Сравнительная эффективность кардиоселективных пролонгированных бета-адреноблокаторов у больных артериальной гипертензией в сочетании с ишемической болезнью сердца


Ю.Б. Белоусов, Ф.А. Вилковыский, М.В. Леонова, Е.В. Маклакова

Представлены результаты сравнительного исследования эффективности Локрена (бетаксолол) и атенолола в группе больных с сочетанием артериальной гипертензии (АГ) и ИБС. Установлено, что при назначении в дозе 20 мг 1 раз в сутки Локрен превосходил атенолол (100 мг/сут) по гипотензивному действию (с точки зрения эффективности и стабильности) и антиангинальному эффекту (снижение частоты приступов стенокардии, эпизодов безболевой ишемии миокарда, повышение толерантности к физической нагрузке). Оба препарата хорошо переносились больными и не вызывали значимых изменений со стороны биохимических показателей крови. Отмечена хорошая терапевтическая эффективность Локрена (гипотензивный, антиангинальный и антиаритмический эффекты) в группе больных, не отвечавших на прием атенолола.

Эффективность бета-адреноблокаторов при лечении артериальной гипертензии и ИБС в настоящее время не вызывает сомнений. По заключению крупнейших международных организаций, бета-адреноблокаторы, наряду с мочегонными средствами, признаны препаратами первого ряда при терапии указанных заболеваний, так как в контролируемых клинических исследованиях доказана их способность уменьшать сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность [3].

Внедрение в клиническую практику высокоселективных бета1-адреноблокаторов с пролонгированным действием обеспечивает дальнейшее повышение эффективности и переносимости терапии. Клиническая ценность бета-адреноблокаторов представляется особенно значимой в связи с тем, что эти препараты обладают кардиопротекторным действием. В экспериментальных исследованиях было установлено, что только липофильные бета1-адреноблокаторы, способные ингибировать центральные бета1-адренорецепторы, уменьшают частоту фибрилляций желудочков, так как содержание в цереброспинальной жидкости гидрофильного бета-адреноблокатора атенолола составляет всего лишь около 5% от его концентрации в плазме [6]. Ниже представлены краткие характеристики использованных в данном исследовании бета-адреноблокаторов – атенолола и бетаксолола.

Атенолол – водорастворимый селективный бета-адреноблокатор, не обладающий собственной симпатомиметической и мембраностабилизирующей активностью. На 50% всасывается из желудочно-кишечного тракта. Пик плазменной концентрации атенолола достигается через 2-4 часа после приема внутрь. Выводится преимущественно почками. Приблизительно 6-16% атенолола связывается с белками плазмы [5].

Бетаксолол (Локрен) – липофильный селективный бета1-адреноблокатор, обладающий оптимальными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами. При приеме внутрь 90% дозы препарата всасывается и лишь 10% подвергается биотрансформации при первом прохождении через печень. Биодоступность препарата составляет 90%, а период полувыведения из плазмы – 18 часов. Выведение бетаксолола из организма осуществляется с участием печени и почек.

Бетаксолол в 4 раза активнее, чем пропранолол и атенолол, связывается с бета1-адренорецепторами [9,10]. Клиническая эффективность и безопасность Локрена продемонстрированы в многочисленных клинических исследованиях [8].

Цель исследования: сравнительная оценка антигипертензивного и антиангинального эффектов при приеме водорастворимого атенолола и жирорастворимого Локрена; изучение в сравнительном аспекте фармакодинамики Локрена и атенолола у больных артериальной гипертензией и ИБС; проведение сравнительного клинико- гемодинамического исследования эффективности и безопасности Локрена и атенолола у больных артериальной гипертензией и ИБС.

Материалы и методы

Нами было обследовано 79 пациентов, из которых 56 человек (1 группа) получали бетаксолол (Локрен; Sanofi-Synthelabo, Франция) в дозе 20 мг (43 пациента) или 10 мг (13 пациентов) 1 раз в сутки. Больные 2 группы (23 человека) получали атенолол в суточной дозе 100 мг в 2 приема. Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1.

3 группа больных, представлявшая, на наш взгляд, наибольший клинический и научный интерес, состояла из 12 пациентов, лечение которых начинали с атенолола в дозе 100 мг за 2 приема. Затем, в связи с клинической неэффективностью, атенолол был заменен на Локрен в дозе 20 мг 1 раз в сутки.

В исследование были включены больные с мягкой и среднетяжелой артериальной гипертензией. Критериями исключения являлись пациенты с вторичной и злокачественной артериальной гипертензией, сердечной недостаточностью, исходной брадикардией менее 50 ударов в минуту, атриовентрикулярной блокадой, обструктивными заболеваниями легких, почечной и печеночной недостаточностью.

Обследование проводилось до и после курса лечения. Дозу бета-адреноблокаторов подбирали с помощью острой пробы с пропранололом, исходя из следующего соотношения: 80 мг пропранолола соответствуют 50 мг атенолола и 10 мг бетаксолола.

Несмотря на то, что у части больных курс лечения составил 8 недель, как правило, нами назначался 2-недельный курс лечения, обоснованием которого являлась работа Альперта (1998) «О продолжительности лечения до достижения оптимальной клинической блокады бета-адренорецепторов». Обследование проводилось до и после курса лечения.

В работе использовались: общеклинические методы; суточное мониторирование артериального давления (СМАД); суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру; эхокардиография (ЭХО-КГ); велоэргометрия (ВЭМ); определение функции внешнего дыхания (ФВД), липидограммы, показателей углеводного обмена.

Анализировали следующие показатели СМАД: среднее систолическое (САД) и диастолическое АД (ДАД) за сутки, день, ночь; «нагрузка давлением» по индексу времени АГ (% измерений, превышающих днем 140/90, ночью – 120/80 мм рт.ст.).

По формулам рассчитывались следующие показатели:

ДП – двойное произведение, ДП = (АДС x ЧСС) / 100.

ОПС – общее периферическое сопротивление (динбсекбсм-5), ОПС = (Аср x 1,333 x 60) / МОС.

УПС – удельное периферическое сопротивление (дин x сек x см-5 x м2), УПС = ОПС x S (S = 1,8).

АДср – среднее АД, АДср = (САД - ДАД)/3 + ДАД.

Результаты исследования

Влияние Локрена на гемодинамические показатели (табл. 2) определяется степенью вызываемой им блокады бета-адренорецепторов. Высокою степень силы блокады бета-адренорецепторов под воздействием Локрена подтверждают полученные клинические результаты: САД достоверно снизилось в среднем на 35 мм рт. ст. (на 20% от исходного); ДАД – на 13 мм. рт. ст. (на 14,4%); АДср – на 16,3%; ДП – на 35,2%.

В группе больных, получавших атенолол, САД в среднем снизилось на 22%, а ДАД – на 7,7%. АДср и ДП, рассчитанные по формулам, уменьшились соответственно на 10,1% и 39,8%.

В целом, гипотензивный эффект Локрена достигался у 88,9% пациентов, атенолола – у 62,9%. Эти показатели свидетельствуют о более выраженном антигипертензивном действии Локрена, что соответствует результатам ранее проведенных клинических исследований [1,2].

Для сравнительной оценки влияния Локрена и атенолола на суточную динамику АД 10 больным из каждой группы было проведено СМАД (табл. 3).

Средние суточные значения САД и ДАД достоверно снижались в обеих группах; различия наблюдались по диапазону колебания ДАДmax: уменьшение в группе Локрена и отсутствие динамики в группе атенолола.

Средние дневные значения САД и ДАД также достоверно снижались в обеих группах, однако в группе атенолола это не привело к достоверному уменьшению индекса времени САД. В ночное время достоверное снижение САД и ДАД наблюдалось только в группе Локрена, при этом отмечалось уменьшение индексов времени САД и ДАД.

Таким образом, по данным СМАД, гипотензивный эффект Локрена оказался более выраженным и равномерно распределялся в течение суток, а гипотензивный эффект атенолола был наиболее выражен в дневное время. При этом в утренние часы – через 24 часа после приема Локрена – у больных сохранялись более низкие уровни САД и ДАД перед очередным приемом препарата, т.е. наблюдалось «прикрытие» подъема АД в утренние часы. Помимо этого в исследовании прослеживалось благоприятное влияние Локрена на фазы суточного цикла АД (табл. 4).

По данным ЭХО-КГ, в исследуемых группах оценивались и рассчитывались по формулам основные показатели гемодинамики. У пациентов 1 и 2 групп не наблюдалось достоверного изменения толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка, что, по-видимому, связано с непродолжительностью приема препаратов.

В обеих группах, по данным ЭХО-КГ и стресс-ЭХО-КГ, не было отмечено достоверных изменений со стороны ФВ (фракция выброса) левого желудочка, СИ (суточный индекс), УО (ударный объем) и МОС (минутный объем сердца; табл. 5 и 6). Однако в группе атенолола прослеживалась выраженная тенденция к уменьшению ФВ (на 15,9%).

На фоне лечения Локреном и атенололом было отмечено снижение ОПС (общее периферическое сопротивление) и УПС (удельное периферическое сопротивление), которое является одним из механизмов снижения АД при применении бета-адреноблокаторов (табл. 7).

При исследовании бета-адреноблокирующей активности Локрена и атенолола оценивалась их способность уменьшать степень тахикардии, вызываемой физической нагрузкой. Результатом оказалось достоверное снижение ЧСС на 19,2% в группе Локрена и на 22,9% в группе атенолола.

Как известно, все бета-адреноблокаторы, устраняя влияние катехоламинов на мембранную аденилатциклазу и задерживая образование цАМФ в сердце, угнетают автоматизм синусового узла и уменьшают вероятность возникновения эктопических очагов в предсердиях, предсердно-желудочковом соединении и, в меньшей степени, в желудочках [4].

По данным мониторирования ЭКГ по Холтеру, Локрен уменьшал число эпизодов тахикардии на 98,2% и, соответственно, на 45,6% увеличивал число эпизодов брадикардии (табл. 8). У больных 2 группы на фоне лечения атенололом также отмечался хороший терапевтический эффект, выражавшийся в снижении частоты возникновения суправентрикулярной и вентрикулярной экстрасистолии, но наблюдалось парадоксальное увеличение числа эпизодов тахикардии (на 29%) и, соответственно, уменьшение количества эпизодов брадикардии (на 22,1%). Эти данные, а также увеличение при применении атенолола числа вставочных экстрасистол и эпизодов бигимении (статистически значимое) позволяет сделать предположение о «неровном» антиаритмическом эффекте этого бета-адреноблокатора, что, по-видимому, требует дальнейшего изучения и оценки.

В рамках исследования проводилась сравнительная оценка антиангинального эффекта Локрена и атенолола, осуществлявшаяся по следующим показателям: частота приступов стенокардии в неделю, количество эпизодов безболевой ишемии миокарда при Холтеровском мониторировании, толерантность больных к физической нагрузке на основании ВЭМ по методике ступенеобразно возрастающих нагрузок (табл. 9). В группе больных, принимающих Локрен, наблюдалось достоверное уменьшение частоты приступов стенокардии на 89,5%, числа эпизодов безболевой ишемии миокарда на 85,3%, увеличение толерантности к физической нагрузке на 59,7%, что свидетельствует о высокой антиангинальной активности Локрена и согласуется с данными других исследований [7].

Атенолол уже многие годы является препаратом выбора у пациентов, страдающих ИБС. Из таблицы 9 следует, что под влияние атенолола число приступов стенокардии достоверно уменьшилось на 62%, толерантность к физической нагрузке повысилась на 49%, а частота эпизодов безболевой ишемии миокарда снизилось на 19%. Таким образом, на основании приведенных данных может быть сделан вывод о более высокой антиангинальной активности Локрена по сравнению с атенололом.

Рассматривая возможные эффекты Локрена, связанные с блокадой бета2-адренорецепторов, мы оценивали и влияние этого препарата на ФВД. На фоне приема Локрена и атенолола такие показатели ФВД, как ЖЕЛ и ОФВ1, практически не менялись. У одного пациента, Локрен был отменен в конце первой недели из-за клинических проявлений бронхоспазма, которые купировались после отмены препарата. Таким образом, подтверждается вывод о необходимости осторожного назначения кардиоселективных бета-адреноблокаторов больным с бронхообструктивным синдромом.

Наряду с нарушением липидного обмена, АГ является еще одним фактором риска развития атеросклероза. Поэтому к обязательным требованиям к антигипертензивным препаратам относится благоприятное влияние на липидный профиль крови или, по крайней мере, отсутствие неблагоприятных эффектов на него. В проведенном исследовании Локрен и атенолол не вызывали достоверных изменений со стороны показателей общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов высокой (ЛПВП) и низкой плотности (ЛПНП). Данные о влиянии изученных бета-адреноблокаторов на липиды крови представлены в таблице 10.

При оценке влияния Локрена и атенолола на метаболизм глюкозы оценивались показатели сахара крови до и после курсового лечения (табл. 10). Несмотря на наличие в группе Локрена 7 больных сахарным диабетом легкой и средней степени тяжести, статистическая обработка проводилась по средним показателям. Уровень глюкозы оставался практически без изменений. Та же закономерность отмечалась и у больных, получавших атенолол. Эти данные подтверждают возможность применения высокоселективных бета1-адреноблокаторов (при наличии показаний) у больных сахарным диабетом 2 типа.

У получавших Локрен пациентов побочные эффекты отмечались в 10,7% случаев. Отмена препарата потребовалась в связи с возникновением аллергической реакции по типу крапивницы (1 пациент) и проявлениями бронхоспазма (1 пациент). У больных, получавших атенолол, побочных эффектов не наблюдалось.

У 12 больных атенолол из-за низкой эффективности был отменен и заменен на Локрен. Эти пациенты составили 3 группу, представляющую, по нашему мнению, наибольший клинический интерес.

В качестве иллюстрации рассмотрим клинический пример:

Больной К. 52 года. Диагноз: ИБС – стенокардия напряжения III ФК, АГ II ст. Срок лечения 7 недель. Данные о проводимой терапии и результатах лечения больного представлены в таблица 11.

Таким образом, у данного больного прием атенолола в дозе 100 мг в течение 2 недель практически не повлиял на число приступов стенокардии и эпизодов безболевой ишемии миокарда, на прежнем уровне оставалась толерантность к физической нагрузке. Терапевтический эффект препарата мало изменился после увеличения его дозы до 150 мг. После перевода больного на Локрен в дозе 20 мг, к концу 4 недели приема последнего было отмечено исчезновение приступов стенокардии, практически не регистрировались эпизоды безболевой ишемии миокарда, значительно повысилась толерантность к физической нагрузке при ВЭМ. Таким образом, на данном клиническом примере можно отметить сопоставимость атенолола и Локрена по гипотензивному эффекту и превосходство Локрена по антиангинальному действию.

Хотя динамика показателей ЭХО-КГ и СМАД при переводе больных с атенолола на Локрен была статистически не достоверной, в отношении САД Локрен был эффективнее атенолола на 24,4%, а ДАД – на 5,6%; по брадикардитическому эффекту Локрен превосходил атенолол на 8,2% (табл. 12).

Антиаритмические эффекты изученных бета-адреноблокаторов у пациентов 3 группы оценивались на основании данных ЭКГ-мониторирования по Холтеру (табл. 13).

Установлено, что в отношении суправентрикулярной экстрасистолии у одних и тех же пациентов эффективность Локрена составила 18,9%, а атенолол не оказывал эффекта. По влиянию на желудочковую экстрасистолию Локрен оказался эффективней атенолола на 20,2%. При приеме последнего наблюдалось парадоксальное увеличение числа вставочных экстрасистол с уменьшением на 38,6% при последующем приеме Локрена. У больных 3 группы атенолол не влиял на число эпизодов безболевой ишемии, а Локрен уменьшал их количество на 34,2% (р >0,05).

Таким образом, у больных 3 группы жирорастворимый бета-адреноблокатор Локрен превосходил водорастворимый атенолол по гипотензивному, антиангинальному и антиаритмическому эффектам.

Заключение

Полученные в проведенном исследовании результаты позволяют сделать вывод о том, что жирорастворимый бета-адреноблокатор Локрен превосходит водорастворимый атенолол по антигипертензивному эффекту (в целом 88,9% и 62,9% соответственно). Кроме того, по данным СМАД, применение Локрена обеспечивало более стабильное снижение АД в течении суток и эффективное снижение АД в ранние утренние часы.

При сравнении эффективности бета-адреноблокаторов у больных АГ, сочетающейся со стенокардией напряжения, Локрен превосходил атенолол по снижению частоты приступов стенокардии и эпизодов безболевой ишемии миокарда, степени повышения толерантности к физической нагрузке. Антиаритмический эффект исследованных препаратов был сопоставим в отношении влияния на суправентрикулярную экстрасистолию, но при применении атенолола отмечалось парадоксальное увеличение числа вставочных экстрасистол и эпизодов бигимении.

Атенолол и Локрен одинаково хорошо переносились пациентами, не оказывали статистичеки значимого отрицательного влияния на биохимические показатели, включая сахар крови и липидограмму, ФВД, что позволяет применять эти препараты у больных с сопутствующими заболеваниями, такими как сахарный диабет 2 типа.

Меньшая кратность приема Локрена, его выгодные фармакокинетические характеристики позволяют улучшить такой показатель, как качество жизни больного.

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о превосходстве липофильного Локрена над водорастворимым атенололом, в первую очередь, у больных с сочетанием АГ и ИБС. Важно подчеркнуть хорошую терапевтическую эффективность Локрена у пациентов, не отвечающих на прием атенолола.




Литература






  1. Белоусов Ю.Б., Малая И.П. Клиническая фармокология бетаксолола (Локрена). – М., 1997. – С. 25-28.
  2. Ивлева А.Я. Локрен (бетаксолол) – новый бета-блокатор для лечения гипертонии // Московские аптеки. – 1996. - № 6. – С. 12.
  3. Кобалава Ж.Д., Ивлева А.Я., Котовская Ю.В., Моисеев В.С. Эффективность и переносимость бетаксолола (Локрена) при мягкой и среднетяжелой артериальной гипертензии // Клиническая фармакология и терапия. – 1995. - № 4. – С. 31-33.
  4. Кукес В.Г., Клиническая фармакология. – М., 1999. – С. 177-181.
  5. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Бета-блокаторы. – М., 1996. – С. 16.
  6. Ablad B, et al. Role of central nerovus beta – adrenoreceptors in the prevention of ventricular fibrillation thrangh angmenation of cardiac vagaltone. JACC 1991;17:165A.
  7. Martin A, Alpert MD. Effect of Beta Blockade with Betaxolol on left ventriculas Systolic Function in Chronic Stable Angina Pectoris and Left Ventricular Dysfunction. Am J Cardiol 1986;57;721-4.
  8. Messereli F. Left ventricular hypertrohy as a coronary risk factor. Eur Heart J 1992;Suppl. 1;28-31.
  9. Morselli PL, Kilborn JR. Cavero T, et al. Betaxolol and b-adrenoreceptor antagonists. Raven Press, 1983.
  10. Focus on Betaxolol. Drugs 1986;31:6-28.



Бионика Медиа