Сегодня ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) – один из наиболее востребованных классов лекарств, используемых в кардиологии. На рынке имеется достаточно представителей этой группы, однако в отечественной практике врач обычно применяет не более 2–3 ингибиторов АПФ, активно рекламируемых производителями.

Целью настоящего обзора является привлечение внимания к препарату, используемому, на наш взгляд, реже, чем он того заслуживает.

Фармакокинетика рамиприла

Рамиприл – липофильное пролекарство с двумя основными путями выведения — относится к длительно действующим ингибиторам АПФ, не содержащим сульфгидрильной группы. Первичный метаболизм препарата происходит в печени с образованием более активного метаболита (рамиприлат). Биодоступность составляет 55–65 %. Прием пищи не влияет на полноту абсорбции, но замедляет ее скорость. Терапевтическая концентрация в крови после приема внутрь достигается через 2,1–2,7 часа. С белками крови связано 73 % рамиприла и 56 % его активного метаболита. 60 % рамиприла и его метаболитов выделяются с фекалиями и 40 % – с мочой. Период полувыведения препарата составляет 23–48 (до 110) часов. Рамиприл и рамиприлат превращаются в неактивные дериваты, которые обнаруживаются в моче. Почечный клиренс рамиприла и рамиприлата равен 10 и 100 мл/мин соответственно. Через почки элиминируются рамиприлат и его конъюгированный метаболит. С помощью билиарной экскреции из организма выводятся метаболиты и невсосавшийся рамиприл.

Рамиприл и артериальная гипертензия

Основными компонентами ренин-ангиотензиновой системы (РАС) являются ренин, ангиотензиноген, ангиотензин I, АПФ, ангиотензин II и рецепторы для ангиотензиновых пептидов.

В секреции ренина главную роль играют клетки юкстагломерулярного аппарата в стенке афферентных артериол почечных клубочков. Секреция ренина происходит в ответ на падение АД в почечных сосудах ниже 85 мм рт. ст., что связывают с чувствительностью клеток юкстагломерулярного аппарата к растяжению, а также с повышением бета1-симпатической активности. Ренин превращает альфа-глобулин ангиотензиноген (синтезируется в печени) в ангиотензин I. АПФ трансформирует ангиотензин I в ангиотензин II. Эффекты ангиотензина II на клетки-мишени опосредуются специфическими рецепторами.

АПФ (кининаза II) широко распространен в организме. Это металлопротеиназа, содержащая в активном центре атом цинка и активирующаяся ионами хлора. Основная масса фермента находится в мембранно-связанном состоянии – он является интегральным белком плазматической мембраны. Почти вся молекула АПФ локализована вне клетки, гидрофобный трансмембранный участок находится на карбоксильном конце полипептидной цепи, а внутриклеточный гидрофильный участок насчитывает всего 30 аминокислотных остатков. Фермент располагается на внешней поверхности плазматической мембраны разных клеток – эндотелиальных; специализированных эпителиальных, находящихся в местах интенсивного всасывания и выделения жидкости и солей; нейроэпителиальных, на нервных окончаниях, на клетках мононуклеарного ряда, а также в репродуктивных органах. АПФ является компонентом тканей, богатых фибриллярным коллагеном (матрикс сердечных клапанов, рубцы, образующиеся вследствие инфаркта миокарда), и его содержание повышается с усилением фиброза. АПФ обнаружен в атеросклеротических бляшках и стенках сосудов. Растворимая форма фермента присутствует фактически во всех биологических жидкостях.

Классические субстраты АПФ – ангиотензин I и брадикинин — участвуют в регуляции водно-солевого обмена и артериального давления (АД). Активация РАС приводит к вазоконстрикции в результате прямого действия ангиотензина II на гладкомышечные клетки сосудов и опосредованно, в результате альдостеронзависимой задержки натрия [1]. В эксперименте in vitro на человеческих маммарных артериях показано увеличение вазоконстрикции в результате воздействия ангиотензина I (в сосудистой стенке ангиотензин I превращается в ангиотензин II под действием АПФ) [2].

Механизм гипотензивного действия ингибиторов АПФ при лечении артериальной гипертензии связан с ингибированием циркулирующих факторов РАС, а также тканевой и сосудистой РАС. Ингибиторы АПФ снижают секрецию альдостерона. Блокируя распад брадикинина, они увеличивают продукцию оксида азота эндотелиальными клетками. Кроме того, эти препараты независимо стабилизируют активность брадикининовых рецепторов, в результате чего повышается активность NO-путей, что приводит к сдвигу баланса от вазоконстрикции к вазодилятации. Ингибиторы АПФ снижают высвобождение норадреналина в терминальных нейронах, понижая таким образом активность симпатической нервной системы.

Влияние рамиприла на уровень АД изучалось в открытом исследовании CARE, включавшем 11 100 пациентов, принимавших препарат в течение 8 недель. За уровень целевого АД было принято систолическое АД < 140 мм рт. ст., или на 20 мм рт. ст. ниже исходного, диастолическое АД < 90 мм рт. ст., или на 10 мм рт. ст. ниже исходного. Применение рамиприла позволило достичь целевого АД в группе комбинированной систолической и диастолической артериальной гипертензии у 86,0 % пациентов, в группе изолированной систолической гипертензии – у 70,4 % [3].

Известно, что значительно больше информации дает определение суточного профиля АД. В рамках рассматриваемого ниже исследования HOPE было проведено небольшое дополнительное исследование на 38 пациентах (20 получали 10 мг рамиприла, 18 – плацебо). Мониторирование АД осуществлялось перед началом приема препарата и на фоне его приема через год. На фоне приема рамиприла у этих больных не было обнаружено достоверного снижения АД во время второго визита, по сравнению с первым. Однако среднее АД достоверно снизилось (на 10/4 мм рт. ст.; р < 0,03), в основном, за счет ночного гипотензивного действия (на 17/8 мм рт. ст.; р < 0,001). Иными словами, рамиприл улучшал суточный профиль АД [4].

Таким образом, рамиприл, как и другие ингибиторы АПФ, является эффективным антигипертензивным средством, нормализующим не только уровень АД, но и его профиль.

Рамиприл и гипертрофия миокарда

Под воздействием ангиотензина II увеличивается синтез коллагена в фибробластах; его активация на гладкомышечных клетках приводит к их сокращению и пролиферации. Стимуляция пролиферации и миграции клеток, увеличение синтеза коллагена опосредованы трансформирующим фактором гипертрофии В1 [5, 6].

Способность рамиприла вызывать регрессию гипертрофии миокарда левого желудочка была продемонстрирована в исследовании HYCAR на 115 пациентах, принимавших рамиприл (1,25 или 5 мг/сут) или плацебо (длительность приема препаратов – 16 месяцев). Гипертрофия левого желудочка оценивалась по данным эхокардиографии. Снижение массы миокарда левого желудочка наблюдалось в группах рамиприла и было дозозависимым [7].

Рамиприл и острый инфаркт миокарда

К механизмам потенциального антиишемического действия ингибиторов АПФ могут быть отнесены ингибиция образования ангиотензина II, уменьшение высвобождения норадреналина, снижение инактивации брадикинина.

Блокируя образование ангиотензина II, рамиприл ускоряет синтез сосудорасширяющих простагландинов в сосудистой стенке (простагландины I2, Е2). Уменьшая продукцию NFkappaB (транскрибционный фактор, стимулирующий экспрессию генов провоспалительных цитокинов), рамиприл уменьшает экспрессию интерлейкинов 1 и 6 [8].

Ангиотензин II активирует ингибитор активаторов плазминогена, в результате чего снижается фибринолитическая активность крови, являющаяся фактором риска ишемической болезни сердца [9–11]. Ингибиторы АПФ стимулируют эндогенный фибринолиз.

Рамиприл ослабляет процесс трансформации моноцитов в макрофаги и миграцию этих клеток, может стабилизировать бляшки, уменьшая их повреждение и сосудистую окклюзию.

Снижение частоты возникновения острого инфаркта миокарда, а также улучшение прогноза выживаемости, было показано в двойном, слепом, плацебо-контролируемом исследовании AIRE, включавшем 2066 пациентов, перенесших инфаркт миокарда и страдающих хронической сердечной недостаточностью. На 3–10 день острого инфаркта миокарда пациенты были рандомизированы к рамиприлу в дозе 5 мг/сут (1014 чел.) или плацебо (992 чел.). Первичной конечной точкой исследования была общая смертность, вторичными конечными точками – прогрессирующая или резистентная к терапии сердечная недостаточность, повторный инфаркт, острое нарушение мозгового кровообращения. Длительность приема препарата составляла 6–15 месяцев. Риск внезапной смерти в группе рамиприла снизился на 30 % в сравнении с плацебо. Общая смертность, по результатам этого исследования, уменьшилась на 27 %, а сердечно-сосудистая – на 18 % в сравнении с плацебо. На 19 % снизился риск развития вторичных конечных точек [12, 13].

Рамиприл и атеросклероз

Способность ингибиторов АПФ влиять на пролиферацию гладкомышечных и эндотелиальных клеток сосудов была продемонстрирована в исследовании SECURE (фрагмент исследования HOPE, Heart Outcomes Prevention Evaluation). Применение рамиприла у 753 пациентов с сосудистыми заболеваниями или сахарным диабетом и более чем одним фактором риска приводило к достоверному уменьшению толщины комплекса “интима-медиа” (ТИМ) сосудов. Показатель ТИМ сонной артерии оценивался по данным УЗИ. Пациенты не имели сердечной недостаточности и снижения фракции выброса левого желудочка. Сравнивались рамиприл в дозах 2,5 и 10 мг/сут, витамин Е в дозе 400 ЕД/сут и плацебо. Максимальный эффект наблюдался у больных, получавших рамиприл в большей дозировке [14]. Таким образом, при длительном применении рамиприл замедлял скорость прогрессирования атеросклеротического процесса.

Антиатеросклеротический эффект рамиприла оценивался в исследованиях его влияния на отдаленные исходы заболевания. В ретроспективном исследовании AIREX, проведенном через 3 года после окончания AIRE, определялось воздействие длительного приема рамиприла на выживаемость больных, перенесших инфаркт миокарда. Снижение общей смертности, по сравнению с группой плацебо, составило в группе рамиприла 36 %, что связывалось исследователями с прямым антиатеросклеротическим действием [15].

К моменту начала исследования HOPE стало ясно, что механизм воздействия ингибиторов АПФ на больного ишемической болезнью сердца с высоким риском ее осложнений выходит за рамки только гипотензивного эффекта или только влияния на постинфарктное ремоделирование.

Исследование включало пациентов в возрасте 55 лет и старше с предшествующим инфарктом миокарда, цереброваскулярными заболеваниями, поражениями периферических артерий или сахарным диабетом с не менее чем одним дополнительным фактором риска (курение, гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия, заболевание сосудов). Критериями исключения были сердечная недостаточность с фракцией выброса левого желудочка менее 40 %, применение ингибиторов АПФ или витамина Е в анамнезе.

Первичными конечными точками были инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, сердечно-сосудистая смертность.

Больные (9541 чел.) были рандомизированы к приему рамиприла в дозе 2,5 мг/сут или плацебо. Через неделю дозу рамиприла увеличивали до 5 мг/сут, через месяц (после определения уровня калия и креатинина в сыворотке крови) – до 10 мг/сут. Витамин Е участники исследования принимали в дозе 400 ЕД/сут. Общая длительность приема препарата составила 4,5 года.

Систолическое АД в группе рамиприла снизилось на 3,8 мм рт. ст., диастолическое – на 2,8 мм рт. ст. против 1,1 и 0,66 мм рт. ст. соответственно в группе плацебо. Помимо гипотензивного действия, в группе рамиприла наблюдалось снижение общей и сердечно-сосудистой смертности (на 17 и 25 % соответственно), по сравнению с плацебо. Достоверных различий между группой витамина Е и плацебо не отмечалось. Исследование было приостановлено на 6 месяцев раньше планировавшегося срока из-за явного преимущества рамиприла [16].

При первом взгляде на полученные результаты создается впечатление, что выраженность гипотензивного эффекта рамиприла в исследовании HOPE невелика. Cледует, однако, учитывать, что больные артериальной гипертензией к моменту включения в исследование, как правило, получали адекватное лечение, о чем свидетельствовало их среднее АД – 139/79 мм рт. ст.

Рамиприл достоверно снижал риск развития инфаркта миокарда. При этом важно отметить, что препарат назначался в дополнение к стандартной терапии, включавшей гиполипидемические средства, антигипертензивные препараты других фармакологических групп и аспирин. Риск острого инфаркта миокарда в группе рамиприла составлял 9,9 против 12,3 % в группе плацебо [17].

Рамиприл и риск возникновения мозгового инсульта

Отдельный анализ в рамках исследования HOPE проводился с целью оценки влияния рамиприла на частоту инсультов. Всего в группе рамиприла за время наблюдения произошло 156 (3,4 %) инсультов, тогда как в группе плацебо их оказалось 226 (4,9 %; р = 0,00002). Меньшим было число как фатальных (17 против 44), так и нефатальных (139 против 184) инсультов. Общий риск инсульта в группе рамиприла уменьшился на 32 % в сравнении с плацебо, а фатального инсульта – на 61 %. Снижение произошло, в основном, за счет ишемических инсультов. Транзиторные ишемические атаки отмечались у 4,1 % пациентов в группе рамиприла и 4,9 % – в группе плацебо. Полученные результаты свидетельствуют о том, что длительная терапия рамиприлом приводит к уменьшению числа фатальных и нефатальных инсультов, а также транзиторных ишемических атак [18].

Важно отметить, что достоверное снижение частоты инсультов было достигнуто на фоне относительно небольшого влияния на уровень АД, нормализация которого перед включением больного в исследование было обязательной. Более того, влияние на частоту инсультов отмечалось и у больных без артериальной гипертензии.

Рамиприл и диабетическая нефропатия

Ингибирование АПФ уменьшает протеинурию при диабетической нефропатии. Оно может задержать развитие гломерулосклероза, благодаря селективной дилатации эфферентных артериол, вызывающей снижение давления в клубочковых капиллярах без нарушения кровотока. Ингибиторы АПФ тормозят пролиферацию и гипертрофию мезангиальных клеток, уменьшают синтез компонентов мезангиального матрикса, увеличивают кровоток в мозговом слое почек.

Ингибиторы АПФ повышают чувствительность периферических тканей к действию инсулина. В одном из фрагментов исследования HOPE (MICRO-HOPE) изучалась эффективность рамиприла при диабетической нефропатии. Среди 3577 больных, принимавших рамиприл или плацебо в течение четырех лет, наблюдалось достоверное снижение риска микрососудистых расстройств, в частности, нефропатии на 22 %. Необходимость в проведении диализа в группе рамиприла была на 15 % ниже, чем в группе плацебо. Достоверно снизилась микроальбуминурия и протеинурия [19].

Рамиприл улучшает прогноз пациентов с нефропатией недиабетического генеза. В исследовании REIN (n = 352) частота снижения клубочковой фильтрации была достоверно меньшей в группе рамиприла. После месячного применения этого препарата достоверно снизилась интенсивность протеинурии (на 13 %). Необходимость трансплантации почек и диализа также была достоверно ниже в группе рамиприла. Хроническая почечная недостаточность достоверно чаще прогрессировала в группе плацебо [20].

Рамиприл: сравнительная эффективность с препаратами других групп

К настоящему моменту известны результаты нескольких сравнительных исследований.

В исследование AASK приняли участие 1094 афроамериканца в возрасте от 18 до 70 лет с заболеваниями почек (скорость клубочковой фильтрации 20–65 мл/мин). Проводилось сравнение влияния трех классов антигипертензивных препаратов на скорость гломерулярной фильтрации при артериальной гипертензии. Пациенты были рандомизированы в группы терапии метопрололом в дозе 50–200 мг/сут (n = 441), амлодипином – 5–10 мг/сут (n = 217) и рамиприлом – 2,5–10 мг/сут (n = 436). Общая длительность приема препаратов составляла от 3 до 6,4 лет. Для одной группы пациентов

(n = 554) целевой уровень среднего АД был определен как 102–107 мм рт. ст. (обычный уровень), для другой (n = 540) – 92 мм рт. ст. и ниже (группа низкого давления). Основными направлениями сравнения являлись: рамиприл против метопролола; амлодипин против метопролола; группа обычного АД против группы низкого АД. Конечными точками исследования были: падение скорости клубочковой фильтрации на 50 % и более от исходной, терминальная почечная недостаточность, смерть. По сравнению с атенололом и амлодипином рамиприл достоверно снижал риск развития конечных точек (на 38 против 22 %). Более медленное снижение скорости гломерулярной фильтрации наблюдалось в группе низкого давления [21].

В рандомизированном открытом исследование RACE (n = 193) сравнивалось влияние рамиприла и атенолола на уровень АД, частоту сердечных сокращений (ЧСС), массу миокарда левого желудочка. Уровень АД достоверно снижался в обеих группах. Достоверное снижение ЧСС наблюдалось только в группе атенолола. Достоверное снижение массы миокарда (по данным эхокардиографии) наблюдалось в группе рамиприла [22].

В относительно небольшом исследовании, проведенном на 92 пациентах, изучалось влияние рамиприла и атенолола на артериальную гипертензию. Систолическое и диастолическое АД под влиянием исследованных препаратов достоверно снижалось в одинаковой степени [23].