Диабетическая нейропатия (ДН), впервые описанная Marchal de Calvi в 1864 г. [5], – одно из наиболее распространенных осложнений сахарного диабета (СД). По данным эпидемиологических исследований, в зависимости от используемых методов обследования и критериев диагностики, частота встречаемости ДН при СД варьируется от 5 до 90 % [7, 11, 14, 30, 33, 34]. При впервые выявленном СД 2 типа ДН диагностируется у 14–20 % больных, а при длительности СД более 15 лет – в 50–70 % случаев.

Основным фактором риска развития диабетической нейропатии является декомпенсация СД. В настоящее время модель развития диабетической нейропатии представляет собой многостадийный процесс, включающий целый каскад патогенетических механизмов (рис.).

1. Полиоловый путь, снижение активности Na⁺/K⁺-АТФазы. Повышение активности альдозоредуктазы сопровождается увеличением образования и накоплением в клетке осмотически активных субстратов, таких как сорбитол и фруктоза, что ведет к нарушению нейрональных функций. Снижение содержания миоинозитола и активности Na⁺/K⁺-АТФазы приводит к задержке натрия и жидкости, отеку миелиновой оболочки, снижению числа глиальных клеток аксонов и дегенерации периферических нервов.

2. Неэнзиматическое гликирование белков. В основе данной теории патогенеза ДН лежит способность глюкозы, фруктозы и галактозы вступать в реакции гликозилирования с аминогруппами белков, липидными структурами и нуклеиновыми кислотами. Реакциям неэнзиматического гликозилирования подвергаются белки цитоскелета нейронов, базальных мембран, миелин и ряд других клеточных структур, что ведет к демиелинизации, эндоневральной гипоксии, нарушению регенерации нейронов, аксональной атрофии, нарушению аксонального транспорта и, наконец, к дегенерации нейронов.

3. Нарушение обмена жирных кислот. Характерны нарушение обмена гамма-линоленовой и арахидоновой кислот и, как следствие, изменение метаболизма вазоактивных субстанций, ведущее к снижению эндоневрального кровотока.

4. Нейротрофические нарушения. Нарушение синтеза нейротрофных факторов и/или их рецепторов.

5. Оксидативный стресс. Состояние хронической гипергликемии приводит к избыточному образованию свободных радикалов, повреждению белковых и липидных структур нейронов, нарушению энергетического обмена нейронов, развитию хронической эндоневральной гипоксии и снижению проводимости.

Формирующиеся метаболические нарушения ведут к функциональным изменениям и нейрофизиологическим отклонениям. Прогресс процесса выражается в развитии структурных изменений нейронов и нейрональном апоптозе. В настоящее время признание находит так называемая мультипатогенетическая модель развития ДН [26].

Одним из ведущих клинических симптомов ДН является боль. Механизмы развития болевого синдрома при поражении периферических нервов у больных СД принципиально не отличаются от формирования болей при других нейропатиях. В настоящее время отсутствует экспериментальное подтверждение специфичности центральных механизмов боли при диабетической периферической полинейропатии (ДППН). Периферические механизмы боли при ДППН связаны с активной дегенерацией и атрофией аксонов, формированием патологической активности в участках демиелинизации и регенераторного ветвления аксонов, а также с ишемией эндоневрия. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что гипергликемическая гипоксия нарушает формирование потенциала действия и, возможно, играет определенную роль в генезе болевой симптоматики при ДППН. Кроме того, гипергликемия снижает ноцицептивный порог и порог переносимости боли.

Болевой синдром у больных СД может быть хроническим или развиться стремительно, в течение нескольких недель и даже дней (острая форма). Основой развития хронического болевого синдрома является ДППН. Острые болевые формы ДН подразделяют на нейропатию малых волокон (острая болевая сенсорная полинейропатия), гипергликемическую нейропатию и полинейропатию, связанную с быстрым переходом от гипергликемии к нормогликемии. В настоящее время разработана следующая клиническая классификация ДН [20, 31, 27]:

1. Возвратная нейропатия:
   • гипергликемическая нейропатия.
2. Полинейропатия (симетричная нейропатия):
   • дистальная сенсомоторная полинейропатия;
   • автономная нейропатия;
   • острая болевая сенсорная нейропатия.
3. Очаговые нейропатии (асимметричные нейропатии):
   • амиотрофия (проксимальная моторная нейропатия);
   • краниальные мононейропатии;
   • торакоабдоминальная нейропатия (радикулопатия);
   • мононейропатии конечностей (включая компрессионные нейропатии).
4. Смешанные формы.

   Декомпенсация СД может сопровождаться развитием неврологической симптоматики и транзиторными нарушениями проводимости по нервным волокнам. Это так называемая транзиторная или возвратная нейропатия, связанная непосредственно с гипергликемией. Как правило, это состояние временное, и при достижении стойкой компенсации углеводного обмена клиническая симптоматика постепенно купируется. Однако развитие подобного осложнения является предпосылкой возникновения в будущем других форм нейропатии [31].

   ДППН занимает 1 место в структуре неврологических осложнений СД. Около 70 % поражений периферической нервной системы приходится при этом заболевании на дистальную симметричную полинейропатию [18].

   Периферическая нервная система состоит из трех основных типов нейронов: моторных, сенсорных и автономных (вегетативных).

   Тела моторных нейронов находятся в пределах ЦНС, а именно в передних рогах спинного мозга (СМ). При СД моторные нейроны могут поражаться на любом уровне: тела нейронов на уровне передних рогов СМ, корешков СМ, сплетений (плечевое и/или крестцовое), по ходу нервных волокон либо на уровне нервных окончаний.

   Сенсорные нейроны также могут поражаться на любом уровне, начиная от тел нейронов и заканчивая нервными окончаниями. Сенсорные нервные волокна анатомически подразделяются на несколько типов (табл. 1). Выделяют сенсорные волокна малого диаметра, обеспечивающие болевую и температурную чувствительность, и волокна большого диаметра, отвечающие за проприоцептивную и вибрационную чувствительность. При СД могут изолированно поражаться определенные нервные волокна, что клинически проявляется выпадением отдельных видов чувствительности.

   Дистальная симметричная полинейропатия представляет собой комбинированное поражение периферических сенсорных, моторных и автономных нервных волокон. В первую очередь в патологический процесс вовлекаются наиболее длинные нервные волокна. Именно этим объясняется топическая локализация первых клинических симптомов в области стоп. При развитии процесса симптомы возникают и в более проксимальных отделах. Как правило, поражаются сенсорные нервные волокна как малого, так и более крупного диаметра (табл. 2). Однако в большинстве случаев характерно раннее поражение сенсорных нервных волокон малого диаметра [2]. Поражение тонких сенсорных нервных волокон проявляется снижением или потерей температурной и болевой чувствительности, что значительно повышает риск травматизации стоп и развития синдрома диабетической стопы [13, 31]. Обычно пациенты предъявляют жалобы на парестезии, чувство зябкости, жжения, острые, колющие боли в области стоп.

   Дегенеративные изменения толстых сенсорных нервных волокон ведут к снижению или потере вибрационной и проприоцептивной чувствительности, ослаблению глубоких сухожильных рефлексов и замедлению скорости нервного проведения. Типичными жалобами, обусловленными сенсорной полинейропатией, являются онемение, чувство покалывания, иногда ощущение наличия инородного тела в области стоп. Кроме того, возможно развитие атаксии и слабости мышц верхних и нижних конечностей (“ватные” ноги, невозможность удерживать предметы рукой).

   Поражение моторных нервных волокон выражено меньше и характерно в основном для дистальных отделов нижних конечностей, что проявляется атрофией мелких мышц стопы, перераспределением тонуса между сгибателями и разгибателями пальцев, атрофией межкостных мышц и развитием молоточкообразной деформации пальцев стоп. Вторичные осложнения ДППН представляют наибольшую угрозу в плане развития крайне опасного осложнения СД – синдрома диабетической стопы. Снижение периферической чувствительности в 7 раз повышает риск возникновения язвенных дефектов стоп [36], а также травматизации и последующих ампутаций нижних конечностей [15, 24]. У 10 % пациентов с диабетической дистальной сенсомоторной нейропатией развивается нейроостеоартропатия [4].

   Острая болевая нейропатия (синдром Элленберга) представляет собой разновидность дистальной сенсорной полинейропатии и характеризуется наличием выраженного болевого синдрома. Помимо постоянной боли, у пациентов имеют место потеря массы тела, развитие депрессий, а у мужчин – эректильная дисфункция. Больные отмечают чувство жжения, колющие, режущие боли в области стоп, гипере-стезию (повышенная чувствительность к тактильным раздражителям), аллодинию (выраженная болевая реакция на обычные тактильные раздражители), симптом “простыни”. Болевой синдром усиливается в покое и в ночное время, а днем и при физической нагрузке ослабевает. Вследствие выраженности болевого синдрома сон, как правило, нарушен. Пациенты вынуждены принимать большие дозы обезболивающих препаратов, седативных и снотворных средств. При неврологическом обследовании в большинстве случаев обнаруживается умеренное или незначительное снижение температурной чувствительности. Глубокие сухожильные рефлексы, вибрационная и тактильная чувствительность сохранены. Скорость проведения импульса по нерву находится в пределах нормы [6].

   Острая болевая полинейропатия обычно развивается в период декомпенсации СД, а при достижении компенсации углеводного обмена претерпевает обратное развитие в течение 6–9 месяцев [20]. Однако быстрое снижение уровня гликемии также может спровоцировать ее манифестацию [25].

   Болевой синдром при СД может быть связан с компрессионными нейропатиями, при которых боль локализуется в зоне иннервации сдавленного нерва. Кроме того, непродолжительный болевой синдром (до 2–3 месяцев) может возникать при диабетической амиотрофии. В этом случае боли возникают в проксимальных отделах конечностей, имеют асимметричное начало и относительно редко при-обретают хронический характер.

   Лечение болевого синдрома при ДППН должно быть направлено на его патогенетические механизмы и непосредственную ликвидацию всех симптоматических проявлений.

   Достижение нормогликемии является основным методом патогенетической терапии и основой профилактики ДППН. Так, в ходе исследования DCCT было продемонстрировано, что на фоне достижения компенсации углеводного обмена через 5 лет наблюдения частота развития нейропатии снижалась на 64 %, а нарушений проводимости по нервным волокнам и развития автономной дисфункции – на 44 и 53 % соответственно [9, 10]. Длительное поддержание нормогликемии у больных с выраженными проявлениями ДППН замедляет развитие повреждения периферических нервов, однако не способствует быстрой ликвидации ее симптомов. Для повышения качества жизни пациентов с болевым синдром требуется дополнительное симптоматическое лечение.

   Преобладающее поражение определенного типа сенсорных нервных волокон при ДППН определяет характер клинических проявлений периферической нейропатической боли. Наиболее часто поражаются С- и А-дельта-сенсорные волокна [34]. Поражение С-сенсорных волокон характеризуется развитием “поверхностного” типа боли. Пациенты предъявляют жалобы на жжение, дизестезии различной степени выраженности, аллодинию. Дельта-тип боли проявляется более “грубыми” симптомами. В клинической картине преобладают тупые “глубокие”, тянущие и “грызущие” боли. Выделение типов боли имеет значение в первичном выборе препарата для проведения симптоматической терапии.

   Препаратами первой линии при С-типе болей (гиперестезии, жжение, режущие боли, парестезии, аллодиния) являются местные формы капсаицина или лидокаина. Капсаицин представляет собой активное вещество, содержащееся в красном жгучем чилийском перце, которое истощает запасы субстанции Р в терминалях сенсорных волокон. Используется мест-но в виде кремов и гелей, содержащих ряд дополнительных компонентов (вытяжка кайенского перца, охлаждающие добавки), 3–4 раза в день. На фоне применения капсаицина возможно временное усиление болевой симптоматики с постепенным ослаблением к концу 2–3 недели лечения [21]. Помимо капсаицина можно применять 2,5- и 5-процентные гели лидокаина.

   Дельта-тип боли более резистентен к симптоматической терапии. Значительного ослабления клинической симптоматики можно ожидать при переводе пациента на инсулинотерапию. Имеются данные [23] об уменьшении болевого синдрома на фоне постоянной внутривенной инфузии инсулина. Именно такой способ введения инсулина способствует разрешению болевой симптоматики уже в течение 48 ч. При острой боли часто используют лидокаин в виде медленных внутривенных вливаний (длительность более 30 минут) из расчета 5 мг/кг массы тела. Подобная терапия приводит к быстрому и значительному ослаблению болевой симптоматики. Если после прекращения внутривенных инфузий отмечается ее регресс, в дальнейшем можно назначать мексилетин внутрь в дозе 10 мг/кг/сут.

   Антидепрессанты, антиконвульсанты, включая габапентин, опиаты, трамадол и ряд других препаратов, используются в симптоматической терапии периферической нейропатической боли любого типа.

   Назначение опиатов при нейропаческих болях и сегодня остается предметом дискуссии. У части пациентов с такими болями применение опиатов может обеспечить оптимальное соотношение анальгетической активности и побочных эффектов терапии. Например, пожилые больные переносят опиаты лучше, чем трициклические антидепрессанты и многие антиконвульсанты. Однако при лечении нейропатических болей опиаты не могут быть препаратами первого выбора; при наличии показаний можно временно рекомендовать лишь трамадол [1].

   Для лечении болевого синдрома при ДН часто назначают трициклические антидепрессанты, эффективность которых в сравнении с плацебо была продемонстрирована в клинических исследованиях [17, 19]. Из препаратов данной группы чаще используют амитриптилин, реже – дезипрамин и имипрамин. Дезипрамин характеризуется сходной с амитриптилином эффективностью, но значительно лучше переносится больными [16].

   Длительная болевая симптоматика часто сопровождается развитием у пациентов депрессий. В этой ситуации также целесообразно назначать антидипрессанты. Однако широкое и длительное применение этих препаратов ограничено побочными эффектами, обусловленными антихолинергическим действием. К их числу относятся задержка мочеиспускания, тахикардия, нарушения сердечного ритма, повышение внутриглазного давления, нарушение концентрации внимания, дезориентация, галлюцинации, сонливость, заторможенность, нарушение эвакуации пищи из желудка, запоры, а при длительном применении – экстрапирамидные расстройства, изменение формулы крови, гепатотоксичность. Более того, повышается риск смерти вследствие передозировки антидепрессантов и их кардиотоксического действия. Препараты данной группы следует с особой осторожностью назначать больным СД с кардиальной формой автономной нейропатии (контроль интервала PQ). Учитывая гепатотоксичность антидепрессантов, необходим постоянный мониторинг уровней печеночных ферментов. Кроме того, для трициклических антидепрессантов характерны антигистаминный и адреноблокирующий эффекты, следствием которых могут быть отмеченные выше сонливость и ортостатическая гипотензия, что в значительной мере лимитирует применение этих препаратов у пожилых пациентов. У этой группы больных перспективным считается использование селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (сертралин, флуоксетин) [16, 22].

   Антиконвульсанты давно применяются для лечения болевого синдрома при ДППН. В настоящее время используют карбамазепин, фенитоин, клоназепам, вальпроаты, ламотриджин и габапентин [1]. Антиконвульсанты наиболее эффективны при острой и пароксизмальной боли. Особый интерес представляют данные о том, что антиконвульсанты, уменьшая импульсную активность мембран аксонов, не только снижают выраженность сенсорной симптоматики, но также улучшают функцию нерва и уменьшают выраженность апоптоза [32], что позволяет предположить патогенетический механизм их действия при ДППН. Однако назначение антиконвульсантов имеет ограничения и сопровождается целым рядом серьезных побочных явлений (табл. 3).

   Особое место среди антиконвульсантов занимает габапентин (Нейронтин). Этот препарат является жирорастворимой аминокислотой, схожей по химическому строению с тормозным медиатором ГАМК. Предположительно, его центральный анальгетический эффект связан с воздействием на специфические a2d-кальциевые каналы, в результате чего уменьшается амплитуда потенциала действия и снижается частота эктопических разрядов мембран аксонов. Габапентин повышает содержание ГАМК в цитоплазме нейронов. Кроме того, он не взаимодействует с большинством неврологических препаратов и нейротрансмиттеров и нетоксичен. Эффективность и безопасность габапентина при ДППН подтверждены двумя крупными рандомизированными, плацебо-контролируемыми исследованиями. [3, 12]. Препарат характеризуется хорошей переносимостью, сравнительно низкой вероятностью возможных побочных реакций, выраженной антиноцецептивной активностью [3, 12]. Побочные эффекты габапентина (сонливость, головокружение, атаксия) выражены в незначительной степени и носят временный характер. С учетом хорошей переносимости и отсутствия известных лекарственных взаимодействий, габапентин является препаратом выбора у лиц пожилого возраста. Назначается в дозе 300 мг на ночь с последующей титрацией дозы до получения клинического эффекта (табл. 3). Минимальная эффективная доза габапентина составляет 900 мг/сут, а рекомендуемая – 1800 мг/сут. Максимальная суточная доза – 3600 мг. Оценивать эффективность препарата нужно не раньше, чем через неделю от начала приема.

   Антиаритмический препарат мексилетин, несмотря на доказанную эффективность, используется очень ограниченно, в качестве препарата последней линии, что связано с возможным кардиотоксическим действием [8, 29].

   Нестероидные противовоспалительные препараты принимают только короткими курсами, их эффективность ограничена, а риск серьезных побочных эффектов при длительном применении очень высок. В общем виде тактика симптоматического лечения болевой нейропатии представлена в табл. 3.

   Таким образом, основой лечения и профилактики развития ДППН, без-условно, является обеспечение стабильной нормогликемии, однако наличие болевой симптоматики, резко снижающей качество жизни пациента, требует от врача назначения лечения, направленного на быстрое и качественное купирование болевого синдрома. В настоящее время для облегчения болевого синдрома при ДН используется широкий арсенал лекарственных средств с доказанной клинической эффективностью. Индивидуальный подбор препарата каждому пациенту необходимо осуществлять с учетом имеющихся осложнений СД и сопутствующей патологии. Средства симптоматической терапии, несмотря на отсутствие у них патогенетических механизмов воздействия на ДН, являются первой линией “обороны”, позволяющей быстро облегчить страдания пациентов с болевой полинейропатией и улучшить качество их жизни.