Как показывает практика, в многопрофильных больницах на долю бета-лактамных антибиотиков (АБ) приходится около 80% от общего объема применяемых химиотерапевтических средств, причем цефалоспорины по частоте использования занимают ведущее положение среди бета-лактамов. Цефалоспорины I поколения (цефазолин) отличаются достаточно узким спектром действия, проявляя активность против грамположительных кокков (преимущественно стафилококков) и некоторых энтеробактерий (E. coli, K. pneumoniae), поэтому их применение ограничивается, в основном, инфекциями кожи и мягких тканей, а также антибиотикопрофилактикой в хирургии. Цефалоспорины II поколения (цефуроксим) имеют сходную с цефалоспоринами I поколения антистафилококковую активность, но эффективнее в отношении пневмококков и характеризуются более широким спектром активности в отношении грамотрицательных бактерий (ГОБ) за счет H. influenzae и, частично, Enterobacter spp., что позволяет их также использовать при лечении внебольничных пневмоний и инфекций мочевыводящих путей. Цефалоспорины III поколения относятся к препаратам широкого спектра действия и обладают более выраженной активностью в отношении ГОБ (цефотаксим, цефтриаксон) и, дополнительно, против P. aeruginosa (цефоперазон и цефтазидим), но они менее активны по отношению к стафилококкам. Цефалоспорины IV поколения (цефепим) эффективны как против кокковой флоры, так и ГОБ, но менее активны по отношению к анаэробам. Область применения цефалоспоринов III-IV поколений существенно шире и охватывает серьезные инфекции разных локализаций, в т.ч. у больных в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ).

Нередко, однако, при применении этих препаратов не достигается ожидаемый эффект, что обусловлено неуклонным ростом числа резистентных штаммов практически всех видов микроорганизмов. Известно пять механизмов развития резистентности бактерий к разным химиопрепаратам (рис. 1). Применительно к цефалоспоринам устойчивость микроорганизмов может быть обусловлена тремя причинами (рис. 2*). В 80% случаев резистентность развивается за счет продукции микробными клетками специальных ферментов, именуемых бета-лактамазами (БЛ), которые разрушают бета-лактамное кольцо, составляющее основу химической структуры бета-лактамных АБ (в эту группу входят также пенициллины, монобактамы и карбапенемы). У 12% резистентных микроорганизмов отмечается нарушение проникновения АБ в клетку. В 8% случаев устойчивость возникает в результате модификации мишени воздействия АБ; для бета-лактамов – это так называемые пенициллинсвязывающие белки (ПСБ), представленные транспептидазами и карбоксипептидазами, отвечающими за синтез пептидогликана клеточной стенки бактерий. БЛ синтезируют многие виды бактерий, включая стафилококки, Haemophilus, семейство Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Acinetobacter, разные группы анаэробов, Legionella, Actinomyces, Mycobacterium [9]. Стафилококки и другие грамположительные бактерии продуцируют БЛ за пределы клетки, где и происходит их необратимое связывание с АБ (за счет пространственной гомологии с ПСБ) и гидролиз последнего. У грамотрицательных микроорганизмов БЛ концентрируются в периплазматическом пространстве между внутренней мембраной и внешней оболочкой, в котором и осуществляют разрушение АБ.

БЛ могут быть плазмидного происхождения, когда гены устойчивости к АБ локализованы в плазмидах – вне-хромосомных ДНК-содержащих элементах цитоплазмы клетки, передающихся другим особям бактериальной популяции, и хромосомного происхождения. Хромосомные БЛ конституитивного типа продуцируются клеткой вне зависимости от присутствия в ее окружении АБ. Синтез индуцибельных БЛ, напротив, обычно находится в репрессированном состоянии под влиянием белка-репрессора, контролируемого специальным геном (AmpR), и их продукция возрастает только в присутствии индуктора, каковым являются некоторые АБ (рис. 3, 4). Удаление индуктора ведет к восстановлению исходной концентрации фермента и реадаптации клетки в дикий тип. В то же время мутация в гене-репрессоре может вести к необратимому переходу клетки к конституитивному синтезу БЛ.

C терапевтических позиций важно, что БЛ обладают неодинаковой активностью против разных групп бета-лактамов и поэтому могут именоваться пенициллиназами, цефалоспориназами и карбапенемазами. Разные штаммы одного вида бактерий продуцируют различные количества одного и того же фермента. Даже низкий уровень ферментативной активности способен приводить к высокой резистентности, если он накладывается на другой механизм устойчивости, такой как, например, снижение проницаемости внешней мембраны клетки.

Известно более 300 разновидностей БЛ, наиболее значимые из которых представлены в таблице 1.

Наибольшую угрозу представляют БЛ расширенного спектра (БЛРС), гидролизующие практически все цефалоспорины – продуцирующие их микроорганизмы отличаются ассоциированной резистентностью к другим АБ. Частота ассоциированной устойчивости к гентамицину может достигать 80%, к ципрофлоксацину – 40-60% [11]. По данным многоцентрового исследования MYSTIC, среди европейских стран наибольшую частоту распространения БЛРС стабильно отмечают в России и Польше (более 30% среди всех изученных энтеробактерий). В отдельных лечебных учреждениях РФ частота продукции БЛРС среди Klebsiella spp. превышает 90% [6]. Согласно рекомендациям NCCLS, штаммы E. coli и Klebsiella spp., продуцирующие БЛРС, необходимо рассматривать как устойчивые к пенициллинам, цефалоспоринам и азтреонаму [38].

Факторами риска распространения БЛРС являются:

• предшествующая терапия цефалоспоринами III поколения [12] (их чрезмерное потребление в течение длительного времени также ведет к вспышкам инфекций, обусловленных метициллинрезистентными стафилококками [23]);
• применение артериальных, центральных венозных и мочевых катетеров;
• оказание медицинской помощи в ОРИТ, крупных больницах (более 500 коек), учреждениях социальной защиты.

Для предупреждения разрушения бета-лактамов применяют ингибиторы БЛ, к которыми относятся клавулановая кислота, тазобактам и сульбактам. Все они содержат в своей структуре бета-лактамное кольцо (в связи с чем обладают собственной слабо выраженной бактерицидной активностью) и способны необратимо связываться с БЛ (путем реакции ацетилирования, аналогично связыванию бета-лактамов с ПСБ), вызывая инактивацию фермента и теряя при этом свою активность [40]. В России используют 4 ингибиторозащищенных АБ на основе пенициллинов (амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам, тикарциллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам) и 1 АБ на основе цефалоспорина III поколения – цефоперазон/сульбактам (в соотношении 1:1), разработанный компанией Pfizer и получивший название Сульперазон.

Cульбактам, в отличие от двух других ингибиторов БЛ, обладает выраженной активностью в отношении бактерий комплекса Acinetobacter calcoaceticus-A. baumannii (МПК = 1 мкг/мл), Pseudomonas acidovorans, N. meningitidis, N. gonorrhoeae и анаэробов группы Bacteroides fragilis [17,27,49,51]. Он потенцирует бактерицидную активность цефоперазона (и ампициллина) за счет связывания с ПСБ-2 [39], в то время как большинство пенициллинов и цефалоспоринов взаимодействуют с ПСБ-1 и ПСБ-3 [51]. Сульбактам расширяет антимикробный спектр цефоперазона и повышает его активность против БЛ-продуцирующих микроорганизмов (табл. 2), а в сравнении с ингибиторозащищенными пенициллинами цефоперазон/сульбактам более эффективен с точки зрения инактивации БЛРС [45].

Преимущество комбинации цефоперазона с сульбактамом состоит в расширении антимикробного спектра за счет ГОБ, продуцирующих БЛРС и устойчивых к незащищенным цефалоспоринам (на 56%), и появлении дополнительной активности против госпитальных штаммов Acinetibacter spp. (на 44%) и анаэробов, в частности, B. fragilis (на 90-100%), резистентных к большинству цефалоспоринов [21,32,50]. Следует, однако, отметить, что все ингибиторозащищенные АБ не инактивируют хромосомные БЛ, а цефалоспорины III поколения (в частности, цефтазидим), напротив, могут индуцировать синтез БЛ класса С у отдельных видов Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Morganella [31] и способствуют селекции ванкомицинрезистентных энтерококков [41]. Мощным индуктором хромосомных БЛ класса С является имипенем [36], поэтому его применение нередко ведет к селекции штаммов, устойчивых к цефалоспоринам III поколения.

В отношении грамположительных микроорганизмов ингибиторозащищенный цефалоспорин оказывает антибактериальное действие, аналогичное таковому цефоперазона, но против стафилококков, продуцирующих пенициллиназу, эффективность комбинации цефоперазона с сульбактамом в 4 (S. epidermidis) и 8 раз (S. aureus) выше [53], а против S. pyogenes – более чем, в 2 раза [33].

Как сульбактам, так и цефоперазон хорошо распределяются в различных тканях и жидкостях организма, где создаются концентрации, превышающие МИК для большинства этиологически значимых микроорганизмов (табл. 3).

Примерно 84% дозы сульбактама и 25% - цефоперазона при введении комбинированного препарата выводится почками, а оставшаяся часть цефоперазона элиминируется преимущественно с желчью, поэтому при слабо выраженных признаках почечной недостаточности коррекция дозы АБ не требуется. При клиренсе креатинина <30 мл/мин следует воздержаться от применения ингибиторозащищенного цефалоспорина (из-за сульбактама), а ограничиться введением только цефоперазона. Гемодиализ не влияет на фармакокинетику цефоперазона, но снижает концентрацию сульбактама на 20-40% [42].

Применение цефоперазон/сульбактама при хирургических инфекциях

Хирургические инфекции объединяют нозологические формы, при которых хирургическое лечение играет ведущую роль, в то время как антибактериальная терапия лишь дополняет его. Обычно микробиологическое исследование материала из раны занимает не менее 2-3 дней (а при осуществлении анаэробных технологий – 4-5 дней), поэтому выбор АБ, как правило, является эмпирическим, т.е. направленным против наиболее вероятных предполагаемых возбудителей. Для этого необходимо учитывать условия возникновения инфекции (внебольничная или госпитальная), локализацию и тяжесть гнойно-воспалительного процесса (инфекции органов брюшной полости, малого таза, мягких тканей, костей и суставов), данные мониторинга эпидемиологической ситуации в стационаре и антибиотикорезистентности ведущих микробных изолятов.

Абдоминальные хирургические инфекции (АХИ) чаще вызываются эндогенной микрофлорой, колонизирующей кишечник, с преобладанием Enterobacteriaceae и B. fragilis, проникающих в обычно стерильные области брюшной полости [1]. Среди экзогенных патогенов чаще встречается P. aeruginosa (послеоперационный перитонит) [1]. При неосложненных формах АХИ АБ назначают в режиме интраоперационной профилактики или краткосрочной (2-3 суток) превентивной терапии (при наличии факторов риска – до 5-7 суток). При осложненных формах АХИ (распространенный перитонит, абсцесс, стерильные и инфицированные формы панкреанекроза, панкреатогенный абсцесс) продолжительность АБ терапии зависит от ее эффективности [1]. Отличительной особенностью осложненных АХИ является полимикробная этиология гнойно-воспалительного процесса с участием аэробных и анаэробных микроорганизмов, что обычно требует проведения комбинированной терапии. Вместе с тем, целый ряд крупных рандомизированных исследований подтверждает высокую эффективность монотерапии АХИ цефоперазон/сульбактамом [10,20,25,30].

При лечении пациентов с интраабдоминальными абсцессами и распространенным перитонитом цефоперазон/сульбактам (2 г/1 г 2 раза в день) имеет преимущества перед гентамицином (4,5-6 мг/кг/день) в комбинации с клиндамицином (2,4 г/день каждые 6-8 ч) по частоте благоприятных исходов заболевания и эрадикации возбудителя (рис. 5) [30].

Аналогичное исследование проведено другим коллективом авторов [25] при лечении больных с предполагаемой или установленной интраабдоминальной инфекцией, сопровождающейся локальным или распространенным перитонитом. На фоне применения цефоперазон/сульбактама (n = 47) и комбинированной терапии (n = 29) так называемым «золотым стандартом» (гентамицин + клиндамицин) - полное излечение отмечалось соответственно в 70% и 58% случаев.

Представляют интерес данные, полученные при лечении цефоперазон/сульбактамом 23 больных с АХИ, 11 из которых ранее получали цефалоспорины без эффекта, 11 – перенесли более одной операции и 8 нуждались в проведении общего парентерального питания. При бактериологическом исследовании получены 48 микробных изолятов, включая K. pneumoniae (37%), P. aeruginosa (17%), E. aerogenes (17%), S. aureus (10%), а также анаэробы – Peptostreptococcus spp. и B. fragilis. Из них 44 культуры (92%), выделенные от 20 больных, продуцировали БЛ и были чувствительны к сульперазону. Лечение было эффективным у 21 пациента (91%) [20].

Akyurek N. и соавт. [10] провели сравнительное изучение эффективности цефоперазон/сульбактама (2 г 2 раза в день; n = 22) и имипенема (1 г/день; n = 23) у больных с вторичным перитонитом, возникшим вследствие прободной язвы или перфоративного аппендицита. Тяжесть состояния пациентов в первой и второй группах составляло по шкале АРАСНЕ II 12,7 и 14,3 соответственно, средние сроки госпитализации – 8 и 6 дней, а полное выздоровление было отмечено у 14 и 17 человек (при этом ведущими возбудителями являлись S. aureus и E. coli). Так как различия были статистически недостоверны, это позволило сделать вывод об одинаковой результативности защищенного цефалоспорина и карбапенема у пациентов с высоким баллом оценки по шкале АРАСНЕ II.

При проникающих травмах живота применение АБ с антианаэробной активностью, в первую очередь против B. fragilis, существенно снижает частоту гнойных осложнений в сравнении с терапией, направленной только против аэробной и факультативно-анаэробной микрофлоры [18], поэтому цефоперазон/сульбактам может рассматриваться в качестве препарата выбора при этой форме АХИ.

Согласно многоцентровому исследованию [44], включавшему 338 пациентов с холециститом (46,5%), холангитом (48,4%) и печеночными абсцессами (5,1%), из которых 34,1% имели сопутствующие злокачественные новообразования, а у 15,4% ранее проводилась антибактериальная терапия без эффекта, применение цефоперазон/сульбактама сопровождалось выздоровлением или клиническим улучшением у 79,9% больных. В группе пациентов с неотягощенным анамнезом этот показатель достигал 88,3%, а у больных с опухолями – 63,4% (р <0,05). Побочные реакции отмечались в 1,2% случаев в виде диареи, сыпи, системной гиперемии кожи, а у 4,7% больных наблюдалось повышение уровня аспартатаминотрансферазы в крови. Все явления проходили после отмены препарата. Таким образом, цефоперазон/сульбактам хорошо переносится больными и может успешно применяться при инфекциях гепато-билиарного тракта.

Инфекции органов малого таза также имеют смешанную аэробно-анаэробную этиологию, которая соответствует антимикробному спектру цефоперазон/сульбактама. Многоцентровое исследование [24] продемонстрировало его клиническую эффективность у пациенток (n = 51) с гнойно-воспалительными заболеваниями (аднексит, пельвиоперитонит, абсцесс в малом тазу, параметрит, бартолинит, вторичная хирургическая инфекция, сепсис) в 82% случаев, при частичном улучшении состояния у 16% больных и отсутствии эффекта в 1 случае. В другом многоцентровом исследовании [37] сходные результаты были получены при лечении женщин (n = 43) с эндометритами и тазовыми перитонитами.

Ранее проведенное комплексное исследование [16] эффективности лечения гнойных хирургических инфекций у гинекологических больных (n = 177) цефоперазон/сульбактамом наряду с изучением его концентраций в тканях матки и чувствительности аэробных и анаэробных микробных изолятов (n = 251) к АБ, показало, что сульбактам потенцирует активность цефоперазона против патогенов соответствующей локализации; тканевые концентрации комбинированного препарата достаточны для подавления этиологически значимых микробных агентов, а клиническая и бактериальная эффективность достигают 93% при низкой (1%) частоте нежелательных реакций.

С учетом антимикробного спектра цефоперазон/сульбактама его применение может быть целесообразным при инфекциях мягких тканей, вызванных смешанной аэробно-анаэробной микрофлорой. К ним, в первую очередь, относятся пролежни и «диабетическая стопа», при которых общее число разных видов бактерий в ране может достигать в среднем 4,7 (2,3 аэробов и 2,4 анаэробов) в концентрации 104-107 клеток в 1 г ткани [43]. При прочих инфекциях мягких тканей преимущество сохраняют АБ с выраженной антистафилококковой активностью [2], хотя имеются сообщения о достаточно высокой эффективности (91%) цефоперазон/сульбактама [34].

Применение цефоперазон/сульбактама при других формах инфекционной патологии

О высокой эффективности цефоперазон/сульбактама свидетельствуют результаты лечения терапевтических больных с гнойно-воспалительными процессами разной локализации. В контролируемых сравнительных исследованиях было показано, что при пневмониях и обострениях хронического бронхита этот препарат также эффективен, как цефотаксим [26], а при легочных абсцессах и эмпиеме плевры излечение или клиническое улучшение отмечено у 93,3-100% больных, получавших цефоперазон/сульбактам [29]. В рандомизированном исследовании, включавшем 2 группы больных (31 и 30 человек) с инфекциями нижних отделов дыхательного тракта, при назначении цефоперазон/сульбактама и имипенема в равных дозах (1-2 г 2 раза в день) отмечалась одинаковая эффективность лечения (93,5% и 93,3%) и эрадикации возбудителей (92% и 91,7%) [35]. Эти результаты, несомненно, дополняют положительные характеристики цефоперазон/сульбактама, но применение препаратов с антисинегнойной активностью (включая имипенем) для лечения пневмоний с преобладанием пневмококковой этиологии и хронического бронхита в период обострений, при которых ведущая роль отводится S. pneumoniae, H. influenzae и M. catarrhalis, представляется нерациональным. К этой категории не относятся больные с тяжелыми хроническими обструктивными заболеваниями легких, включая бронхоэктатическую болезнь и муковисцидоз, этиология которых, как правило, связана с P. aeruginosa и полирезистентными энтеробактериями (наряду со стафилококками, часто метициллинрезистентными, и грибами рода Candida) [5], поэтому применение ингибиторозащищенного цефалоспорина как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной (антистафилококковой и/или антигрибковой) терапии в случае сочетанной инфекции выглядит вполне обоснованным.

Совершенно по иному воспринимаются результаты лечения цефоперазон/сульбактамом госпитальных пневмоний (n = 24), вызванных ГОБ, в т.ч. P. aeruginosa (37,5%) и Acinetobacter (16,7%), при которых положительный эффект был отмечен у 71% больных [47]. Поэтому при нозокомиальных пневмониях, особенно связанных с искусственной вентиляцией легких, ингибиторозащищенный цефалоспорин, безусловно, должен рассматриваться как один из препаратов выбора.

Согласно данным многоцентрового рандомизированного исследования [34], при мочевых инфекциях цефоперазон/сульбактам эффективнее цефотаксима.

В серии публикаций показана высокая эффективность цефоперазон/сульбактама при лечении инфекций, включая сепсис, у гематологических больных, пациентов с онкологическими заболеваниями и нейтропенической лихорадкой [7,14,28]. В комбинации с амикацином он оказывал лучший клинический эффект при нейтропении, чем цефтазидим с аминогликозидом (73% против 59%; р >0,05) [8]. У этой категории больных его комбинация с ванкомицином по эффективности была равноценна комбинации имипенема с гликопептидом [13], а при монотерапии различия между цефоперазон/сульбактамом и имипенемом были незначительными [52].

Таким образом, область применения цефоперазон/сульбактама охватывает как хирургические инфекции (перитонит и абсцессы брюшной полости, инфицированный панкреанекроз, инфекции гепато-билиарной системы и органов малого таза, смешанные инфекции костей и мягких тканей), так и не связанные с оперативными вмешательствами формы инфекционной патологии (госпитальные пневмонии, инфекции при сниженном иммунитете, а также, при подтвержденной чувствительности к цефоперазону/сульбактаму инфекции с выделением полирезистентных культур P. aeruginosa, Acinetobacter spp., K. pneumoniae и других продуцентов БЛРС). Использование цефоперазон/сульбактама расширяет терапевтические возможности антибактериальной химиотерапии, в целом, и создает реальные предпосылки преодоления резистентности микроорганизмов.