Эпилепсия – хроническое заболевание, которым страдает около 50 млн человек, или 0,5–1 % населения мира [1]. Она оказывает существенное влияние на состояние физического и психического здоровья человека, приводя к выраженному снижению качества жизни и значительным расходам системы здравоохранения и общества в целом. Например, в США ежегодные затраты, связанные с утраченной трудоспособностью и оказанием медицинской помощи при данном заболевании, составляют около 12,5 млрд долл. в год, причем 85 % из них приходится на непрямые расходы, связанные с нарушением трудоспособности на производстве и в быту [2].

В эпидемиологическом исследовании Fisher и соавт., показано, что полного контроля приступов не удается достич у 50 % больных эпилепсией, что оказалось значительно выше предполагаемого уровня [3]. Многие пациенты испытывают побочные эффекты лекарственной терапии. Заболевание и его фармакотерапия оказывают негативное влияние на разные стороны жизни, поэтому изучение качества жизни данной категории больных и разработка мер, направленных на ее улучшение, являются одними из главных задач организации медицинской помощи при эпилепсии.

Влияние эпилепсии и противоэпилептических средств на качество жизни

Телефонный опрос, проведенный в 1998 г. в штате Техас (США) и охвативший 3356 лиц в возрасте 18 лет и старше, показал, что у больных эпилепсией (по сравнению с населением в целом) наблюдается значительно больше дней, когда они испытывают физический и психический дискомфорт, ограничение активности, боль и т. д. (табл. 1) [4]. Респонденты с эпилепсией значительно чаще оценивали состояние своего здоровья как посредственное или плохое (45,9 против 18,5 %).

Снижение связанного со здоровьем качества жизни (health related quality of life – HRQOL) у больных эпилепсией показано и в большом количестве исследований с использованием специальных опросников и шкал. Отклонения наблюдаются в различных аспектах, однако наиболее выражены в психологической и социальной сферах. Одним из наиболее серьезных последствий судорожного синдрома является стигма заболевания, которая накладывает отпечаток на эмоциональный статус и здоровье в целом, уровень самооценки, возможности трудоустройства и заработка, межличностные отношения и т. д. [7, 8]. Даже в экономически развитых странах Европы и Северной Америки предрассудки в отношении больных эпилепсией остаются достаточно сильными. Так, опрос населения, проведенный в США, показал: только 79 % респондентов считают, что больных эпилепсией можно брать на работу, а 89 % разрешили бы своим детям играть со сверстниками, страдающими этим заболеванием [9]. Ощущение стигмы, по результатам европейского исследования (n = 5000), испытывал 51 % больных эпилепсией [5]. Особенно ярко ощущение стигмы проявляется в подростковом возрасте [10]. Многие пациенты считают стигму своей определяющей характеристикой, что оказывает значительное влияние на формирование их личности, настроение, поведение и когнитивные функции [11].

Когнтивным расстройствам принадлежит ведущая роль в нарушении адаптации пациента в обществе, поэтому они могут играть даже более важную роль в инвалидизации, чем сами приступы [12]. К наиболее распространенным когнитивным расстройствам при эпилепсии относятся нарушения памяти, замедление интеллектуального развития и дефицит внимания [13].

Развитию когнитивных расстройств способствует целый ряд факторов, связанных с этиологией эпилепсии (повреждение головного мозга), клиническими формами и течением заболевания (специфические синдромы, локализация эпилептогенного очага, продолжительность эпилепсии и др.), характером приступов (тип и частота) и особенностями лечения [12].

В ряде исследований показано, что возникновение и прогрессирование когнитивных расстройств в первую очередь зависят от частоты и продолжительности приступов. У пациентов, отмечавших приступы более 1 раза в месяц на протяжении года, когнитивные, физические, эмоциональные и социальные показатели качества жизни были значительно хуже, чем у больных, которые испытывали припадки с меньшей частотой [3, 12]. Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что взрослые пациенты с полностью контролируемыми приступами могут иметь такой же уровень качества жизни, что и население в целом [14]. Однако в большинстве других исследований отклонения в показателях HRQOL, связанные с нарушением когнитивных функций, настроения и другими расстройствами, наблюдались и у больных, которым удавалось полностью контролировать судорожные припадки с помощью фармакотерапии. Наряду с патогенетическими механизмами заболевания, это может объясняться побочными эффектами противоэпилептических препаратов (ПЭП).

Нарушение когнитивных функций и поведенческих реакций под влиянием ПЭП было впервые описано в 1850 г. при применении бромидов [15]. Среди традиционных ПЭП наиболее высоким потенциалом когнитивных и поведенческих расстройств обладает фенобарбитал. Он может нарушать внимание и бдительность, время реакции, краткосрочную память и результаты IQ-тестирования [15]. В двойном, слепом, плацебо-контролируемом исследовании наблюдалась отрицательная корреляция между концентрацией фенобарбитала в плазме крови и речевыми навыками у детей младшего возраста [16]. Отрицательные эффекты фенобарбитала на речевые навыки персистировали и в период обучения в школе [17]. Неблагоприятное влияние на когнитивные функции может оказывать и фенитоин [15].

Первоначальный энтузиазм в отношении позитивных психотропных эффектов карбамазепина был обусловлен результатами плохо спланированных исследований [15]. В более поздних работах с адекватным дизайном были показаны слабые когнитивные и психомоторные побочные эффекты препарата, которые частично могут быть обусловлены действием его активного метаболита [18, 19]. У здоровых добровольцев при применении карбамазепина в высокой дозе наблюдались отклонения в выполнении тестов, связанные с нарушением внимания и скорости реакции, сопровождавшиеся субъективным ощущением седации [20].

Вальпроевую кислоту принято считать препаратом с хорошим профилем когнитивных и поведенческих побочных реакций, однако при ее применении наблюдались нарушения внимания и видеомоторных функций, разобщение комплекса “принятие-выполнение решения” и изменения психомоторной скорости даже в случае, когда концентрации в крови не превышали терапевтические [15].

Клоназепам и клобазан, подобно другим производным бензодиазепина, достаточно часто приводят к нарушению когнитивных функций и седации, требующему их отмены [21].

Результаты клинических исследований по изучению влияния традиционных ПЭП на когнитивные функции и их мета-анализа позволяют сделать следующие выводы [22]:

• Полипрагмазия значительно тяжелее влияет на когнитивные функции, чем монотерапия, вне зависимости от применяемых ПЭП. Серьезные нарушения могут возникать при комбинировании двух препаратов, каждый из которых в отдельности обладает относительно небольшим влиянием на когнитивные функции.
• Все традиционные ПЭП обладают “абсолютными” когнитивными эффектами, т. е. все они оказывают отрицательное влияние на когнитивные функции при сравнении с отсутствием терапии у тех же больных. Эти эффекты более выражены у фенобарбитала и фенитоина, чем у карбамазепина и вальпроата. Однако и последние два препарата оказывают неблагоприятное действие, чаще проявляющееся небольшим общим психомоторным угнетением.
• Различия между тремя наиболее тщательно изученными препаратами (фенитоин, карбамазепин и вальпроат) при их применении в терапевтических дозах можно считать незначительными. Исключением является фенобарбитал, который превосходит другие традиционные противоэпилептические средства по отрицательному влиянию на когнитивные функции.

В определенных ситуациях или у определенных категорий больных к существенному ухудшению качества жизни могут приводить даже легкие когнитивные расстройства. Это происходит, например, когда речь идет об обучении детей, выработке навыков вождения автомобиля или в случае, когда неблагоприятные эффекты ПЭП накладываются на уже нарушенные функции, в частности у лиц пожилого возраста [23, 24]. Когнитивные нарушения при применении ПЭП являются исходом длительной терапии, их частота возрастает при применении препаратов в высоких дозах, когда их концентрации в крови превышают стандартные целевые уровни [25].

Новые ПЭП, в целом, характеризуются улучшенным профилем когнитивных побочных реакций. Ламотриджин и габапентин в сравнительных исследованиях с карбамазепином существенно слабее влияли на когнитивные функции, незначительно уступая по данному показателю плацебо [15]. В двойном, слепом исследовании ламотриджин и плацебо не отличались по влиянию на концентрацию внимания и психомоторные функции [44]. При применении тиагабина и вигабатрина выявлены легкие когнитивные нарушения [15]. Леветирацетам не ухудшал когнитивные функции [27, 28]. Напротив, у топирамата оно выражено в большей степени, чем у других новых препаратов [13, 15, 21, 29].

Влияние окскарбазепина на когнитивные функции изучено недостаточно хорошо. В двойном, слепом исследовании у здоровых добровольцев он вызывал небольшую стимуляцию психомоторной активности, не влияя на долгосрочную память [30]. В другом исследовании он не отличался по влиянию на когнитивные функции от окскарбазепина и фенитоина [31].

Зонисамид, по результатам двойных, слепых, плацебо-контролируемых исследований, вызывает легкую сонливость, спутанность сознания, замедление или нарушение мышления [15]. В высоких дозах он может затруднять вербальное обучение [32].

Расстройства когнитивных функций сильно коррелируют с изменениями настроения [33]. Нарушения настроения, депрессия, тревожные расстройства и психозы также оказывают выраженное отрицательное влияние на качество жизни больных эпилепсией [34]. Эти расстройства развиваются у 70–75 % пациентов, однако в большинстве случаев остаются недиагностированными и нелеченными [35].

В выше приведенном эпидемиологическом исследовании 45 % пациентов назвали страх основным фактором, ухудшающим их жизнь [3]. Пациенты могут испытывать страх смерти от приступа судорог, проявления судорожного синдрома в обществе, нарушения контроля над поведением и физиологическими функциями и т. д. [36].

Тревога и депрессия являются наиболее частыми сопутствующими психическими нарушениями при эпилепсии [15, 37]. Частота депрессии, по данным разных исследований, варьирует от 6 до 80 %, причем у многих больных она проявляется в атипичной форме [15, 38, 39]. Депрессия не только ухудшает качество жизни, но и отрицательно влияет на динамику неврологической симптоматики [37, 40, 41]. В этиологии депрессии, как и нарушений когнитивных функций, играют роль разные причины, но наибольшее значение придают судорожному фактору (высокая частота судорог и их форсированная нормализация) и побочным эффектам ПЭП [46, 47].

Депрессию могут вызывать фенобарбитал и фенитоин. В клинических исследованиях она отмечалась и при применении вигабатрина [43–45]. Напротив, ламотриджин оказывал положительное влияние на симптомы депрессии и улучшал настроение больных [46, 47].

Межприступную тревогу испытывают до 66 % больных эпилепсией [15, 48, 49]. Она может быть побочным эффектом некоторых ПЭП, в частности фелбамата, вигабатрина и топирамата, или развиваться после их отмены [49–51]. В британском исследовании тревога и депрессия встречались, соответственно, в 39 и 25 % случаев, несмотря на то, что у большинства пациентов судороги достаточно хорошо контролировались [5].

При эпилепсии могут наблюдаться агрессивное поведение и психозы, но до сих пор остается не ясным, отличается ли риск развития этих состояний от такового для населения в целом [15].

Приступы, когнитивные нарушения и психиатрические расстройства при эпилепсии часто взаимосвязаны. Например, проблемы с памятью или вниманием могут быть следствием припадков с эпилептогенным очагом в височной или лобной долях головного мозга, депрессии или побочного действия некоторых ПЭП. Спутанность сознания может быть симптомом парциальных судорог, постиктального состояния или проявлением токсического действия лекарственных средств [52].

Среди традиционных ПЭП по частоте развития поведенческих побочных реакций лидирует фенобарбитал; фенитоин чаще других препаратов вызывает двигательные расстройства [53]. При лечении фенобарбиталом возможно развитие гиперкинетического синдрома, повышенной сонливости, раздражительности и депрессии, особенно у детей; при лечении фенитоином – тревожных расстройств, агрессивности, депрессии и повышенной утомляемости. Применение клоназепама ассоциируется с высокой частотой сонливости и поведенческих нарушений, включающих снижение внимания, гиперактивность, раздражительность и агрессивность, особенно в детском возрасте [56]. Клобазам реже вызывает психомоторные нарушения и седацию. При его использовании описаны изменения настроения, повышенная возбудимость, агрессия расторможенность [21].

Тяжелые психические эффекты, в т. ч. острый психоз и паранойя, могут наблюдаться при применении топирамата [15]. Наряду с габапентином и тиагабином, он чаще других новых ПЭП вызывает моторные расстройства.

У пациентов, получавших вигабатрин, психозы наблюдались достоверно чаще, чем в контроле [43, 45]. При лечении вигабатрином и габапентином отмечены приступы агрессивности у детей [43, 55, 56]. В целом, нарушения поведения были одной из ведущих причин отмены вигабатрина в клинических исследованиях [43].

Сопутствующие психические расстройства являются основной причиной повышенного риска самоубийств при эпилепсии, который примерно в 10 раз превышает таковой для населения в целом [34, 38].

Важным компонентом здоровья является полноценный сон. Для больных эпилепсией хорошее качество сна имеет большее значение, чем для лиц, не страдающих данным заболеванием. Нарушения сна могут приводить не только к нарушению социальной активности больных в дневное время суток, но и к ухудшению течения заболевания [57]. Пациенты обычно жалуются на плохое качество сна и сонливость в дневное время суток. В основе этих расстройств могут лежать разнообразные причины, наиболее распространенными среди которых являются нарушение структуры сна под влиянием приступов и традиционных ПЭП, особенно барбитуратов и бензодиазепинов, в меньшей степени – фенитоина и карбамазепина. Новые ПЭП, как правило, не нарушают структуру сна [57, 58].

Снижению качества жизни при эпилепсии способствуют не только симптомы со стороны ЦНС, но и периферические поражения, наиболее серьезными среди которых являются расстройства сексуальной функции. Эндокринные репродуктивные нарушения значительно чаще встречаются у больных обоего пола, по сравнению со здоровыми лицами [59–61]. В патогенезе этих нарушений может играть роль как повышение секреции гонадотропинов и пролактина под влиянием приступов [62–64], так и изменение уровня половых гормонов в сыворотке крови под влиянием ПЭП [65–67].

Отрицательные последствия эндокринных нарушений при эпилепсии наиболее выражены у женщин, но возможны и у мужчин. В частности, высказывается мнение, что при длительном применении карбамазепин и вальпроат потенциально способны неблагоприятно влиять на мужскую репродуктивную функцию [68]. Недавно было показано, что у тучных мужчин вальпроат может приводить к развитию гиперинсулинемии и дислипидемии [69].

Группы риска

Наиболее уязвимыми категориями больных эпилепсией являются лица пожилого возраста, дети, подростки и женщины [70].

Более высокий риск снижения качества жизни у пожилых пациентов обусловлен высокой частотой сопутствующих заболеваний, большим количеством потребляемых лекарственных средств (в т. ч. ПЭП), возрастными изменениями их фармакокинетики и фармакодинамики, снижением интеллектуальной, когнитивной и сенсорной функций, специфическими социальными проблемами и рядом других факторов.

Следует отметить, что пожилые люди чаще страдают эпилепсией. Высокий риск развития эпилепсии у этих больных связан с сопутствующей медицинской патологией – нарушениями мозгового кровообращения, деменцией и расстройствами обмена веществ [71]. Эпилептический статус в возрасте старше 65 лет имеет в среднем бо’льшую продолжительность и чаще приводит к летальным исходам (38–50 %), чем у более молодых пациентов (26 %) [71, 72].

Для пожилых больных характерен более высокий уровень потребления ПЭП, показания к применению которых не ограничиваются судорожным синдромом. Так, в США за период с 1991 по 1998 г. назначение лекарственных средств этой группы при психоневрологических заболеваниях без судорожных расстройств увеличилось в 2 раза [73]. В настоящее время ПЭП по разным показаниям используют в стране 11 % резидентов домов престарелых [74].

При назначении лекарственных средств и их доз пожилым людям следует учитывать множественные факторы, способные повлиять на эффективность и безопасность терапии и, следовательно, качество жизни. Полипрагмазия, характерная для этой категории пациентов, обусловливает высокий риск лекарственных взаимодействий. Особую осторожность в данном отношении следует проявлять при назначении традиционных ПЭП, являющихся мощными индукторами изоферментов системы цитохрома P450 – фенобарбитала, фенитоиона, карбамазепина и этосуксимида. Вальпроевая кислота, напротив, является ингибитором изоферментов цитохрома Р450 [75]. Новые ПЭП более безопасны в отношении лекарственных взаимодействий [15]. Исключение составляют окскарбазепин, топирамат и фелбамат [76].

Ухудшение интеллектуальной и сенсорной функций, наблюдающееся у пожилых, может повышать их чувствительность к побочным эффектам и обусловливать непереносимость стандартных доз лекарственных средств. Особенно чувствительны они к нейротоксическим реакциям, которые часто протекают у этой категории больных в тяжелой форме [77]. Под влиянием лекарственной терапии могут усугубляться возрастные нарушения памяти. В частности, выраженный отрицательный эффект на память оказывают фенобарбитал и, в меньшей степени, фенитоин и карбамазепин [18, 78]. Ламотриджин и габапентин, напротив, не оказывают отрицательного влияния на память [79].

При назначении лекарственных средств пожилым больным следует также учитывать их потенциальное влияние на настроение, структуру сна, способность вызывать или усиливать депрессию, тревогу, агрессию и другие расстройства поведения, которые у этих пациентов выражены сильнее, чем у лиц среднего возраста [80–82].

Побочные реакции, включая нарушение когнитивных функций, наблюдаются при лечении традиционными ПЭП более чем у 50 % пациентов пожилого возраста [83]. В исследовании, проведенном в домах престарелых США, эти препараты занимали по частоте побочных реакций 4-е место среди всех лекарственных средств [84].

Наряду с судорогами, центральные побочные эффекты (головокружение, атаксия, сонливость, спутанность сознания и др.) создают у больных пожилого возраста повышенный риск падений, травм и переломов [85], который усугубляется способностью традиционных ПЭП снижать минеральную плотность костной ткани, вызывая остеомаляцию и остеопороз [83, 86]. Показано, что примерно 14 % переломов бедра у пожилых связаны с использованием психотропных средств, особенно бензодиазепинов, препаратов с антихолинергическим эффектом и комбинаций препаратов центрального действия [87].

Кроме правильного выбора ПЭП большое значение для пожилых пациентов имеет определение их оптимальной дозы, позволяющей установить контроль над приступами при минимальном риске побочных реакций. Эта проблема осложняется возрастными нарушениями функции печени, почек и желудочно-кишечного тракта, снижением уровня альбуминов и повышением свободной фракции лекарств в плазме крови. Это делает необходимым коррекцию доз ПЭП и мониторинг их концентраций в крови.

Правильный выбор и применение лекарственных средств позволяет не только улучшить качество жизни пожилых больных эпилепсией, но нередко и предотвратить летальный исход, обусловленный ятрогенными эффектами фармакотерапии.

Количество исследований по изучению влияния новых ПЭП на качество жизни пожилых пациентов невелико. Несколько работ было посвящено изучению влияния этих препаратов на когнитивные функции лиц пожилого возраста. В одном из исследований габапентин проявлял небольшое, но достоверное преимущество перед карбамазепином [88]. В другом рандомизированном многоцентровом двойном, слепом исследовании сравнивали эффективность и побочные эффекты карбамазепина и ламотриджина у 150 пациентов (средний возраст 77 лет) [89]. В группе карбамазепина частота отмены препарата из-за побочных эффектов, включая когнитивные, была почти в 2,5 раза выше, чем в группе, получавшей ламотриджин (42 против 18 %). Сонливость (12 против 29 %) и кожные сыпи (9 против 25 %) также достоверно реже наблюдались у пациентов, принимавших ламотриджин. Обобщенные данные 13 многоцентровых исследований, включавших 208 пациентов в возрасте 65 лет и старше, свидетельствуют о значительно лучшей переносимости ламотриджина, по сравнению с карбамазепином и фенитоином [90].

При применении ламотриждина некоторые больные отмечали его положительное влияние на состояние психологического благополучия – эффект, который нельзя объяснить простым контролем приступов [98]. По-видимому, он связан с угнетающим действием препарата на интериктальные разряды или является следствием его положительного влияния на настроение. Ламотриджин обладает и другими положительными свойствами в отношении пожилых больных – он не оказывает существенного влияния на структуру сна [58] и костный метаболизм [91].

К другой категории больных эпилепсией, у которых наиболее значимо снижается качество жизни, относятся дети и подростки. Эпилепсия достаточно часто встречается в данной возрастной группе: ее распространенность составляет примерно 5/1000 [92]. У детей и, особенно, подростков большое значение имеет стигма заболевания, приводящая к возникновению ощущения собственной неполноценности, причем она усиливается у подростков старшего возраста [93, 94]. Дети с недавно начавшимся заболеванием практически всегда испытывают страх и тревогу [95]. Нарушение качества жизни наблюдается у всех детей, страдающих эпилепсией, независимо от уровня их интеллектуального развития [96].

Психологические и социальные проблемы, возникшие в детстве, часто сохраняются и во взрослом возрасте, даже у больных, хорошо отвечающих на противосудорожную терапию [97]. Пациенты с эпилепсией в 4 раза чаще здоровых лиц считали, что они не способны контролировать свою жизнь или плохо ее контролируют. Уровень неудовлетворенности жизнью (по сравнению с контролем) был достоверно выше у больных с продолжающимися приступами (ОШ 4,1; 95 % ДИ 1,1–15,1), а также у получавших комбинированную терапию (ОШ 6,7; 95 % ДИ 1,9–24,1), но не монотерапию. Эти данные свидетельствуют о важном значении правильного выбора медикаментозного лечения в детстве не только с точки зрения его эффективности, но и в плане улучшения качества последующей жизни.

В других исследованиях, посвященных изучению качества жизни у детей и подростков, показана его зависимость от количества применяемых ПЭП, а также от тяжести сопутствующих заболеваний, степени контроля припадков и степени тревожности родителей [98, 99].

У детей, страдающих эпилепсией, повышен риск сопутствующей психопатологии, нарушений настроения, тревоги, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, социального стресса [100]. При сопутствующем замедлении интеллектуального развития и наличии других психических нарушений заболевание характеризуется более тяжелым течением и накладывает более серьезный отпечаток на качество жизни пациентов [101]. Все вышеперечисленные проблемы способны усугублять побочные эффекты ПЭП [102–104].

Как и лица пожилого возраста, дети отличаются повышенной чувствительностью к нейротоксическому действию лекарственных препаратов, которые могут неблагоприятно влиять на их нейропсихическое развитие, в связи с чем большинству детей с полным контролем приступов в течение 2 лет рекомендуют отмену противосудорожной терапии [105].

Эффекты традиционных ПЭП на когнитивные функции в педиатрии аналогичны таковым у взрослых – наиболее выраженный отрицательный эффект оказывает фенобарбитал, в меньшей степени – карбамазепин, фенитоин и вальпроевая кислота. Влияние новых ПЭП на качество жизни детей изучено значительно хуже, чем у взрослых [106].

В исследовании, включавшем 34 ребенка, подростка и взрослых с повреждением головного мозга и резистентными припадками, ламотриджин (преимущественно в качестве дополнительного ПЭП), наряду с высокой клинической эффективностью, позволял повысить качество жизни у 65 % пациентов, что проявлялось в улучшении показателей бдительности и мобильности, улучшении речи и повышении независимости больных. Применение ламотриджина позволило на 36 % сократить количество применявшихся ранее лекарственных препаратов и таким образом повысить безопасность терапии [107]. Аналогичные результаты были получены в другом исследовании, включавшем 50 детей с плохо поддающейся лечению эпилепсией [108]. После добавления к терапии ламотриджина примерно у половины больных улучшилось психическое состояние, повысились внимание, бдительность и эмоциональная стабильность. В этом и других исследованиях [109–111], наряду с благоприятным влиянием ламотриджина на когнитивные функции и настроение, были показаны его высокая эффективность и хорошая переносимость, что позволяет говорить об улучшении под его влиянием качества жизни детей [112].

При решении вопроса о назначении лекарственной терапии детям с первыми проявлениями судорожного синдрома лечащему врачу рекомендуется совместно с родителями и, желательно, психиатром, взвесить все “за” и “против”, включая потенциальное негативное влияние препаратов на качество жизни [100, 105]. В случае принятия решения о начале лекарственной терапии предпочтение, по возможности, следует отдавать монотерапии с применением лекарств с оптимальным соотношением эффективность/безопасность. При выборе ПЭП следует также учитывать его потенциальное влияние на когнитивные функции, позволяющие адаптироваться к окружающей среде и предотвращать возникновение психосоциальных проблем. Важным является отсутствие у противоэпилептического препарата отрицательного воздействия на память и настроение. Следует помнить, что когнитивные побочные эффекты ПЭП усиливаются при быстрой титрации дозы, применении высоких доз и комбинированной терапии [70].

Третьей наиболее уязвимой группой пациентов с эпилепсией являются женщины. На биологическом уровне различия между полами при эпилепсии проявляются прежде всего разным ответом нейронов коры головного мозга на половые гормоны [113]. Прогестерон угнетает нейрональные разряды, в то время как эстроген повышает возбудимость головного мозга.

Факторы воздействия эпилепсии на здоровье и качество жизни женщин включают влияние менструального цикла на судорожную активность, лекарственные взаимодействия контрацептивов с ПЭП, специфику лечения в период беременности и кормления грудью, изменения фармакокинетики ПЭП во время беременности, тератогенность и последствия внутриутробного воздействия лекарств на постнатальное развитие [113]. Волнения по поводу возможности иметь здоровых детей могут приводить к развитию тревожно-депрессивных расстройств. К сожалению, эту проблему усугубляют и врачи, часто необоснованно рекомендующие больным эпилепсией воздерживаться от беременности.

На качество жизни женщин серьезно влияют и “косметические” побочные эффекты препаратов, например, изменение веса, гирсутизм и акне [114]. Относительно часто они встречаются при применении вальпроата [91]. Вальпроат также вызывает значительное снижение уровня гонадотропинов с нарушением фертильности [67]. При длительной терапии препаратом возможно развитие синдрома поликистоза яичников [115–119]. Клинические проявления этого синдрома включают нарушение менструального цикла, гирсутизм и ожирение. Часто наблюдается бесплодие. У 70 % больных отмечается дислипидемия, у 40 % – непереносимость глюкозы [118].

В исследовании, включавшем 238 женщин с эпилепсией, поликистоз яичников встречался у 53 % больных, получавших вальпроат, еще у 17 % – был повышен уровень тестостерона в сыворотке крови [115]. Среди женщин, начавших лечение вальпроатом в возрасте до 20 лет, поликистоз яичников или гиперандрогенизм наблюдались в 80 % случаев. В другом исследовании, включавшем 105 женщин с эпилепсией, 54 из которых не менее года принимали вальпроат, а 51 – ламотриджин или карбамазепин, также отмечен повышенный риск развития поликистоза яичников под влиянием вальпроата [119]. При применении ламотриджина и карбамазепина повышения частоты поликистоза яичников не отмечалось. Поликистоз яичников, в свою очередь, является фактором риска развития рака эндометрия [117]. На основании результатов исследований, в которых была показана связь между применением вальпроевой кислоты и поликистозом яичников, ставится вопрос об ограничении применения вальпроевой кислоты у женщин детородного возраста [114, 118].

Такие ограничения были недавно рекомендованы Комитетом по безопасности лекарственных средств Великобритании [120], однако основанием для этого стал не риск развития поликистоза яичников, а риск врожденных аномалий, который при применении вальпроата, по данным Британского регистра беременностей, превышает таковой для других ПЭП – фенитоина, карбамазепина и ламотриджина.

В целом, врожденные аномалии разной степени тяжести наблюдаются у 4–10 % детей женщин, страдающих эпилепсией [121]. Риск внутриутробной и неонатальной смерти при эпилепсии в 2–3 раза превышает таковой для населения в целом.

В настоящее время доказано, что врожденные аномалии могут вызывать все традиционные ПЭП. Их риск при применении беременными женщинами новых препаратов до конца не определен. Окскарбазепин и габапентин вызывали тератогенный эффект у животных в дозах, в 1,2–4 раза превышающих терапевтические [122]. В двух клинических исследованиях ламотриджина, включавших в общей сложности 46 беременных женщин, врожденные дефекты не развивались, одна беременность закончилась спонтанным абортом [123]. По данным Британского регистра беременностей, при монотерапии ламотриджином в I триместре беременности большие врожденные аномалии зарегистрированы у 3 из 168 женщин (1,8 %), при его применении в комбинации с вальпроевой кислотой – у 5 из 50 (10 %), в комбинации с другими ПЭП – у 5 из 165 (4,3 %) [124]. В Австралии частота врожденных дефектов составила при применении вальпроата – 13,6 %, топирамата – 11 %, фенитоина – 6 %, ламотриджина – 4 %, карбамазепина – 2 %, у женщин, не принимавших лекарственных средств во время беременности, – 3 % [125].

У детей, внутриутробно подвергшихся воздействию традиционных ПЭП, часто наблюдаются снижение массы тела, замедление роста, нарушение когнитивных функций, задержка развития речи, аутизм, гиперактивность и миопия [114].

Все вышеизложенное определяет важность планирования беременности при эпилепсии и подготовки к ней. Для предупреждения незапланированной беременности необходимо обеспечение надежной контрацепции. Однако фенитоин, фенобарбитал, этосуксимид и карбамазепин, индуцирующие ферменты печени и снижающие продукцию эстрадиола и прогестерона, могут блокировать эффективность пероральных гормональных контрацептивов [113], поэтому женщинам, принимающим эти препараты, рекомендуют дополнительные методы контрацепции. Новые ПЭП (габапентин, леветирацетам, ламотриджин, тиагабин, зонисамид), по сравнению с традиционными препаратами, обладают значительно меньшим потенциалом лекарственных взаимодействий, в связи с чем некоторые авторы при лечении женщин детородного возраста рекомендуют отдавать им предпочтение.

Специфические проблемы при лечении ПЭП существуют и у пожилых женщин. По данным эпидемиологических исследований, они более подвержены риску переломов под влиянием ПЭП, чем мужчины и женщины, не принимающие эти препараты. В частности, повышенный риск переломов у пожилых женщин показан при длительном применении барбитуратов и фенитоина [127]. К факторам, предрасполагающим к развитию переломов у данной категории больных, относятся нарушения костного обмена, наблюдающиеся в постменопаузальном периоде, и побочные эффекты лекарственных средств. Снижение уровня кальция в сыворотке крови наблюдается при применении карбамазепина, фенитоина и вальпроевой кислоты, но не ламотриджина [91].

Таким образом, у женщин, страдающих эпилепсией, наблюдаются зависящие от пола особенности течения заболевания, затрудняющие его менеджмент. Они имеют меньше шансов вступить в брак, чаще страдают бесплодием, у них повышен риск рождения детей с врожденными аномалиями и задержкой умственного и физического развития. В целом, девочки и женщины с эпилепсией хуже оценивают качество своей жизни, чем их сверстники мужского пола [128, 129]. Одной из главных задач при выборе терапии для этой категории больных является обеспечение качества жизни, причем не только самой женщине, но и ее потенциальному потомству [114].

Общие принципы лечения

Решение о начале лекарственной терапии больным эпилепсией и выборе ПЭП представляется достаточно сложным. Оценка пациентами потенциальной пользы и риска фармакотерапии зависит от многих субъективных факторов, включая интеллектуальные способности пациента, уровень его образования, жизненный опыт и др. [52]. Некоторые больные воспринимают лекарственные препараты как средство для облегчения или излечения имеющегося у них заболевания, другие – как лишнее напоминание о нем и об их зависимости. Цели лечения у врачей и пациентов могут быть разными. Их мнение может отличаться и по поводу приемлемости побочных эффектов. Крайне важным для успеха терапии являются тщательное выяснение всех тревог и проблем пациента, связанных с эпилепсией, и определение четких целей лечения [52].

Долгое время основной целью лечения эпилепсии считали достижение полного контроля приступов при максимальном снижении риска развития побочных эффектов. Однако в последнее время большое внимание уделяется и обеспечению качественного уровня жизни больных. Анализ результатов исследований, оценивавших качество жизни, позволяет предположить, что оно улучшается в случае, когда частоту приступов удается уменьшить более чем на 50 %, однако побочные эффекты ПЭП и депрессия оказывают на него сильное негативное влияние независимо от частоты судорожных припадков [129]. Поэтому в каждом конкретном случае перед назначением лечения следуют учитывать соотношение польза/риск. При некоторых доброкачественных эпилептических синдромах, например идиопатической парциальной эпилепсии с центрально-темпоральными спайками, риск побочных эффектов ПЭП может превышать потенциальную пользу от контроля приступов, и в этом случае лекарственная терапия не рекомендуется [130]. В то же время, высокая заболеваемость и летальность при таких эпилептических энцефалопатиях, как синдром Ленокса-Гасто, оправдывает агрессивное лечение даже препаратами с относительно высоким риском развития угрожающих жизни побочных эффектов, например, фелбаматом [130].

Успешное оказание помощи больным эпилепсией зависит от многих факторов, в т. ч. знаний и навыков пациента и членов его семьи, включающих наблюдение за приступами и менеджмент побочных реакций, умение выявлять стресс и другие пусковые факторы припадков и справляться с ними, обеспечивая при этом безопасность больного [131].

Эксперты единодушны во мнении, что лечение эпилепсии следует начинать с монотерапии, при неэффективности монотерапии одним препаратом провести его замену на другой, а в случае неэффективности второго препарата назначить комбинированную терапию [132].

Преимуществами монотерапии являются ее большая безопасность, в т. ч. меньший риск лекарственных взаимодействий как между самими ПЭП, так и ПЭП с сопутствующими препаратами, большая приверженность пациентов лечению и снижение его стоимости [133]. Кроме того, при комбинированной терапии центральные побочные эффекты лекарственных средств, входящих в состав комбинации, обычно суммируются или потенцируют друг друга. Показано, что уменьшение числа лекарственных препаратов, особенно отмена ПЭП с седативным эффектом, вызывает у пациентов удовлетворение [134].

Выбор препарата часто рекомендуют основывать на данных о его эффективности при определенном типе приступов или определенном эпилептическом синдроме, однако эта задача трудно выполнима, поскольку результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что все ПЭП обладают примерно равной эффективностью. Метаанализы Кокрановского содружества не позволили выявить каких-либо преимуществ в отношении эффективности при сравнении новых ПЭП со старыми и новых между собой [135, 136].

В настоящее время в качестве лучшего критерия оценки длительной клинической пользы конкретного ПЭП рассматривается частота ретенции [12]. Под этим термином понимают комплексный показатель эффективности и безопасности препарата, который определяет желание пациента продолжать лекарственную терапию. Частота ретенции в течение 1 года составляет 60 % для ламотриджина, 58 % для вигабатрина, 55 % для топирамата и 45 % для габапентина [12, 137, 138]. Основным фактором, влияющим на длительную ретенцию, являются побочные эффекты [139]. Таким образом, выбор фармакотерапии для конкретного пациента фактически зависит от переносимости лекарственных средств и их влияния на качество жизни. Важным фактором при выборе препарата может быть его способность предотвращать внезапную смерть, однако в настоящее время такие данные практически отсутствуют. Влияние ПЭП на этот показатель требует дальнейшего пристального изучения.

Следует тщательно оценивать действие назначаемых лекарственных средств на когнитивные функции, настроение и сон больных, а также выявлять и лечить депрессию, что существенно улучшает общее состояние здоровья больных эпилепсией [140].

Помимо выбора адекватного препарата и его правильного применения, перед врачом стоит задача оценить необходимость продолжения медикаментозного лечения в случае, когда достигнут полный контроль приступов на протяжении длительного времени. Решение о прекращении лечения должно обязательно приниматься с учетом пожеланий пациента и его удовлетворенности качеством жизни в период фармакотерапии [141].

Избыточное лечение является достаточно широко распространенным явлением [142]. Наряду с назначением ПЭП в ситуациях, когда их можно не применять, оно включает быстрое необоснованное повышение доз и назначение неадекватно высоких поддерживающих дозировок. Все это может приводить к развитию побочных эффектов, включая парадоксальное увеличение частоты припадков как проявление лекарственной нейротоксичности. Наиболее распространенным видом избыточного лечения является применение комбинированной терапии в случаях, когда приступы могут контролироваться монотерапией. Как уже указывалось выше, комбинированная терапия является одним из важных факторов снижения качества жизни больных эпилепсией.

Результаты клинических исследований свидетельствуют о больших возможностях новых ПЭП в качестве средств монотерапии при различных формах эпилепсии у разных категорий больных [133].

Теоретически новые ПЭП имеют значительные преимущества перед традиционными, особенно у пациентов групп риска. Это обусловлено их большей широтой терапевтического действия, более высоким уровнем безопасности, более низким потенциалом клинически значимых лекарственных взаимодействий и лучшей переносимостью. Кроме того, они отличаются от фенитоина и карбамазепина благоприятной фармакокинетикой и не требуют рутинного мониторинга концентраций в крови, что облегчает их применение и снижает стоимость лечения. Эти свойства новых ПЭП увеличивают вероятность соблюдения пациентами назначенного режима лечения и позволяют увеличивать дозу для достижения оптимального терапевтического эффекта [78].

Применение некоторых новых препаратов могут ограничивать побочные эффекты, включая нейротоксические, поэтому их влияние на качество жизни пациентов требует изучения в специальных исследованиях. Например, применение фелбамата ограничивают редкие, но тяжелые поражения крови и печени, вигабатрина – нарушения зрения. При использовании ламотриджина наибольшее беспокойство вызывают кожные сыпи, риск появления которых повышается при сочетанном применении с вальпроевой кислотой, однако их частоту можно значительно снизить при медленной титрации дозы. Лечение топираматом сопряжено с риском развития центральных побочных эффектов и снижения веса вследствие потери аппетита. Зонисамид приводит к образованию камней в почках примерно у 3 % больных и, возможно, способствует развитию острых психозов.

Число исследований, посвященных изучению влияния новых ПЭП на когнитивные функции и качество жизни больных эпилепсией, на сегодняшний день невелико. На основании имеющихся данных наиболее сильные позиции имеет ламотриджин [12] (табл. 2). В целенаправленном, сравнительном исследовании [47] по оценке качества жизни с применением опросника Quality of Life in Epilepsy-89 у пациентов, получавших ламотриджин, в 4 раза чаще, чем у лечившихся вальпроатом, наблюдалось улучшение показателей “Восприятие здоровья” (Health Perceptions), в 2,3 раза – показателей “Энергия/утомляемость” (Energy/Fatigue) и в 2,8 раза – показателей “Социальная изоляция” (Social Isolation) [p < 0,05]. Оно коррелировало с улучшением настроения больных под влиянием ламотриджина.

Многие эксперты отводят ламотриджину место среди препаратов первого ряда при различных эпилептических состояниях [132]. В частности, ламотриджин рассматривают в качестве препарата выбора при идиопатической генерализованной эпилепсии (вне зависимости от типа припадков) у женщин репродуктивного возраста, беременных и кормящих грудью. Наряду с вальпроатом, ему придается важное значение в терапии данной патологии у пациентов пожилого возраста и лиц с сопутствующей депрессией. Для других категорий больных с идиопатической генерализованной эпилепсией эксперты отдают предпочтение вальпроату (при абсансах – также этосусимиду), а ламотриджин рекомендуется в качестве препарата первого выбора при неэффективности вальпроата. При симптоматической локализационно-обусловленной эпилепсии (вне зависимости от типа припадков) препаратом выбора эксперты считают карбамазепин. К средствам первого выбора при всех типах приступов относят фенитоин, ламотриджин и окскарбазепин, при вторичных генерализованных припадках – те же препараты и вальпроат.

При симптоматической генерализованной эпилепсии (вне зависимости от типа припадков) препаратом выбора считают вальпроат, препаратом первого ряда – ламотриджин. При генерализованных с начала заболевания тонико-клонических судорогах, наряду с ламотриджином, к препаратам первого ряда относят топирамат.

В ноябре 2003 г. Национальный институт клинического качества Великобритании (NICE) рекомендовал назначение новых ПЭП взрослым, больным эпилепсией и, особенно плохо переносящим традиционные препараты, имеющим противопоказания к их применению или получающим сопутствующие лекарственные средства, которые могут вступать с ними во взаимодействие, а также женщинам детородного возраста [143].

Фактором, ограничивающим широкое применение новых ПЭП, является их высокая стоимость. Правда, высказывается мнение, что ее можно компенсировать за счет снижения частоты осложнений судорожного синдрома и затрат на экстренную помощь, а также улучшения приверженности больных лечению и повышения качества их жизни, однако эти положения требуют подтверждения в специальных исследованиях [144]. Кроме того, по данным зарубежных исследований, стоимость лечения традиционными ПЭП составляет менее 10 % от общей стоимости менеджмента эпилепсии [144]