должен быть отменен за 4 часа до начала операции. Антикоагуляция гепарином и варфарином должна быть возобновлена после операции в кратчайшие возможные сроки; гепарин может быть отменен, когда МНО составит 2,0 или выше [97].

Антикоагулянтная терапия у пожилых пациентов

Хорошо известно, что больные преклонного возраста являются группой повышенного риска по развитию кровотечений, связанных с антикоагулянтной терапией, поэтому оральные коагулянты должны назначаться им с большой осторожностью, даже при наличии четких показаний. Использование минимальной эффективной интенсивности антикоагуляции особенно важно у пациентов старше 75 лет, у которых большие и незначительные кровотечения особенно часты (последние нередко приводят к отмене антикоагулянтов). Целевое МНО 2,0 обеспечивает минимизацию больших кровотечений в сравнении с МНО 2,5, поэтому оно (в пределах 1,6-2,5) рекомендуется для первичной профилактики у пациентов старше 75 лет [14,40,52].

В последнее время все чаще появляются работы, посвященные сравнительной оценке двух принципиально различающихся подходов к лечению рецидивов мерцательной аритмии [33,93]. Так, было показано, что тактика, направленная на восстановление синусового ритма, не имеет преимуществ по влиянию на выживаемость по сравнению с контролем ЧСС при рецидивирующей мерцательной аритмии. В исследовании, включавшем 4060 пациентов, наметилась тенденция к увеличению смертности в группе контроля ритма. В этой же группе отмечалось значительно большее количество побочных эффектов от применения противоаритмических препаратов, а также большее количество госпитализаций на одного пациента. Частота ишемических инсультов была низкой, приблизительно 1% в год в обоих группах. Наибольшее количество инсультов отмечалось после отмены варфарина, а также при субтерапевтическом уровне МНО во время инсульта [93].

Таким образом, рациональное назначение антикоагулянтной терапии больным с МА позволяет существенно снизить риск тромбоэмболических осложнений.