Развитие эпидемии ВИЧ-инфекции в России в последние годы было, в первую очередь, связано с ее широким распространением среди лиц, использующих внутривенное введение наркотиков. Одновременно с вирусом иммунодефицита человека в данной популяции распространялись вирусы гепатитов с парентеральным механизмом передачи (В, С и D). Частота обнаружения маркеров вирусных гепатитов у больных ВИЧ-инфекцией зависит от принадлежности пациентов к той или иной группе риска. Так, антитела к вирусу гепатита С (анти-HCV) обнаруживают, в среднем, у 30% ВИЧ-инфицированных в странах Европы и Северной Америки. В тоже время, в Испании анти-HCV выявляют почти у 90% больных ВИЧ-инфекцией, что связано с преобладанием лиц, использующих внутривенное введение психоактивных веществ [1]. На территории России анти-HCV находили у 75-95% лиц, заразившихся ВИЧ при внутривенном введении психоактивных препаратов. По данным В.Г. Канестри и соавт., у 98,5% ВИЧ-инфицированных жителей Московского региона, имеющих анти-HCV, обнаруживали РНК HCV (вирус гепатита С) [2]. Несколько реже (78,8%) регистрировали РНК HCV другие авторы, изучавшие распространение HCV-инфекции среди ВИЧ-инфицированных лиц в различных регионах России [3].

Основные принципы лечения хронического гепатита С (ХГС) у больных ВИЧ-инфекцией соответствуют таковым у пациентов, не зараженных вирусом иммунодефицита человека. Вместе с тем необходимость использования комбинированной антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ-инфекции, а также лечение и профилактика оппортунистических заболеваний, определяют целый ряд особенностей терапевтических подходов у больных смешанной инфекцией (ВИЧ и хронический вирусный гепатит).

На бессимптомной стадии ВИЧ-инфекции подходы к лечению ХГС аналогичны схемам, применяемым для терапии этого заболевания как моноинфекции. При смешанной инфекции (ВИЧ + ХГС) показана эффективность использования комбинации интерферона-альфа и рибавирина, которая, в первую очередь, определялась исходным уровнем РНК HCV и генотипом вируса гепатита С.

В настоящее время завершается исследование, в котором в составе комбинированной терапии ХГС используется рибавирин отечественного производства (Веро-рибавирин). Стойкий полный эффект 24-недельной противовирусной терапии (после 24-недельного периода наблюдения) был зарегистрирован у 86% больных с не 1 генотипом HCV. В группе пациентов, хуже поддающихся лечению (генотип 1 с исходно высокой вирусной нагрузкой), вирусологический ответ после 48-недельной противовирусной терапии был достигнут в 33,3% случаев. Это позволяет констатировать, что эффективность Веро-рибавирина в схемах комбинированного лечения ХГС сопоставима с международными данными. Кроме того, применение Веро-рибавирина целесообразно с экономической точки зрения, что делает терапию ХГС доступной для пациентов различных социальных слоев.

Противоречивы результаты использования для лечения больных HCV-инфекцией схем, содержащих интерферон-альфа и ремантадин или амантадин. Так, по данным Berg T., применение схемы, включающей три препарата (интерферон-альфа, рибавирин и амантадин) у пациентов ХГС, ранее не получавших лечения, было более эффективно чем у больных, получавших только 2 препарата (интерферон-альфа и рибавирин) [4]. Однако добавление амантадина к терапевтической схеме, содержащей пролонгированный интерферон и рибавирин, существенно не влияло на результаты лечения [5]. По нашим данным, после окончания 12-месячного курса терапии интерфероном-альфа-2а и ремантадином РНК HCV не обнаруживали у 60,9% пациентов (у больных не с 1 генотипом HCV и умеренной концентрацией РНК HCV – в 70% случаев), а стойкий терапевтический эффект (отсутствие РНК HCV через 6 месяцев после окончания лечения) имел место у 38% пациентов [6]. Эти результаты были сопоставимы с данными Dieterich D. И соавт., полученными при использовании схем, включающих интерферон-альфа и рибавирин, у больных смешанной инфекцией ВИЧ + гепатит С – 40% устойчивого ответа [7]. В последние годы для лечения ХГС с успехом применяют схемы, включающие пролонгированный интерферон – интерферон-альфа, связанный с полиэтиленгликолем (ПЭГ), в сочетании с рибавирином. В настоящее время в России зарегистрированы 2 формы пролонгированного интерферона-альфа (ПегИнтерферон) – ПегИнтерферон-альфа-2а (Пегасис) и ПегИнтерферон-альфа-2b (Пег-Интрон). Стойкий вирусологический эффект при терапии гепатита С был отмечен у 40-80% пациентов, получавших ПегИнтерферон и рибавирин. Исследований, посвященных использованию комбинации ПегИнтерферонов и рибавирина для лечения гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией, пока немного и продолжительность их не превышает одного года. Предварительные результаты (через 24-48 недель лечения) свидетельствуют о неплохой эффективности данной схемы у больных смешанной инфекцией. Так, по данным Voigt Е., у 15 из 32 пациентов (47%) со смешанной инфекцией (ВИЧ+ХГС) уровень РНК HCV через 24-48 недель терапии (пациенты с 2 и 3 генотипами получали лечение 24 недели) ПегИнтерфероном-альфа-2b (1,5 мкг/кг) и рибавирином (800 мг/сут) был ниже порога определения (500 копий/мл). При этом у 4 больных был 1 генотип вируса гепатита С, а у 11 – 2 или 3. Проводимая терапия существенно не влияла на уровень РНК ВИЧ, хотя было отмечено некоторое снижение абсолютного содержания CD4-лимфоцитов [8]. Pol S. и соавт. приводят данные сравнительного исследования эффективности и безопасности стандартного интерферона-альфа (3 млн. ЕД 3 раза в неделю – 1 группа) и ПегИнтерферона-альфа-2b (1,5 мг/кг в неделю – 2 группа). В обеих группах введение интерферона сочетали с приемом рибавирина (800 мг/сут). В исследование было включено 416 пациентов (79% внутривенные потребители психоактивных веществ, 80% - получали высокоактивную антиретровирусную терапию – ВААРТ). Среднее число CD4-лимфоцитов составляло 515 клеток в 1 мм³. Через 48 недель лечения у 27% пациентов 1 группы и 44% - 2 группы в крови не обнаруживали РНК HCV. При этом у пациентов, получавших ПегИнтерферон и имевших 1 или 4 генотип вируса гепатита С, вирусологическая эффективность терапии составила всего 19% (при 2 или 3 генотипе – 57%). 30% пациентов прервало лечение, причем 24% (42 больных из группы интерферона, 57 – из группы ПегИнтерферона) – в связи с серьезными нежелательными явлениями [9]. В другом исследовании применяли ПегИнтерферон-альфа-2а в дозе 180 мкг/нед в сочетании с рибавирином [10]. 144 пациента были рандомизированы на 2 группы. Больные первой группы (70 человек) получали рибавирин в дозе 800 мг/сут, а второй (74 человека) – 1000 мг/сут. До начала лечения у всех пациентов число CD4-лимфоцитов было более 200 клеток в 1 мм³. ВААРТ получали 74% пациентов первой группы и 87% - второй. Через 24 недели лечения уровень РНК HCV ниже порога определения (50 МЕ/мл) наблюдали у 55% больных первой группы и 63% - второй. Среди пациентов, имевших 2-3 генотип вируса гепатита С, после 24 недель лечения не регистрировали РНК HCV в 87% случаев, а имевших 1 или 4 генотип – в 47% и 52%, соответственно. Переносимость лечения была неплохой, поскольку лишь 9 больных прервали лечение (6%) из-за развития нежелательных явлений. У 94% пациентов с такими явлениями их течение было легким или средне-тяжелым. В связи с развитием побочных реакций в процессе терапии доза ПегИнтерферона была уменьшена у 29% больных, а доза рибавирина – у 17% [10]. С апреля 2001 г. в США начаты многоцентровые клинические испытания эффективности ПегИнтерферона-альфа-2а в сочетании с рибавирином для лечения больных смешанной инфекцией. В исследование было включено 840 пациентов, и в конце 2003 г. ожидаются сообщения о его первых результатах.

Состоявшаяся 18 апреля 2002 г. в Париже встреча экспертов определила тактику обследования и лечения больных HCV-инфекцией, в т.ч. при ее сочетании с ВИЧ-инфекцией (рис.) [11].

В соответствии с последней редакцией международных рекомендаций по проведению ВААРТ (14 июля 2003 г.), лечение больных ВИЧ-инфекцией необходимо начинать, если имеются клинические симптомы, свидетельствующие об иммунодефиците, либо при снижении числа CD4-лимфоцитов ниже 200 в 1 мм³ или увеличении уровня РНК ВИЧ выше 55000 копий в 1 мл (метод ПЦР). Если у больных бессимптомной ВИЧ-инфекцией количество CD4-лимфоцитов колеблется в пределах 200-350 клеток/мм³, то большинство специалистов полагают, что антиретровирусную терапию следует начинать при уровне РНК ВИЧ выше 20 000 копий/мл [12].

Таким образом, если у больного ВИЧ-инфекцией и хроническим гепатитом имеются клинические проявления вторичных заболеваний или существенное снижение числа CD4-клеток, перед клиницистами встает проблема подбора оптимальной схемы антиретровирусной терапии и ее сочетания с лечением хронического гепатита.

Благодаря проведению ВААРТ летальность больных ВИЧ-инфекцией вследствие оппортунистических заболеваний, начиная с 1998 г., существенно снизилась. Вместе с тем заметно возрос процент ВИЧ-инфицированных пациентов, летальный исход у которых был обусловлен хроническими заболеваниями печени ( табл. 1).

Развитие гепатотоксичности при ВААРТ связано со всеми группами антиретровирусных препаратов. Использование нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ – зидовудин, зальцитабин, ставудин, диданозин) ассоциируется с развитием митохондриальной токсичности, которая в тяжелых случаях может привести к поражению печени. Применение ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ – ифавиренц и невирапин) обусловливает повышение уровней аминотрансфераз у 8-16% пациентов. При использовании ингибиторов протеазы (ИП) гепатотоксичность 3 и 4 степени наиболее часто (30%) отмечается при лечении ритонавиром в стандартной дозировке (1200 мг/сут), поскольку этот препарат является мощным ингибитором цитохрома Р450 3А4 ( табл. 2).

Альтернативной схемой ВААРТ является комбинация, состоящая из двух НИОТ (зидовудин или ставудин + ламивудин) и ИП ВИЧ нелфинавира. Применение «усиленных» ИП, т.е. сочетания ритонавира в дозе 100-200 мг/сутки с другим ИП (саквинавир, индинавир, лопинавир, ампренавир) может существенно уменьшить токсический эффект этого препарата [13].

При применении схемы ВААРТ, включавшей тимазид + хивид + саквинавир в твердых капсулах (Инвираза), мы не наблюдали существенного увеличения частоты регистрации повышенного уровня активности АлАТ. Так, если до начала терапии уровень АлАТ выше 100 МЕ/л отмечался у 6,3% пациентов, то спустя 1, 2 и 4 месяца лечения – у 3,1%, 7,1% и 3,6%, соответственно [14]. По данным Rodriguez-Rosado R. и соавт., риск повышения уровней аминотрансфераз у больных ВИЧ-инфекцией после начала ВААРТ, включавшей ИП, при наличии хронического гепатита В (ХГП) и ХГС соответственно в 2,5 и 3 раза выше, чем у пациентов без хронического вирусного поражения печени [15]. Авторы выделяют несколько возможных механизмов, объясняющих повышение уровней аминотрансфераз: 1) низкая приверженность пациентов к лечению и соответственно недостаточная эффективность терапии; 2) токсическое действие лекарственных препаратов; 3) улучшение показателей клеточного иммунитета, что может обусловить активацию HBV инфекции.

Необходимо с осторожностью включать в схему ВААРТ препараты из группы ННИОТ. Так, в спектре нежелательных эффектов ифавиренца присутствуют нарушения психики, что может усугублять расстройства психической деятельности, обусловленные приемом психоактивных веществ, а также (в 8% случаев) повышение активности аминотрансфераз. Увеличение уровней АсАТ и АлАТ характерно и при использовании в составе ВААРТ невирапина (16%) [16]. Однако при суммарной оценке результатов 12 исследований (761 пациент) схем ВААРТ, включавших невирапин, частота повышения уровня АсАТ и АлАТ составила 9,2%, а прекращения лечения вследствие поражения печени – 2,9% [17].

Под нашим наблюдением находилось 25 ВИЧ-инфицированных пациентов, которые в течение 6 месяцев получали ВААРТ, включавшую 2 НИОТ (фосфазид и диданозин) и ННИОТ (невирапин). У 12 больных имел место ХГВ или ХГС. Оценка изменений средних значений и медианы уровней АсАТ и АлАТ в процессе лечения не позволила выявить их существенных колебаний.

Вместе с тем увеличение уровней АсАТ и АлАТ 3-4 степени выраженности (в 5-10 и более чем в 10 раз выше верхней границы нормы) через 3 месяца лечения было зарегистрировано у 7 пациентов (28%). Возможно, повышение уровней АсАТ и АлАТ было обусловлено терапией невирапином. Следует учитывать, что у 5 из 7 больных до начала лечения имел место ХГВ или ХГС, а 4 пациента перед регистрацией повышенных уровней ферментов употребляли алкоголь [18].

Ряд исследователей считает, что с увеличением длительности ВААРТ возрастает гепатотоксичность препаратов. Так, при длительности ВААРТ менее 2 лет повышение уровня АлАТ имело место у 42% больных смешанной инфекцией (ВИЧ + ХГС), а при использовании ВААРТ более 2 лет – у 67%. Отметим, что у пациентов без ХГС увеличение уровня АлАТ на фоне ВААРТ регистрировали в 2 раза реже (33%) [19].

По нашим данным, применение «усиленных» ИП ВИЧ в минимальной степени сказывается на уровне аминотрансфераз. Так, у 25 пациентов, получавших лечение «усиленным» ИП (саквинавир – 1600 мг/сутки + ритонавир – 100 мг/сутки) и 2 НИОТ (фосфазид и диданозин), через 24 недели терапии повышение уровней АсАТ и АлАТ до 3 степени выраженности отмечалось лишь в 10% случаев, причем у всех больных имел место ХГВ или ХГС [20].

По мнению Bartlett и соавт., наиболее безопасная схема ВААРТ для лечения пациентов со смешанной инфекцией (ВИЧ + ХГС) включает ламивудин, ставудин и нелфинавир [21]. Проведя оценку безопасности ВААРТ, включающей ИП ВИЧ, у 1052 таких пациентов, Dieterich D. и соавт. установили, что повышение уровня АлАТ до 3-4 степени токсичности было зарегистрировано у 4% больных, получавших нелфинавир, и у 8% - другие ингибиторы протеазы ВИЧ (индинавир, ритонавир, саквинавир, ампренавир) [22].

Эффективность ВААРТ у больных ВИЧ-инфекцией без ХГС существенно выше, чем у лиц со смешанной инфекцией. Клиническую прогрессию ВИЧ-инфекции, несмотря на проведение ВААРТ в течение 3 лет, наблюдали только у 10% больных без ХГС, тогда как у пациентов со смешанной инфекцией – в 15% (при прекращении приема наркотиков) и в 20% (при продолжении инъекций психоактивных веществ). Авторы отмечают, что, несмотря на снижение содержания РНК ВИЧ ниже уровня определения, у больных смешанной инфекцией повышение числа CD4-лимфоцитов в результате ВААРТ менее существенно, чем у пациентов только с ВИЧ-инфекцией [23].

В настоящее время нет убедительных данных об эффективном подавлении репликации HCV антиретровирусными препаратами, и большинство исследователей считают, что ВААРТ существенно не влияет на уровень РНК HCV и индекс гистологической активности [24].

Пациентам со смешанной инфекцией (ВИЧ + ХГС) интерферонотерапия проводится в соответствии с имеющимися рекомендациями по лечению ХГС.

Как и любой другой лекарственный препарат, интерферон-альфа может вызывать нежелательные реакции. Снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов, обусловленное подавлением пролиферации клеток-предшественников гемопоэза – одно из наиболее существенных нежелательных явлений для больных ВИЧ-инфекцией, у которых лейкопения может сопровождаться гранулоцитопенией, являющейся причиной развития бактериальных инфекций. Поэтому ряд исследователей предлагает использование гранулоцитарного колонии-стимулирующего фактора (G-CSF) при развитии нейтропении у больных ВИЧ-инфекцией, получавших ПегИнтерферон-альфа-2b по поводу хронического гепатита [25].

При длительном лечении интерфероном у 10-20% больных наблюдаются снижение массы тела, анорексия, бессонница, депрессия, чувство постоянной усталости, боли в мышцах, головные боли, алопеция. Токсический эффект интерферона на ЦНС в виде психопатологических реакций чаще отмечается при лечении ВИЧ-инфицированных больных [16]. Особое внимание необходимо уделять пациентам, продолжающим внутривенно применять психоактивные вещества. В последнее время исследователями описаны нарушения цветоощущения, появление на сетчатке ватообразных очагов и геморрагий у больных ВИЧ-инфекцией, получавших терапию ПегИнтерфероном-альфа-2b и рибавирином [26]. Большинство побочных реакций исчезают при уменьшении дозы применяемого препарата или его полной отмене.

Необходимо отметить, что по мере прогрессирования иммунодефицита у больных ВИЧ-инфекцией эффективность интерферонотерапии существенно снижается. Так, по данным Seqane А. и соавт., эффективность лечения больных смешанной инфекцией (ВИЧ + ХГС) интерфероном-альфа существенно снижалась у пациентов с числом CD4+ лимфоцитов менее 400 клеток в 1 мм³ (с 33,3% до 10%) [27]. Сходные данные приводят и исследователи, изучавшие у больных ВИЧ-инфекцией эффективность терапии интерфероном-альфа саркомы Капоши. Так, согласно данным Webster G.F., при уровне СD4-клеток выше 200 в 1 мм³ положительный эффект интерферона-альфа в этой группе пациентов составил 40%, а при содержании CD4+ лимфоцитов менее 200 в 1 мм³ – не более чем у 15% больных [28].

Одним из возможных механизмов снижения эффективности интерферонотерапии у больных ВИЧ-инфекцией является возрастание антиинтерфероновой активности по мере прогрессирования иммунодефицита. Проведенное нами исследование показало, что у больных ВИЧ-инфекцией с уровнем CD4+ лимфоцитов менее 350 клеток в 1 мм3 частота обнаружения антиинтерфероновой активности лейкоцитов периферической крови была в 2 раза выше, чем у пациентов с более высоким содержанием CD4-клеток [29].

В этой связи тактика лечения ХГС выбирается исходя из сведений о предшествующем лечении и состоянии пациента ( табл. 3) [30]. При непереносимости рибавирина назначают монотерапию интерфероном, предпочтительнее ПегИнтерфероном.

Таким образом, основой лечения ХГС у больных ВИЧ-инфекцией является комбинация интерферона-альфа (предпочтительнее ПегИнтерферона) и рибавирина. Использование рибавирина повышает терапевтический эффект интерферона в 2-3 раза. Однако параллельно возрастает и частота побочных эффектов. Чаще всего развивается гемолиз эритроцитов, который обратим после отмены рибавирина. В связи с развитием гемолиза примерно у 10% больных приходится снижать дозу или отменять препарат. Сочетанное применение рибавирина со схемой ВААРТ, включающей азидотимидин, может увеличить частоту развития анемии – одной из наиболее частых побочных реакций, наблюдающихся при приеме последнего. Кроме того, ряд исследователей обращает внимание на возможное снижение эффективности азидотимидина, ставудина и зальцитабина при их одновременном применении с рибавирином [31], хотя в клинической практике этот препарат не оказывает существенного влияния на эффективность ВААРТ [19].

Дозировки интерферона-альфа при его сочетании в ВААРТ не отличаются от рекомендуемых для лечения ХГС как моноинфекции. Возможной альтернативой схемам, включающим интерферон-альфа и рибавирин, являются схемы, содержащие интерферон-альфа и ремантадин. При обнаружении в крови ВИЧ-инфицированного пациента высокой концентрации РНК HCV 1 генотипа, ряд исследователей считает целесообразным использовать тройную комбинацию препаратов: интерферон-альфа, рибавирин и ремантадин [32].

Помимо трудностей, с которыми врач сталкивается при определении оптимальной схемы ВААРТ и сочетании ее с лечением хронического гепатита, серьезной проблемой являются тяжелые вторичные заболевания, развивающиеся на поздних стадиях ВИЧ-инфекции (стадия СПИДа по классификации ВОЗ) и также ассоциирующиеся с поражением печени (микобактериальная, кандидозная, цитомегаловирусная и другие инфекции, онкологические заболевания). Применение препаратов для их лечения (противотуберкулезные, противогрибковые и др.) может стать еще одной причиной развития гепатита.

Таким образом, у больных ВИЧ-инфекцией лечение хронических вирусных гепатитов целесообразно начинать как можно раньше от момента постановки этого диагноза, который должен быть подтвержден не только обнаружением в крови РНК HCV или ДНК HBV и стойким повышением активности аминотрансфераз, но и результатами гистологического исследования биоптата печени. При постановке ВИЧ-инфицированного лица на учет в территориальном центре профилактики и борьбы со СПИДом необходимо обследовать пациента на серологические маркеры вирусных гепатитов В, С и D, а при обнаружении последних и стойкой гиперферментемии провести исследование при помощи метода полимеразной цепной реакции с целью обнаружения в крови генетического материала этих вирусов.