Известно, что различные неблагоприятные факторы внешней среды, включая социальные, приводит к значительному увеличению числа лиц с вторичной патологией иммунитета. Ранее мы подробно останавливались на основных факторах риска развития вторичной иммунной дисфункции и иммунодефицита, в т. ч. его классификации [1, 2]. Многочисленные экспериментальные и клинические данные доказали участие иммунной системы в развитии многих болезней человека и их осложнений. Следует еще раз подчеркнуть, что при нарушениях функции иммунной системы страдают другие внутренние органы и системы, так же как патология нервной и эндокринной систем и других органов приводит к нарушению деятельности иммунной системы.

Вторичный иммунодефицит (ВИД) в узком смысле – это один из видов иммунопатологии, состояние или симптомокомплекс, при котором нарушена функция иммунной системы (вследствие повреждающего действия факторов внешней и/или внутренней среды), что приводит к разнообразным клиническим проявлениям недостаточности противоинфекционного иммунитета. ВИД также является одним из ведущих факторов развития аллергических, аутоиммунных и онкологических заболеваний.

Диагноз ВИД устанавливают на основании определения клинических и лабораторных маркеров. Ниже мы приводим основные клинические признаки ВИД:

• затяжной или хронический воспалительный процесс с частыми рецидивами (непрерывно рецидивирующие бактериальные и/или вирусные инфекции слизистых оболочек респираторного, желудочно-кишечного и мочеполового трактов, кожных покровов);
• активация условно-патогенной флоры, микст-инфекция, смена инфекта в динамике болезни (как правило, на фоне антибиотикотерапии), вовлечение в процесс других органов;
• устойчивость к стандартной антибактериальной терапии или быстрое развитие рецидива после лечения;
• часто рецидивирующая или активная вирусная инфекция, вызванная вирусами герпес-группы (включая облигатно лимфотропные ВЭБ, ВГЧ-6, ВГЧ-7, ВГЧ-8); латентная или репликативная инфекция, вызванная вирусами гепатита В, С, G, F, D и другими вирусами;
• повторные детские инфекции (часто во взрослом возрасте) в анамнезе;
• патологические реакции на вакцинацию в анамнезе.

Важными для работы врача являются и лабораторные признаки ВИД.

По лабораторным показателям выделяют ВИД [3]:

• с нарушением преимущественно в одном звене (клеточный, с нарушением активности Т-клеток и/или макрофагов, гуморальный с дефицитом антителообразования, дисиммуноглобулинемией и/или изменением функциональных свойств иммуноглобулинов);
• с нарушениями в нескольких звеньях и сопряженных системах (комбинированный).

По степени иммунной дисфункции или недостаточности выделяют ВИД:

• с преимущественно функциональными изменениями;
• со “структурными” и функциональными изменениями.

По степени выраженности ВИД бывает легкого, среднетяжелого и тяжелого течения.

При ВИД с функциональными изменениями имеют место клинические маркеры, а количественные показатели системы иммунитета практически не отличаются от показателей здоровых лиц или находятся на нижней границе нормы (что само по себе уже не норма при наличии антигенной стимуляции в связи с инфекционным процессом).

В этих случаях для выявления ВИД требуется углубленное иммунологическое обследование.

При ВИД со “структурными” и функциональными изменениями показатели иммунитета количественно отличаются от нормальных. Отчетливо выявляется дисбаланс различных субпопуляций лимфоцитов, отмечаются дефицит активированных Т-лимфоцитов (возможна чрезмерная активация одних клеток и супрессия других, актуальных при данной патологии клеток), дефицит выработки иммуноглобулинов, дисиммуноглобулинемия, нарушения в системе интерферона и другие изменения (табл. 1).

В клинической практике встречаются ситуации, когда изменения параметров иммунитета, выявленные при лабораторных исследованиях и характерные для ВИД, не имеют ярких клинических проявлений. Это возможно в не-скольких случаях – во-первых, при адекватной компенсации нарушенной функции за счет активации других звеньев иммунной системы и неспецифической защиты организма. Во-вторых, в период завершения иммунного ответа на какой-либо инфект или другой активатор, что временно может проявляться супрессией некоторых показателей иммунитета. В третьих, при других заболеваниях внутренних органов, в т. ч. при латентных инфекциях, гормональных нарушениях и ряде других состояний. Также следует отметить, что при наличии нескольких факторов риска развития вторичного иммунодефицита или чрезмерном действии какого-то одного фактора может наступить истощение компенсаторных возможностей отдельных звеньев иммунной системы – в этом случае изменения иммунитета по лабораторным данным могут быть предвестниками клинических проявлений ВИД. Понять, с какой ситуацией столкнулся врач, в ряде случаев можно только при динамическом наблюдении и повторном обследовании больного.

Однако значительно чаще к врачу обращаются пациенты с различными клиническими проявлениями ВИД, обусловленными дефектами противобактериальной, противогрибковой и/или противовирусной защиты, которые являются самыми распространенными нарушениями иммунитета. На основании правильного сбора анамнеза, осмотра и обследования таких больных удается выделить случаи кратковременного синдрома иммунной недостаточности, продолжительностью до 1,5–2 месяцев, который может проходить самостоятельно, после полноценного отдыха или на фоне неспецифической “общеукрепляющей терапии”, включающей витамины, адаптогены, микроэлементы, антиоксиданты и т. д. При развитии преходящего ВИД вследствие соматического заболевания успешное лечение последнего также может привести к нормализации состояния иммунной системы.

Большую популяцию составляют пациенты с перманентным течением ВИД, которое может развиться в результате воздействия повреждающих иммунитет факторов [1] и нередко на фоне наследственной “слабости” или невысокого уровня функционирования определенных клеток иммунной и сопряженных с ней систем. Как правило, у таких больных наблюдаются клинические признаки ВИД. Длительное течение ВИД часто имеет прогредиентный характер, для которого типично присоединение смешанной инфекции различной локализации. Качество жизни больного с перманентным течением ВИД значительно снижается, особенно при наличии патогенной хронической инфекции в кишечнике, при которой симптомы эндотоксикоза и интоксикации могут быть выражены достаточно сильно. Кроме того, существуют причинно-следственные связи ВИД и хронической активной или латентной репликативной герпес-вирусной инфекции, вызываемой вирусами простого герпеса 1 и 2 типа, лимфотропными вирусами 4 (вирус Эпштейна-Барр) и 6 типов и рядом других.

С одной стороны, эти инфекции возникают на фоне иммунной недостаточности, с другой – обострение инфекции и соответственно клинически значимая репликация (размножение) вирусов сопровождаются продукцией большого количества белков – факторов супрессии и модуляции иммунного ответа (за их продукцию отвечают до 40 % всех генов вирусов герпес-группы). Такие белки в определенной степени обеспечивают вирусам уклонение от иммунного надзора, способствуя поддержанию и прогрессу иммунной дисфункции и ВИД. Также отмечается, что из-за способности подавлять факторы противовирусной (и противоонкологической) защиты, транс-формировать клетки, угнетать апоптоз и внедряться в генетический аппарат клеток вирусы герпес-группы и ряд других вирусов являются факторами риска развития онкологических заболеваний и аутоиммунной патологии.

Таким образом, существуют определенные категории больных ВИД, которые нуждаются в иммунокоррекции и иммунореабилитации [1, 2, 4, 5]. В то же время, вопросы лекарственной помощи этим пациентам остаются предметом дискуссий. Часть врачей предпочитает не использовать иммунотропные средства, так как это требует и специальных знаний, и обследования больного, а эмпирическое применение этих препаратов может быть неэффективным или вызывать побочные эффекты. Существует и другая крайность, когда популярные “модные” препараты используются без иммунологического обследования больных и учета фазы ведущей патологии и инфекции (обострение, обратное развитие или затухание процесса, фаза ремиссии, наличие осложнений и т. д.).

Система иммунитета имеет очень сложно организованную (вертикальную и горизонтальную) регуляцию. Многие параметры иммунитета претерпевают изменения, колебания в течение минут, часов, суток, а реакции нейтрофилов могут исчисляться даже секундами (например, продукция активных форм кислорода – АФК). Кроме того, генетически обусловленные особенности иммунного ответа чрезвычайно многообразны как среди здоровых лиц, так и среди пациентов с патологией иммунной системы. Такие особенности иммунной системы человека, многообразие нарушений ее функций, а также все увеличивающийся арсенал иммунотропных средств диктуют необходимость индивидуального подбора иммунокорректоров (ИК). В настоящее время это проблема находится в стадии изучения и накопления клинических наблюдений [4, 5].

Для разработки метода подбора ИК in vitro мы использовали люминалзависимую хемилюминисценцию (ХЛ) нейтрофилов цельной крови (с 1996 г. было проведено более 2000 исследований). Нейтрофил был выбран как клетка наиболее быстрого реагирования на различные раздражители и стимуляторы, в т. ч. медикаментозные. Кроме того, нейтрофилы выполняют очень много функций в иммунном ответе, инициируют весь каскад иммунных реакций, представляют антигены, уничтожают чужеродный материал, усиливают приток клеток в очаг воспаления, а также стимулируют репаративные и гемопоэтические процессы. У больных ВИД нарушения тех или иных функций нейтрофилов встречаются достаточно часто. В ХЛ-тесте проводилась инкубация нейтрофилов больных с ИК (в конечной концентрации от 50 до 100 мкг/мг, соответствующей расчетной концентрации, которая может создаваться в крови при введении разовой терапевтической дозы препарата). Рассчитывался коэффициент ХЛ (КХЛ):

КХЛ = ИХЛ опыт./ИХЛ контр.,

где ИХЛ опыт. – интенсивность ХЛ цельной крови в пробе с препаратом, ИХЛ контр. – интенсивность ХЛ в контрольной пробе.

Были уточнены нормальные пределы интенсивности (по амплитуде) ХЛ цельной крови у клинически здоровых лиц (50 чел.) и установлены нормальные пределы величины КХЛ цельной крови на лекарственный стимул при инкубации крови с ИК разных групп у клинически здоровых людей и у лиц с неизмененными показателями функциональной активности нейтрофилов (табл. 2).

“Эталонным” препаратом был рекомбинантный ИФН-альфа – один из самых мощных эндогенных стимуляторов фагоцитов/нейтрофилов. Выявлено, что ИК ранжируются по ХЛ-тесту как сильные (ИФН-альфа, тимоген, дибазол и др.), средние (Т-активин, циклоферон, имунофан и др) и слабые стимуляторы (амиксин и др.) функциональной активности нейтрофилов (ФАН). При высокой антиоксидантной активности иммунокорректоров КХЛ может быть ниже 1,0.

Оказалось, что больные ВИД значительно различаются по степени интенсивности ХЛ цельной крови, обусловленной свечением нейтрофилов вследствие генерации АФК: у 51,4 % пациентов она была в пределах нормы, у 48,6 % – существенно выше или ниже нормальных пределов (рис. 1).

Большое значение имело выявление существенных различий в ответе нейтрофилов (по ХЛ-тесту) на инкубацию с одним и тем же ИК у разных больных (рис. 2), что совпадает с данными других исследований [5]. Также были обнаружены индивидуальные различия в реакциях на ИК у больных ВИД при использовании других тестов (например, при исследовании ИФН-индуцирующего действия препаратов), что подтверждает необходимость индивидуального подбора ИК. Так, у многих больных в тестах in vitro и in vivo оптимальные разовые дозы циклоферона и амиксина были в 2 раза ниже рекомендуемых, а у части пациентов – даже в 3 раза.

Исследования ответов нейтрофилов на повторное воздействие ИК на фоне лечения этим препаратом помогают подобрать частоту его введения. При мониторинге ФАН в ХЛ-тесте с амиксином у многих больных ВИД после приема

1 препарата (125 мг) наблюдалось снижение КХЛ на 1 и 2 сутки и его восстановление до исходного на 3 сутки (рис. 3), что определяло оптимальный и безопасный (не вызывающий супрессивного эффекта) прием амиксина через 72 часа. Аналогичные волнообразные колебания чувствительности нейтрофилов к ИК на фоне их приема наблюдались и при использовании других препаратов (циклоферон, тимоген, дибазол).

Мониторирование ФАН в ХЛ-тесте и других тестах позволяло также оценить оптимальную продолжительность применения ИК. Так, при длительном введении индуктора синтеза ИФН циклоферона в среднетерапевтической дозе было установлено, что у большинства больных его эффект снижается через 3–4 недели применения, а дальнейший прием препарата сопровождается угнетением ФАН и снижением продукции ИФН (рис. 4). Этот факт повлиял на разработку схем приема и отмены данного ИК (применяются интермиттирующие схемы, рекомендуется постепенная отмена под иммунологическим контролем и т. д.).

Также было установлено, что при измененной ФАН по ХЛ-тесту достоверно чаще имеет место снижение активирующего действия ИК (по сравнению с показателями здоровых лиц) или даже парадоксальная реакция нейтрофилов на стимуляторы в виде существенного подавления их активности (снижения КХЛ до 0,8–0,6 и ниже). Эти данные совпадали с клиническими результатами – отсутствием эффекта от применения ИК, появлением псевдоаллергических реакций, признаков иммуносупрессии в виде обострения герпес-вирусных инфекций, отсутствием положительной лабораторной динамики и др.

Были уточнены и причины изменений ФАН, вызываемых во многих случаях интоксикацией различного генеза. Поэтому на фоне интоксикации использование ИК с выраженным стимулирующим эффектом может оказаться неэффективным и даже вредным.

Аналогичные результаты были получены в тестах подбора индукторов синтеза ИФН, проведенных совместно с Э.Б. Тазулаховой, О.В. Паршиной и Т.С. Гусевой. Больных разделили на группы с высоким и низким ответом, а также с отсутствием ответа на те или иные индукторы ИНФ, причем обнаруженные различия распространялись на характер, силу и продолжительность продукции эндогенного ИФН после приема исследуемых препаратов и способность к вирусиндуцированной продукции ИФН-a. Как следует из рис. 5 и 6, у первой категории больных способность к продукции ИФН-a. при стимуляции вирусом (NDV) сохранялась усиленной примерно на сутки дольше, чем у пациентов второй категории, что определяло разный промежуток времени между приемами ИК у этих больных.

Наши работы показали, что исследование ФАН по ХЛ-тесту и подбор ИК по этому методу позволяют оценить перспективы проведения иммунотерапии (иммунокоррекции, иммуномодуляции и иммунореабилитации). Кроме того, этот тест позволяет выбрать ИК с оптимальным влиянием на фагоциты/нейтрофилы и исключить применение препаратов, вызывающих индивидуальные реакции подавления ФАН. Тест позволяет подбирать индивидуальные дозы ИК, мониторировать проводимую иммунокоррекцию и оптимизировать схему терапии, определяя частоту введения того или иного препарата по продолжительности индивидуального ответа на него. Большое значение имеет и подбор индукторов ИФН in vit-ro, также позволяющий оптимизировать схемы терапии и предупредить гипореактивность системы ИФН вследствие чрезмерного воздействия стимуляторов.

На сегодня можно выделить 4 уровня подбора ИК. На первом уровне – эмпирическом – говорить о подборе ИК можно лишь условно, поскольку иммунологическое обследование больного не проводится. Выбор препарата осуществляют с учетом преимущественного вида хронической инфекции (бактериальная, вирусная или грибковая), что ассоциируется с нарушениями в определенных звеньях иммунитета (табл. 1) и определяет применение той или иной группы ИК. Также учитывают остроту инфекционного процесса. На первом уровне подбора ИК большую роль играют накопленный врачом личной опыт работы с этими лекарственными средствами, “популярность” препаратов, в ряде случаев – их доступность. По нашим данным, эффективность иммунотропной терапии, назначенной эмпирически, не превышает 30–50 %. По литературным данным, она несколько выше – возможно, в связи с более тщательным отбором больных для лечения изучаемым препаратом и коротким сроком наблюдения (период терапии). На первом уровне подбора ИК часто возникают нежелательные и побочные эффекты иммунотерапии: увеличение иммунной дисфункции, выраженные (плохо контролируемые) обострения инфекционного процесса, реактивация вирусной инфекции. У лиц с начальными этапами аутоиммунной патологии (клинически не выявленной) или пациентов с “ревматическими болезнями” в стадии ремиссии при применении вакцин или средств с сильным активирующим действием возможны провокация и прогрессирование аутоагрессии.

На втором уровне подбора ИК осуществляют с учетом данных иммунологического обследования, вида нарушений иммунного статуса и преимущественного действия того или иного ИК. Однако при решении вопроса о необходимости проведения иммунокоррекции в первую очередь учитывают клинические маркеры иммунной недостаточности. Во избежание ложных выводов желательно проводить исследование показателей иммунитета в динамике – до лечения и на фоне терапии. Эффективность терапии, назначенной с учетом результатов иммунологического обследования, составляет от 40 до 60 %. Показания к назначению того или иного иммунотропного средства представлены в табл. 3.

На любом уровне подбора ИК в случае длительного проявления клинических маркеров ВИД необходимо исключить латентные вирусные (вирусы простого герпеса 1 и 2 типов, ВЭБ, цитомегаловирус и др.) и бактериальные инфекции, дисбактериоз слизистых оболочек, в т. ч. и кишечника. При их обнаружении требуется соответствующая терапия. Как уже упоминалось выше, у больных ВИД чаще, чем в популяции, встречаются аутоиммунные и онкологические заболевания, что также необходимо учитывать. Поэтому при перманентном ВИД необходимо провести обследование для исключения указанных патологических состояний (определение маркеров аутоагрессии, онкомаркеры, проведение УЗИ и др).

Большое значение при выборе тактики лечения больных ВИД с инфекционно-воспалительными заболеваниями имеет соблюдение общих принципов иммунокоррекции, что существенно повышает ее эффективность [1]. Так, при острых процессах и наличии показаний к иммунокоррекции (тяжесть заболевания, угроза осложнений, наличие сопутствующих заболеваний, ассоциированных с развитием ВИД) показано проведение только заместительной иммунотропной терапии в соответствии с данными лабораторных исследований (препараты иммуноглобулинов, интерферонов, других цитокинов, тимические пептиды) и вспомогательного лечения (антиоксиданты, витамины и др.). Эффективность иммунотерапии значительно возрастает, если перед ее проведением (или во время – в зависимости от клинической ситуации) применяются методы детоксикации (энтеросорбция, введение детоксицирующих растворов, гемосорбция. плазмаферез).

На третьем уровне подбора ИК исследуют влияние этих препаратов на клетки крови больного in vitro с использованием одного из возможных методов (ФАН, тест стимулированного интерфероногенеза, определение субпопуляций лимфоцитов и др.). Клиническая эффективность при таком подходе составляет от 50 до 80 %.

Четвертый уровень подбора ИК представляется наиболее современным и предпочтительным, особенно в случаях комбинированного ВИД. Подбор препаратов in vitro осуществляется с помощью нескольких методов (с оценкой реакции на ИК разных звеньев иммунной системы). Также проводят мониторинг действия выбранных ИК в динамике лечения и/или оценивают их эффект при повторных исследованиях. Клиническая эффективность на четвертом уровне подбора ИК составляет 80 % и выше.

В ряде случаев положительный клинический эффект иммунотерапии не сопровождается улучшением или нормализацией результатов лабораторных тестов. При устойчивом (в динамике) сохранении выраженных изменений иммунного статуса после достижения клинического эффекта, как правило, быстро наступает рецидив заболевания. Для устойчивого улучшения параметров иммунитета больные с длительным и/или комбинированным течением ВИД нуждаются в более длительном лечении – проведении программной иммунореабилитации с попыткой уменьшить или нейтрализовать действие факторов риска развития ВИД.

Таким образом, достижения иммунологии и других смежных специальностей, разработка новых иммунотропных препаратов позволяют врачу оказывать реальную и долговременную помощь пациентам с ВИД и хроническими бактериально-вирусными инфекциями.