Хронический миелолейкоз (ХМЛ) – наиболее частое миелопролиферативное заболевание. На его долю приходится около 20% всех лейкозов. В странах Европы и Северной Америки ХМЛ по частоте занимает третье место среди лейкозов (после острых лейкозов и хронического лимфолейкоза), в азиатских странах, где заболеваемость хроническим лимфолейкозом очень низка, – второе место. Ежегодная заболеваемость ХМЛ составляет 1-1,5 на 100000 населения. Половина пациентов заболевают в наиболее профессионально и социально активном возрасте – 30-50 лет. В детском возрасте ХМЛ развивается редко: на его долю приходится не более 2% среди всех лейкозов у детей.

ХМЛ – первый из описанных лейкозов (Р. Вирхов, 1845) и первое онкологическое заболевание, при котором у человека обнаружен специфический хромосомный маркер – так называемая филадельфийская или Ph-хромосома (P. Nowell и D. Hungerford, 1960) [1]. В 1973 г было сделано открытие, ставшее краеугольным камнем в изучении патогенеза ХМЛ, – в работах J. Rowley было показано, что у всех исследованных больных обнаруживается реципрокная транслокация (взаимный обмен частью генетического материала) между хромосомами 9 и 22, по причине которой и появляется Ph-хромосома – хромосома 22 с укороченным длинным плечом [2].

Транслокация t(9;22)(q34;q11) возникает в результате соматической мутации в стволовой кроветворной клетке, что доказано обнаружением Ph-хромосомы в предшественниках нейтрофилов, эозинофилов, базофилов, моноцитов, макрофагов, эритробластов, мегакариоцитов и В-лимфоцитов при отсутствии в фибробластах костного мозга и кожи. Молекулярными исследованиями и результатами выращивания в культуре костного мозга больных ХМЛ доказано, что у всех больных одновременно сосуществуют Ph-позитивные и Ph-негативные (т.е. нормальные) стволовые клетки, в то время как исследование зрелых клеток костного мозга и крови позволяет обнаружить только Ph-позитивные клетки. Это свидетельствует о том, что Ph-позитивные клетки имеют большую пролиферативную активность и подавляют продуктивную способность нормальных Ph-негативных стволовых клеток [3].

В настоящее время частично расшифрованы патогенез ХМЛ и механизм постепенного вытеснения нормального кроветворения патологическим клоном клеток.

На длинном плече хромосомы 9 располагается ген ABL, кодирующий образование белка р145ABL, который играет важную роль в регуляции нормального клеточного цикла. Домен SH1 этого белка имеет функцию тирозинкиназы – фермента, катализирующего фосфорилирование тирозина в процессе внутриклеточной передачи сигнала пролиферации. Домены SH2 и SH3 позволяют осуществлять взаимодействие с другими белками, в частности, с интегрином и актином, что позволяет клетке получать сигнал от микроокружения [4]. За счет внутримолекулярных связей SH3 домен осуществляет, вероятно, и функцию естественного блокатора активности тирозинкиназы в нормальных условиях, поскольку его удаление из клетки или перемещение в другую позицию вызывает активацию тирозинкиназы [5].

При t(9;22)(q34;q11) часть гена ABL оказывается перемещенной с хромосомы 9 на длинное плечо хромосомы 22, в локус расположения гена BCR. В нормальных клетках ген BCR кодирует образование белка р160^BCR. Этот белок содержит несколько важных участков, вовлеченных в патогенез ХМЛ. В одном из доменов располагается участвующая в клеточном цикле серин-треонинкиназа. Активация этого фермента на конечном этапе ведет к активации некоторых факторов транскрипции, определяющих пролиферативную активность клетки. Кроме того, активация серин-треонинкиназы вызывает аутофосфорилирование некоторых молекул тирозина белка р160^BCR, в частности, тирозина 177. Другие домены белка р160BCR регулируют переключение ряда белков, играющих основную роль в процессах пролиферации, дифференцировки и построения цитоскелета, – от связей с дифосфатом, когда эти белки находятся в неактивной форме, к связям с трифосфатом, что делает их функционально активными.

В результате t(9;22)(q34;q11) образуется слитный ген BCR- ABL, кодирующий образование белка р210^BCR-ABL. В настоящее время показано, что в тех редких случаях, когда при ХМЛ не удается обнаружить t(9;22), специальные методы всегда позволяют выявить наличие химерного гена BCR-ABL.

При образовании слитного гена отменяется физиологическая супрессия ABL-тирозинкиназы, и серин-треонинкиназа гена BCR активирует этот фермент, который начинает активно фосфорилировать тирозин 177 гена BCR. Фосфорилирование тирозина приводит к последовательной активации ряда клеточных белков, которая, в конечном итоге, вызывает активацию генов семейства RAS, что, в свою очередь, активирует гены семейства RAF, от которых сигнал пролиферации через систему митогенактивных протеинкиназ поступает к ядру клетки. Активация сигнального пути пролиферации активирует ряд других генов, в частности, MYC и семейства BCL-XL, что, в итоге, приводит к уменьшению зависимости пролиферации клеток-носителей гена BCR-ABL от регулирующего влияния ростовых факторов, уменьшает их адгезию к строме костного мозга и снижает чувствительность к сигналам апоптоза [6]. В частности, активация серин-треонинкиназы вызывает фосфорилирование белка BAD, в результате чего он не связывается с белком BCL-XL и не подавляет его антиапоптотическую функцию. Кроме того, обнаружено, что BCR-ABL-позитивные клетки-предшественники экспрессируют на своей поверхности не обычный интегрин, осуществляющий в нормальных клетках функцию адгезии, а так называемый b1 интегрин, который ингибирует адгезию [7].

Таким образом, t(9;22)(q34;q11) и образование в результате этой танслокации слитного гена BCR-ABL приводит к следующим важным изменениям в клетке: увеличивается ее пролиферативная активность, снижаются адгезия к белкам стромы костного мозга и межклеточное взаимодействие, ингибируется апоптоз. В последние годы получены данные, дающие основание предполагать, что активация различных тирозинкиназ – пусковой механизм, общий для различных миелопролиферативных заболеваний [8].

Преимущество в пролиферативной активности, которое в результате указанных изменений приобретает патологический клон, приводит к постепенному расширению плацдарма патологического кроветворения и вытеснению нормального гемопоэза, а уменьшение адгезии – к характерной для ХМЛ циркуляции незрелых элементов гемопоэза (в т.ч. клеток-предшественников) с появлением очагов экстрамедуллярного гемопоэза в селезенке, а позднее и в печени. Снижение чувствительности патологических клеток к сигналам апоптоза может играть роль не только в увеличении массы опухоли, но, благодаря выживанию клеток с добавочными мутациями, и в эволюции болезни в более злокачественную стадию.

Различаются три стадии ХМЛ – хроническая, акселерации (продвинутая) и терминальная или острая.

Хроническая стадия характеризуется постепенно нарастающим лейкоцитозом – 15-20 x 10⁹/л в начале заболевания, иногда до 500-900 x 10⁹/л при развернутой клинической картине. Одновременно наблюдается постепенное увеличение селезенки, которая без лечения достигает громадных размеров. При выраженной спленомегалии, как правило, развиваются инфаркты селезенки. Без лечения больные постепенно теряют вес, у них нарастают признаки дистрофии тканей, появляется анемия, и через 1,5-2 года даже больной молодого возраста нередко становится инвалидом. Хроническая стадия без лечения продолжается 2-2,5 года.

Стадия акселерации проявляется, прежде всего, снижением чувствительности к ранее эффективной терапии. В этой стадии в крови, как правило, нарастает число незрелых элементов гемопоэза – промиелоцитов, миелоцитов, метамиелоцитов, суммарное количество которых нередко начинает превышать число зрелых элементов, чего никогда не бывает в хронической стадии болезни. Иногда отмечаются короткие «немотивированные» подъемы температуры, нарастает слабость. Появление, помимо Ph-хромосомы, добавочных хромосомных аберраций, обнаружение 15% или более бластов в крови или суммарно 30% бластов и промиелоцитов в костном мозге, 20% базофилов в крови, уменьшение количества тромбоцитов ниже 100 x 10⁹/л – любой из этих признаков считается достаточным доказательством перехода заболевания в стадию акселерации. Эта стадия может продолжаться от 2-3 месяцев до 1-1,5 лет.

Терминальная стадия болезни в 80-85% случаев характеризуется развитием бластного криза с нарастанием числа бластных клеток в крови и костном мозге до 30-50-90%, появлением жалоб на боли в костях, суставах и мышцах, резкими подъемами температуры с ознобами и проливными потами, быстрым увеличением селезенки, а нередко и печени, снижением массы тела, резкой слабостью. У большинства больных в этой стадии болезни наряду с Ph-хромосомой обнаруживаются добавочные хромосомные изменения. Эта стадия до недавнего времени даже при лечении не продолжалась более полугода.

В лечении ХМЛ можно выделить несколько этапов. В XIX веке единственным лечебным средством был мышьяк в виде фовлерова раствора, применение которого временно улучшало самочувствие больных, главным образом, за счет сокращения размеров селезенки, но не приводило к увеличению продолжительности жизни. С 1903 г. и до середины прошлого века основным методом лечения ХМЛ являлось облучение селезенки, отчетливо уменьшающее размеры органа и улучшающее общее состояние больного. Однако с ее помощью не удавалось добиться исчезновения симптомов болезни на длительный срок, а повторные курсы рентгенотерапии давали все менее выраженный результат и на все более короткое время. Общее облучение тела не оказалось более эффективным. Не увенчались успехом и попытки лечения бензолом, радиоактивным фосфором, уретаном, эмбихином, допаном, так как их применение при ХМЛ приводило лишь к временному и незначительному уменьшению количества лейкоцитов и размеров селезенки, сопровождалось плохой переносимостью и побочными эффектами.

Начало современной терапии ХМЛ было положено в 1953 г., когда в клинической практике появился бусульфан (Миелосан, Милеран) – производное дисульфоновой кислоты алкилирующего действия. Бусульфан оставался лучшим и практически единственным средством лечения ХМЛ в течение 40 лет. Он ознаменовал целую эпоху в терапии ХМЛ, не столь значительно увеличив продолжительность жизни больных, по сравнению с достигнутой при облучении селезенки (по данным разных авторов, на 0,5-1 год), но позволив на протяжении всей хронической стадии контролировать количество лейкоцитов и размеры селезенки и обеспечив больным сохранение соматической компенсации и трудоспособности. Применение бусульфана уменьшало размеры опухолевого клона, но он оставался доминирующим в гемопоэзе. Даже в период полного клинического благополучия и гематологической ремиссии во всех гемопоэтических клетках обнаруживался химерный ген BCR- ABL, и, рано или поздно, (как правило, в течение 4-5 лет) наступал переход заболевания в следующую стадию с неизбежным фатальным исходом.

С 1966 г. стали появляться первые сообщения об успешном лечении ХМЛ гидроксимочевиной (гидроксикарбамид), которая является ингибитором рибонуклеотидазы – фермента, необходимого для синтеза ДНК. Долгое время, однако, эти сообщения были немногочисленными и основанными на результатах небольшого количества наблюдений [9,10]. Лишь в 1993 г. были опубликованы результаты рандомизированного исследования по сравнению эффективности бусульфана и гидроксимочевины, включавшего 458 ранее нелеченных больных в хронической стадии ХМЛ [11]. Это исследование показало явные преимущества гидроксимочевины: медиана выживаемости в группе леченных этим препаратом составила 56 месяцев, что достоверно превышало этот показатель в группе больных, получавших бусульфан – 44 месяца (р = 0,01). Увеличение продолжительности жизни было достигнуто за счет удлинения хронической стадии болезни, которая при лечении бусульфаном составила 37 месяцев, а гидроксимочевиной – 47. Это исследование предопределило довольно быстро произошедший и повсеместный переход на терапию ХМЛ гидроксимочевиной, тем более, что этот препарат не вызывает осложнений (аменорея и аспермия, меланодермия, фиброз костного мозга и легочной ткани), часто развивающихся при длительной терапии бусульфаном.

Принципиальный шаг вперед в лечении ХМЛ был сделан после появления в арсенале лечебных средств интерферона-альфа (ИНФ-альфа). Первые сообщения о применении ИНФ-альфа в терапии ХМЛ появились еще в начале 1980-х гг., а в 1986 г. было опубликовано первое, ставшее сенсационным, сообщение о том, что лечение ИНФ-альфа больных в хронической стадии ХМЛ не только позволяет получить гематологические ремиссии у большинства из них, но и приводит к снижению процента Ph-позитивных клеток почти у половины пациентов [12].

В дальнейшем эти данные были многократно подтверждены. Было установлено, что при лечении ИНФ-альфа без добавления цитостатических средств полную гематологическую ремиссию (число лейкоцитов не превышает 9 x 10⁹/л, формула крови нормальная, число тромбоцитов не более 450 x 10⁹/л) удается получить у 80% больных ХМЛ, а цитогенетический ответ – уменьшение процента Ph-позитивных клеток – почти у 60%. У 35-38% больных достигается большой цитогенетический ответ, который обозначается как сумма полных (отсутствие Ph-позитивных клеток) и частичных (определяется от 1% до 34% Ph-позитивных клеток) ремиссий. Семь рандомизированных исследований, проведенных в разных странах и включивших более 2000 больных в хронической стадии ХМЛ, показали достоверное увеличение продолжительности жизни при лечении ИНФ-альфа: медиана выживаемости при лечении бусульфаном или гидроксимочевиной составляла 41-56 месяцев, ИНФ-a – 61-72 месяца. Было показано, что 5-летняя выживаемость достигает 100% в группе больных с полной цитогенетической ремиссией и 92% — в группе с частичной. Даже у больных с малым цитогенетическим ответом (обнаруживается от 35% до 90% Ph-позитивных клеток) 5-летняя выживаемость достигала 59% [13]. Механизм действия ИНФ-альфа до сих пор остается не вполне ясным, но наибольшее значение в его лечебном эффекте при ХМЛ придается установленному факту восстановления интегрин-зависимой адгезии клеток и связанного с нормальной адгезией ингибирования сигнала клеточной пролиферации [14].

Однако у части больных не удается получить цитогенетического ответа даже при длительном применении ИНФ-альфа. Кроме того, несмотря на возможность практически постоянного применения оптимальной терапевтической дозы (5 млн. МЕ/м² ежедневно) этого препарата у ряда больных (благодаря хорошей переносимости и отсутствию миелосупрессии), у большинства из них с течением времени наблюдается постепенное ухудшение достигнутых цитогенетических результатов. Нет также данных, указывающих на вероятность излечения ХМЛ с помощью ИНФ-альфа, так как практически у всех больных даже при полной клинико-гематологической и цитогенетической ремиссии с помощью полимеразной цепной реакции удается обнаружить клон BCR-ABL-позитивных клеток [15].

В 1993 г. французские авторы предложили для терапии ХМЛ сочетание ИНФ-альфа с малыми дозами цитозин-арабинозида (20 мг/м² в течение 10 дней каждого месяца). Основанием для использования цитозин-арабинозида (Ара-C) послужили опубликованные незадолго до этого данные о том, что даже в очень малых концентрациях этот препарат подавляет Ph-позитивные клетки, формирующие макрофагально-гранулоцитарные колонии, в значительно большей степени, чем соответствующие нормальные гранулоцитарно-макрофагальные предшественники [16]. Рандомизированное исследование, включившее 646 больных в хронической стадии ХМЛ, показало преимущества комбинированной терапии: медиана выживаемости в группе леченных только ИНФ-альфа составила 65 месяцев, а при сочетании ИНФ-альфа с малыми дозами Ара-C – 83 [17]. Эти данные были подтверждены другими публикациями, причем в некоторых из них сообщалось о еще более высокой эффективности комбинированного лечения. Сочетание ИНФ-альфа с малыми дозами Арa-C стало методом выбора в терапии ХМЛ.

Таким образом, в течение второй половины прошлого века поиски наиболее эффективных методов лечения ХМЛ позволили в 3 раза увеличить среднюю продолжительность жизни больных, по сравнению с таковой при симптоматическом лечении и рентгенотерапии, и дали возможность большинству пациентов сохранять индивидуальную и социальную активность, а также профессиональную трудоспособность на протяжении всей хронической стадии болезни. Тем не менее, неизбежным исходом ХМЛ было прогрессирование заболевания и переход в стадию акселерации, а затем и развитие бластного криза.

Единственным методом, позволяющим надеяться на выздоровление, оставалась аллогенная трансплантация стволовых кроветворных клеток от HLA-идентичного донора. Однако лишь небольшая часть больных ХМЛ может быть реально излечена в результате трансплантации. Анализируя мировой опыт аллогенной трансплантации при ХМЛ, J. Goldman приводит следующие расчеты: не более 50% пациентов заболевают в возрасте до 55 лет и могут быть подвергнуты аллогенной трансплантации, при этом не более чем у 30% из них имеется совместимый донор-сиблинг. Аллогенная трансплантация от неродственного HLA-совместимого донора дает приемлемые результаты лишь в группе больных моложе 40 лет, но найти подходящего донора удается приблизительно для половины из них. Поскольку даже в наиболее подходящей для трансплантации группе больных ХМЛ около 10% пациентов (примерно 10%) погибают от осложнений, а у части (10-20%) успешно перенесших трансплантацию даже при достижении полного химеризма через некоторое время наступает рецидив заболевания, реально излеченными с помощью трансплантации могут быть не более 65% больных, получивших трансплантат от родственного, и 50% - от неродственного донора. На основании приведенных расчетов очевидно - аллогенная трансплантация может быть выполнена не более чем у 22% больных ХМЛ, а излечение с ее помощью достигается не более чем у 18% пациентов [18].

C начала 1990-х гг., когда в результате интенсивного разностороннего изучения патогенеза ХМЛ стало очевидным, что обусловленная t(9;22)(q34;q11) активация ABL-тирозинкиназы является пусковым механизмом развития заболевания, началась разработка препарата, обладающего ингибирующим тирозинкиназу эффектом. В результате многолетней работы Brian Druker из Dana Farber Cancer Institute (Бостон, США) был создан препарат STI571 (signal trunsduction inhibitor), получивший название Гливек (иматиниб). Появление препарата строго направленного патогенетического действия ознаменовало начало новой эры в терапии ХМЛ.

Первая же публикация, в которой сообщалось о дозозависимом эффекте подавления роста Ph-позитивных клеток в культуре после инкубации с Гливеком и о почти полном отсутствии воздействия препарата на Ph-негативные клетки, вызвала огромный интерес [19]. Вскоре эти данные были подтверждны результатами нескольких исследований на клеточных культурах и в экспериментах на животных. Первые клинические испытания Гливека у больных ХМЛ начались в июне 1998 г. Их результаты оказались настолько убедительными, что в самые короткие сроки, уже в мае 2001 г., препарат был разрешен для широкого использования.

Гливек является производным 2-фениламинопиримидина с формулой CH2SO3H. Механизм блокирующего активность ABL-тирозинкиназы эффекта Гливека сводится к следующему. Физиологическое действие ABL-тиразинкиназы состоит в связывании с аденозинтрифосфатом (АТФ) с последующим переносом фосфата от АТФ к тирозину соответствующих белков – фосфорилированием, которое является внутриклеточным механизмом передачи сигналов, обеспечивающих жизнедеятельность клетки. В химерном белке BCR-ABL активность тирозинкиназы, обеспечивающей перенос фосфата от АТФ к тирозину, резко усиливается. Маленькая молекула Гливека по величине и форме точно соответствует тому домену в молекуле ABL-тирозинкиназы (так называемый АТФ-карман), куда обычно встраивается АТФ. С помощью рентгеновской кристаллографии доказано, что препарат встраивается в этот карман вместо АТФ, блокируя тем самым фосфорилирование тирозина [20].

Гливек принимается внутрь. При этом его биодоступность составляет более 97% и не зависит от возраста пациента и приема пищи. Гливек характеризуется быстрой всасываемостью, его максимальная концентрация в плазме наблюдается через 1-2 часа после приема. Время полувыведения препарата составляет от 18 до 22 часов, что позволяет принимать его 1 раз в день. Примерно 96% дозы связывается с белками плазмы, особенно с альбумином и гликопротеинами, и в очень незначительной степени с липопротеинами. Более 80% Гливека и его метаболитов выводится в течение 7 дней после приема однократной дозы. Элиминируется препарат преимущественно (68%) через кишечник, лишь около 13% выводится почками.

При исследовании фармакодинамики Гливека с использованием в качестве показателя активности снижение числа лейкоцитов была продемонстрирована строгая зависимость эффекта от дозы. При дозе более 400 мг в сутки к 28 дню приема препарата снижение количества лейкоцитов до уровня менее 10 x 10⁹/л было достигнуто у всех больных [21].

На первом этапе в клинические испытания Гливека были включены только те больные, у которых в течение 12 месяцев терапии ИНФ-альфа либо не было получено гематологической ремиссии, либо она достигалась, но не было цитогенетического ответа, а также пациенты, у которых ИНФ-альфа пришлось отменить из-за непереносимости. Первая фаза клинических испытаний показала, что препарат высокоэффективен в дневной дозе более 300 мг: в хронической стадии заболевания полная гематологическая ремиссия была достигнута у 98% больных, получавших Гливек по 300 мг или более в день, и лишь у 38% - при дозе менее 300 мг. При применении Гливека в дозе 300 мг и более в день у 54% больных был получен цитогенетический ответ, в т.ч. у 31% - большой и у 13% - полный [22].

Гливек оказался эффективным и при бластном кризе – у 55% пациентов с миелоидным и у 70% - с лимфоидным бластным кризом или острым лимфобластным Ph-позитивным лейкозом число бластов в крови и костном мозге уменьшилось до 15% или ниже, а у 11% больных с миелоидным и у 20% - с лимфоидным бластным кризом была достигнута полная ремиссия [23].

Первая фаза клинических испытаний показала, что, в целом, Гливек хорошо переносится. При исследовании переносимости препарата в дозах от 25 до 1000 мг в день у 591 больного ХМЛ и 33 здоровых добровольцев его максимально переносимая доза не была достигнута, хотя в дозах 750 мг и выше Гливек переносился хуже – чаще наблюдались эпизоды тошноты, рвоты, диареи. Наиболее частые проявления негематологической токсичности (тошнота, рвота, диарея, головные боли, мышечные судороги, отеки) возникают у 30-50% больных, но лишь у 1-2% - их выраженность превышает 1-2 степень по шкале ВОЗ. Так как метаболизм Гливека преимущественно осуществляется в печени, при нарушении ее функции возможно повышение концентрации препарата в крови. Кроме того, следует иметь в виду, что метаболизм Гливека происходит с участием группы изоферментов CYP3A4/5, относящихся к системе цитохрома Р450. Некоторые лекарственные средства, по различным причинам применяемые одновременно с Гливеком, способны повышать активность указанных ферментов и, тем самым, ускорять метаболизм препарата, снижая его концентрацию в крови и, следовательно, эффективность. К их числу относятся, в частности, дексаметазон, прогестерон и фенобарбитал. Другие препараты, напротив, способны ингибировать изоферменты группы CYP3A4/5, что может приводить к замедлению метаболизма Гливека и повышению его концентрации в крови, с развитием побочных эффектов. К этой группе относятся эритромицин, циклоспорин, кетоконазол, метронидазол и многие другие. При применении Гливека не следует употреблять парацетамол.

В результате первой фазы клинических испытаний Гливека было установлено, что при дневной дозе 400 мг в хронической стадии ХМЛ и 600 мг – при бластном кризе достигается наилучшее соотношение эффективности и переносимости препарата. Эти дозы были рекомендованы для дальнейшего применения.

Вторая фаза клинических испытаний, в которой участвовали 28 центров из 6 стран, подтвердила высокую эффективность Гливека, превосходящую эффективность всех лекарственных средств, ранее применявшихся для лечения ХМЛ. В исследование было включено 532 больных в хронической стадии заболевания, у которых терапия ИНФ-альфа в течение года оказалась неэффективной или была отменена из-за непереносимости, 235 – в стадии акселерации и 260 – с бластным кризом.

В хронической стадии ХМЛ полная гематологическая ремиссия была получена у 88% больных, большой цитогенетический ответ у – 49,4%, причем у 30% пациентов достигалась полная цитогенетическая ремиссия. В большинстве случаев эффект развивался очень быстро: гематологическая ремиссия у 70% больных была констатирована уже после 1-2 месяцев терапии, большой цитогенетический ответ – более чем у 50% пациентов уже в первые 3 месяца лечения. Следует подчеркнуть, что многие больные до лечения Гливеком длительно получали ИНФ-альфа в комбинации с химиотерапией – 64% лечились более 2, а 21% - более 5 лет. Наш собственный опыт подтверждает эффективность Гливека даже после многих лет лечения ИНФ-альфа. Один из наблюдаемых нами пациентов в течение почти 7 лет постоянно получал ИНФ-альфа по 6-9 млн. МЕ в день. Все эти годы у него сохранялась полная гематологическая ремиссия, но не было получено даже малого цитогенетического ответа. Через 3 месяца после начала терапии Гливеком был констатирован большой цитогенетический ответ, через 6 месяцев – полная цитогенетическая ремиссия, которая сохраняется уже более полутора лет. Больной продолжает ежедневно получать препарат, чувствует себя абсолютно здоровым, активно работает по специальности.

В стадии акселерации была оценена эффективность Гливека в дозах 400 и 600 мг в день. Обе дозы оказались равно эффективными для достижения полной гематологической ремиссии (получена у 27,7% больных), но большой цитогенетический ответ и полная цитогенетическая ремиссия чаще достигались при применении дозы 600 мг: большой цитогенетический ответ имел место у 16% пациентов, получавших препарат в дозе 400 мг, и у 24% - 600 мг, полная цитогенетическая ремиссия наблюдалась у 9% и 17% больных соответственно. В результате лечения Гливеком у 24% пациентов произошел возврат в хроническую стадию заболевания, а у 11,5% - полностью исчезли признаки ХМЛ – эффект, никогда не наблюдавшийся ранее в этой стадии болезни. К сожалению, у 22% больных в течение первых 5 месяцев наступил рецидив заболевания, у остальных 78% - достигнутый эффект сохранялся при медиане наблюдения 7,4 месяца. Ожидаемая расчетная выживаемость в течение года для больных в этой стадии после лечения Гливеком составила 80% для достигших полной гематологической ремиссии в первые 3 месяца лечения и 100% - для достигших полной цитогенетической ремиссии.

Результаты терапии бластного криза, безусловно, скромней, но представляются достаточно впечатляющими, по сравнению с практически полной неэффективностью других терапевтических средств в этой стадии болезни, особенно при миелоидном варианте бластного криза. У 26% больных был получен гематологический ответ, при этом у 4% - достигалась полная гематологическая ремиссия, а у 19% - возврат в хроническую стадию болезни. У 13,5% пациентов был получен большой цитогенетический ответ, а у 5% - полная цитогенетическая ремиссия. Эффект наступал очень быстро, в течение 1-2 месяцев, что чрезвычайно важно для этой стадии болезни, сопровождающейся тяжелыми клиническими симптомами. Ожидаемая расчетная выживаемость в течение года для больных, у которых в первые 3 месяца терапии был получен гематологический ответ, составляет 75% [24]. Ни один из ранее применявшихся препаратов не давал подобного эффекта.

После получения столь убедительных резултатов лечения Гливеком больных, ранее леченных ИНФ-альфа, с июня 2000 по январь 2001 гг. было проведено международное рандомизированное сравнительное исследование эффективности этого препарата и комбинации ИНФ-альфа с малыми дозами Арa-C в терапии ранее нелеченных больных в хронической стадии ХМЛ. В исследовании участвовали 177 центров из 16 стран, результаты анализировались исследовательской международной группой IRIS (International Randomized Interferon vs STI571). В исследование были включены 1106 пациентов, по 553 – в каждой группе. Группы были хорошо сбалансированы по полу и возрасту пациентов, прогностическим признакам, числу лейкоцитов и времени, прошедшем от диагноза до начала терапии. Гливек назначался по 400 мг в день, ИНФ-альфа - по 5 млн. МЕ/м² в день, Арa-C – по 20 мг/м² в день в течение 10 дней каждого месяца. Через 6 месяцев терапии оказалось, что в группе Гливека имело место в 1,9 раза больше полных гематологических ремиссий (91% против 49%), в 6 раз была выше частота большого цитогенетического ответа (63% против 10%), а полного – в 20 раз (40% против 2%; р <0,001). После 12 месяцев лечения большой цитогенетический ответ был получен у 83% больных, получавших Гливек, и лишь у 20% - леченных ИНФ-альфа в комбинации с Арa-C. Ухудшение гематологических или цитогенетических показателей за время лечения наблюдалось у 10,3% больных, получавших ИНФ-альфа + Арa-C, и лишь у 1,4% - в группе Гливека, переход в стадию акселерации или развитие бластного криза – у 4,7% и 1,1% пациентов этих групп соответственно (р <0,001). Значимым оказалось и различие в переносимости терапии – перевести в другую группу из-за непереносимости лечения пришлось 19% больных, получавших ИНФ-альфа + Арa-C, и менее 1% - из группы Гливека [25]. Числовая сравнительная оценка качества жизни продемонстрировала статистически достоверную (p <0,001) более высокую значимость этого показателя в группе Гливека [26].

Это исследование показало, что Гливек превосходит по эффективности все когда-либо применявшиеся средства терапии ХМЛ и должен стать препаратом безусловного выбора с самого начала заболевания.

Недавно появились сообщения о применении более высокой дозы Гливека – 400 мг 2 раза в день – для лечения больных в хронической стадии заболевания. В одной публикации сообщается о получении в течение первых 3 месяцев терапии большого цитогене