Введение

Метаболический синдром (МС) – это комплекс нарушений обмена веществ в сочетании с дисрегуляцией артериального давления и функции эндотелия. Сдвиги гормонально-метаболического статуса при МС обусловливают раннее развитие атеросклеротических изменений сосудов, что создает предпосылки для возникновения и быстрого прогрессирования ряда тяжелых заболеваний, приводящих к ранней инвалидизации и преждевременной смерти. В связи с этим особенно важны эпидемиологические, генетические и клинические исследования, направленные на выявление основных факторов риска развития МС. Распространенность МС в развитых странах среди лиц старше 30 лет составляет 10-30%, причем число людей из группы риска МС непрерывно растет. Хотя большинство эпидемиологических исследований МС касаются взрослых, установлено, что при наличии этого синдрома у родителей резко возрастает его риск у потомства. На сегодняшний день проведены лишь единичные исследования МС в детской и подростковой популяциях. Между тем, растущая распространенность ожирения у детей и подростков, а также высокая частота нарушений углеводного и жирового обмена на фоне ожирения обусловливают актуальность изучения МС именно в этой возрастной группе.

В ходе эпидемиологических исследований было доказано, что абдоминальное ожирение сопровождается наиболее ярко выраженными метаболическими и клиническими нарушениями. Жировая ткань висцеральной области имеет наибольшую плотность рецепторов глюкокортикоидов, андрогенов и бета-адренорецепторов, обильную иннервацию и кровоснабжение, что и определяет ее высокую метаболическую активность. Вследствие указанных особенностей липоцитов висцеральной жировой ткани при абдоминальном ожирении возникают и доминируют следующие характерные особенности углеводного и жирового обмена: усиление утилизации глюкозы, активизация липолиза и липогенеза (что приводит к нарастанию уровня свободных жирных кислот) и повышение инсулинрезистентности, компенсируемой гиперинсулинемией.

К главным («большим») признакам МС относятся (ВОЗ, 1999):

• сахарный диабет типа 2 и другие нарушения обмена глюкозы (нарушенная гликемия натощак, нарушение толерантности к глюкозе);
• инсулинорезистентность (ИР).

Малыми признаками МС являются:

• артериальная гипертензия с артериальным давлением (АД) выше 140/90 мм. рт. ст.;
• дислипидемия с повышением уровней холестерина, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и триглицеридов с одновременным снижением уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП);
• абдоминальное ожирение и/или индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м² при окружности талии у мужчин >94 см и женщин >80 см;
• гиперурикемия и микроальбуминурия (важные, но непостоянные признаки МС).

Основным патогенетическим звеном МС принято считать ИР. Это – нарушение действия инсулина на ткани-мишени, приводящее к снижению инсулинозависимой утилизации глюкозы, в первую очередь, в мышцах и печени.

Методы выявления инсулинорезистентности

До настоящего времени единые критерии оценки ИР, особенно у детей и подростков, отсутствуют. В 70-е гг. прошлого столетия для выявления ИР был предложен эугликемический гиперинсулинемический клэмп-тест, основанный на определении скорости утилизации внутривенно вводимой глюкозы после струйной инфузии инсулина. Этот метод считается «золотым стандартом» выявления ИР, однако является дорогостоящим и трудоемким, поэтому доступен только специализированным центрам. В этой связи разработаны более простые методы выявления ИР. О ее наличии можно косвенно судить по соотношению уровней глюкозы и инсулина натощак. Это соотношение учитывается в модели гомеостаза глюкозы (Homeostatic Model Assessment), и выражается индексом ИР (НОМА_R ), который рассчитывают по формуле:

НОМА_R = G_oxINS_o/22,5; где:

G_o – концентрация глюкозы в плазме натощак (ммоль/л),

INS_o – концентрация инсулина в сыворотке натощак (мкЕД/мл).

Индекс HOMA_R считается информативным показателем в диагностике ИР, но его применение затруднено отсутствием норм для разных возрастных групп.

Зарубежные исследования и наши собственные работы позволяют утверждать, что для выявления ИР целесообразно оценивать не только базальную, но и стимулированную секрецию инсулина. Такая оценка основана на одновременном измерении концентраций глюкозы и инсулина в ходе детализированного 3-часового перорального теста на толерантность к глюкозе (ПТТГ). Особенно важны измерения глюкозы и инсулина на 30 минуте ПТТГ (учитывается ранняя реакция бета-клеток на глюкозу) и на 180 минуте (выявляются торможение утилизации глюкозы и недостаточность секреции инсулина). Соотношение скоростей утилизации глюкозы и секреции инсулина в ходе ПТТГ выражается индексом чувствительности к инсулину (ISI), предложенным Matsuda и соавт. (1999).

ISI рассчитывают по формуле:

ISI = 10000/(G_oxINS_oxG_MxINS_M)^-2, где:

G_o – концентрация глюкозы в плазме на 0 мин ПТТГ (ммоль/л);

INS_o – концентрация инсулина в сыворотке на 0 мин ПТТГ (мкЕД/мл);

G_M – средняя концентрация глюкозы с 30 до 180 мин ПТТГ (ммоль/л);

INS_M – средняя концентрация инсулина с 30 до 180 мин ПТТГ (мкЕД/мл).

Особенно сложны и не стандартизованы исследования ИР у детей и подростков. Между тем, разработка для них простых методов выявления ИР становится все более актуальной, поскольку именно в этой возрастной группе быстро растет распространенность ожирения, нарушений углеводного обмена и других патологических изменений, связанных с ИР. В связи с этим мы сравнили клиническую значимость двух показателей ИР – индекса ИР и ISI у детей и подростков с ожирением.

В исследовании участвовали 66 детей и подростков в возрасте 11-16 лет. Основную группу составили пациенты с ожирением (ИМТ >95 процентиля* для данного возраста и пола). В контрольную группу включили детей и подростков с нормальной массой тела.

Для определения характера распределения жира использовали показатель объем талии/объем бедер (ОТ/ОБ). При соотношении ОТ/ОБ >0,85 у девушек и >0,9 у юношей констатировали абдоминальную форму ожирения. АД измеряли на правой руке и считали повышенным, если при трехкратном измерении оно превышало 95 процентиль для данного возраста и пола.

Лабораторное обследование включало трехчасовой ПТТГ с измерением уровней инсулина в сыворотке и глюкозы в плазме. Нагрузка при ПТТГ составляла 1,75 г глюкозы на кг массы тела (но не более 75 г) в 300 мл воды. Кровь из вены брали натощак (0 мин) и через 30, 60, 90, 120, 150 и 180 мин после приема глюкозы. Результаты интерпретировали в соответствии с рекомендациями ВОЗ (1998) для стандартного двухчасового ПТТГ. Кроме того, натощак в сыворотке измеряли концентрации лептина, триглицеридов, холестерина, ЛПВП и ЛПНП. При оценке уровней липидов использовали соответствующие возрастные нормы. Для оценки секреторной активности бета-клеток и ИР рассчитывали следующие показатели:

• площадь под кривой секреции инсулина (S_INS), которую выражали в мкЕД/мл/мин;
• индексы ИР (HOMA_R) и чувствительности к инсулину (ISI).

Оценивали зависимость НОМА_R и ISI от степени ожирения у детей и подростков. Показатели НОМА_R у детей и подростков с разной степенью ожирения статистически значимо не различались, однако тенденция к повышению НОМА_R при увеличении массы жировой ткани все же наблюдалась. В отличие от НОМА_R , ISI у детей и подростков с III степенью ожирения оказался достоверно ниже, чем с I степенью. Обнаруженная обратная корреляция ISI и избытка массы тела, по-видимому, обусловлена нарастанием ИР при увеличении массы жировой ткани и ярче выражена при абдоминальной форме ожирения.

Таким образом, у детей и подростков с ожирением снижение ISI является более значимым индикатором ИР, чем повышение НОМА_R . Значения ISI <5 процентиля для данной возрастной группы мы рекомендуем в качестве критерия ИР.

Анализ результатов собственных исследований показал, что снижение ISI сильно коррелирует с SINS, что отражает взаимосвязь основных звеньев патогенеза МС – ИР и гиперинсулинемии. Следует отметить, что у детей и подростков со сниженным ISI и увеличенной SINS выявлялись нарушенная гликемия натощак либо нарушение толерантности к глюкозе.

Важной характеристикой функции -клеток служит соотношение количества инсулина и проинсулина. Если у людей с нормальной массой тела относительное количество проинсулина, по сравнению с инсулином, невелико, то при ожирении высокие концентрации иммунореактивного инсулина чаще всего объясняются усилением высвобождения проинсулина.

Как уже указывалось выше, ИР сопровождается повышением концентрации триглицеридов, холестерина, ЛПНП и ЛПОНП, снижением ЛПВП. Обнаружение гипертриглицеридемии в ходе ПТТГ также может служить дополнительным маркером ИР.

Поскольку МС является комплексом взаимосвязанных метаболических и клинических нарушений, выявление его основных метаболических и клинических компонентов простыми методами представляется особенно важным в прогностическом плане. С этих позиций начальные проявления МС в виде нарушений отдельных клинических и лабораторных показателей могут служить объективными характеристиками предиабетического и преатерогенного статуса.

Возможности профилактики и терапии метаболического синдрома у детей и подростков

Профилактика и лечение МС должны быть направлены на основные звенья патогенеза этого синдрома – ожирение и ИР.

Немедикаментозная коррекция ожирения включает:

• редуцированную по калориям (преимущественно по жирам) диету;
• включение в рацион продуктов с низким гликемическим индексом;
• достаточный режим дозированных физических нагрузок.

Однако немедикаментозные подходы у большей части детей и подростков зачастую малоэффективны, что приводит к снижению мотивации на выполнение рекомендаций врача. В связи с этим немаловажное значение приобретает «воспитание» рациональных пищевых привычек, поэтому одним из основных терапевтических звеньев лечения ожирения становится обучение правильному стереотипу питания. В процессе обучения формируется концепция умеренного и постепенного снижения массы тела и стабилизация достигнутого положительного эффекта. В совокупности все эти мероприятия направлены на изменение образа жизни. Эффективным и «безвредным» для организма похуданием считается потеря 0,5-1 кг массы тела в неделю (не больше!).

В настоящее время целесообразность применения медикаментозной терапии в лечении ожирения у взрослых пациентов не вызывает сомнения. Целью назначения различных лекарственных препаратов является повышение эффективности немедикаментозной терапии и предотвращение рецидивов ожирения: известно, что 60% пациентов «возвращаются» к исходной массе тела в течение года и 90% - в течение 5 лет. В то же время, лекарственная терапия для детей и подростков с ожирением не разработана, и в настоящее время в этой области имеется больше вопросов, чем ответов. Детским врачам-эндокринологам известно, что бороться с повышенным аппетитом ребенка очень сложно, тем более, что аноректики в педиатрической практике не применяются из-за серьезных побочных эффектов. Возрастными критериями ограничено также применение популярных сегодня современных препаратов центрального действия (сибутрамин) и лекарств, фармакологическое действие которых направлено на снижение всасывания жиров в кишечнике (орлистат). При этом практическим врачам также хорошо известен печальный факт, что прогрессирование избытка массы тела в подростковом возрасте сопровождается значимыми метаболическими нарушениям, которые могут стать «пусковым» звеном в развитии МС. Такое положение обусловливает актуальность клинических исследований по оценке эффективности и безопасности применения различных лекарственных средств у детей и подростков, страдающих осложненными формами ожирения.

Одним из перспективных направлений в этой области является исследование эффективности препаратов из ряда бигуанидов.

Известно, что к основным фармакологическим эффектам метформина (представитель группы бигуанидов) относятся:

• повышение чувствительности тканей к инсулину;
• подавление печеночной продукции глюкозы;
• снижение компенсаторной гиперинсулинемии;
• нормализация липидного профиля.

Кроме того, предполагается, что метформин обладает гипотензивным эффектом и стимулирует транспорт глюкозы в клетках-мишенях инсулина.

Многочисленными исследованиями, проведенными за рубежом и в России, было убедительно доказано, что бигуаниды активируют пострецепторные механизмы действия инсулина и активность глюкозных транспортеров, оказывая этим положительное влияние на углеводный обмен. Кроме того, метформин обладает нормализующим действием на содержание липидов в сыворотке крови (холестерина, триглицеридов, ЛПНП и ЛПОНП). При этом сахароснижающее действие метформина не сопровождается стимуляцией секреции инсулина поджелудочной железой. В конечном итоге, метформин нормализует гликемию натощак, контролирует постпрандиальную гликемию и нивелирует гиперлипидемию. Уменьшая периферическую и печеночную ИР, препарат тем самым способствует снижению системной гиперинсулинемии. На фоне лечения метформином наблюдается снижение массы тела, которое происходит преимущественно за счет уменьшения жировой ткани. Препараты группы метформина заняли прочные позиции в терапии взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2. Определены показания к их использованию, разработаны схемы лечения. Кроме того, эти препараты применяются для коррекции инсулинорезистентности и при других состояниях, таких как сердечно-сосудистый метаболический синдром и синдром поликистозных яичников; имеются сообщения об успешном применении метформина в лечении больных с ожирением без нарушения толерантности к глюкозе и сахарным диабетом типа 2. Уточнения, однако, требуют следующие вопросы:

• нужно ли корректировать ИР с целью первичной профилактики сахарного диабета типа 2 и других заболеваний?
• насколько оправдано применение метформина для коррекции ИР при отсутствии нарушений углеводного обмена?

Решение этих вопросов особенно актуально в педиатрической практике. В последнее время опубликованы результаты нескольких исследований по оценке эффективности метформина в лечении детей и подростков. Несмотря на их немногочисленность и неоднозначность терапия метформином признается перспективной в отношении коррекции гормонально-метаболических показателей.

Так, в работе M. Freemark была дана положительная оценка терапии метформином, назначавшейся 29 детям и подросткам в возрасте 12-19 лет, имеющим ожирение, базальную гиперинсулинемию и отягощенную наследственность по сахарному диабету типа 2. Суточная доза препарата составляла 1000 мг, лечение проводилось в течение 6 месяцев. У пациентов отмечалась снижение ИМТ (в среднем на 2,3%), лептинемии (в среднем на 5,5%) и базального уровня инсулина (в среднем на 40%). Тем самым было продемонстрировано, что раннее назначение метформина детям и подросткам с ожирением на фоне гиперинсулинемии и других факторов риска МС способствует снижению массы тела и уменьшению ИР.

Опубликованы данные отечественных исследователей, проводивших лечение метформином (Сиофор) у 48 пациентов подросткового возраста с выявленными признаками МС. После 6 месячного курса терапии (суточная доза Сиофора – 500 мг) отмечалась снижение массы тела (в среднем на 7,1%) и наблюдалось отчетливое улучшение показателей липидного и углеводного обмена, показателей системы свертывания крови.

Тем не менее, до сегодняшнего дня остаются нерешенными вопросы о клинических показаниях к назначению метформина при ожирении, его терапевтических дозах и длительности лечения. Это диктует необходимость накопления и осмысления практического опыта по применению этого препарата в комплексном лечении детей и подростков, имеющих высокий риск развития МС.

В этой связи нами было проведено предварительное исследование эффективности препарата Сиофор (компания Berlin-Chemie) у детей и подростков с МС.

Показаниями к назначению Сиофора служили: ИМТ >95 процентиля, абдоминальное ожирение, выраженные нарушения углеводного обмена (сахарный диабет типа 2, нарушение толерантности к глюкозе или нарушенная гликемия натощак), сниженный ISI при высокой SINS, повышенный НОМАR и изменения липидного профиля. Лечение Сиофором проводилось 10 подросткам с перечисленными клиническими и метаболическими нарушениями. Препарат назначали 6-месячным курсом; начинали с дозы 500 мг перед ужином, постепенно повышая суточную дозу до 1000-2000 мг. В качестве побочных эффектов Сиофора 3 пациента отмечали незначительные диспепсические явления, которые самостоятельно проходили через несколько дней после начала терапии. Больные имели средства для самостоятельного гликемического контроля, гипогликемических состояний не отмечалось.

Критериями эффективности лечения являлись: снижение массы тела, нормализация гликемического профиля, уровня базального инсулина и профиля липидов, АД. Положительная динамика указанных показателей наблюдалась у 7 пациентов; 1 больной отказался от лечения по субъективным причинам; у 2 пациентов отмечалось улучшение только отдельных показателей (в основном, положительная динамика массы тела и нормализация липидного профиля). Результаты контрольного обследования через 6 месяцев представлены в таблице.

Данные клинического и лабораторного мониторинга свидетельствуют о высокой эффективности и многофакторном фармакологическом действии Сиофора. Это позволяет считать целесообразным включение данного препарата в комплексную схему лечения детей и подростков с МС.