У больных сахарным диабетом (СД) характерным осложнением являются различные варианты диабетической невропатии, риск развития которых возрастает по мере увеличения длительности СД. Это позднее осложнение СД формируется в результате метаболических нарушений, приводящих к патологии самих нервных волокон и их сосудистого обеспечения. Наиболее часто встречающейся формой диабетической невропатии является дистальная симметричная сенсорно-моторная полиневропатия – диабетическая полиневропатия (ДПН). Поражение толстых и тонких волокон при ДПН приводит к снижению вибрационной, температурной и болевой чувствительности в дистальных отделах ног, появлению слабости мышц стопы и голени с изменением архитектоники стопы, что является причиной развития язвы стопы и последующей ампутации конечности [8].

По современным представлениям, гипергликемия приводит к повышению в плазме, мембранах и клетках уровня свободных радикалов и истощению ферментов защитной антиоксидантной системы – оксидантному стрессу [6, 9]. Слабость собственной антиоксидантной системы, судя по исследованию полиморфизма генов антиоксидантных ферментов, имеет генетическую основу [11]. Гипергликемия определяет включение нескольких базисных механизмов, ответственных за развитие ДПН:

• активацию полиолового пути, которая может вызывать снижение активности синтеза некоторых антиоксидантных ферментов и приводить к псевдогипоксии;
• образование большого количества молекул супероксида, что приводит к нарушению гликолиза по гексозаминовому пути и развитию основных нарушений метаболизма;
• снижение активности транскетолазы с накоплением промежуточных продуктов гликолиза [7].

Отправным механизмом, запускающим эту сложную многозвеньевую систему и вызывающим патологические изменения в структурах периферических нервов и микроциркуляторном русле, можно считать оксидативный стресс.

Интенсивная гипогликемическая терапия может снизить вероятность развития ДПН, но не в состоянии полностью исключить ее возникновение или привести к ее серьезному регрессу [8]. В этой связи понятен интерес фармакологов, патофизиологов, неврологов и эндокринологов к лечению ДПН препаратами, имеющими высокую антиоксидантную активность [1, 3, 12]. Основной массив данных по эффективности антиоксидантов при ДПН получен при применении альфа-липоевой кислоты (АЛК) [4, 13].

Цель настоящего исследования заключалась в оценке эффективности и переносимости внутривенного введения альфа-липоевой кислоты (Тиоктацид) при дистальной симметричной сенсорно-моторной полиневропатии у больных с СД 1 и 2 типов.

Пациенты и методы исследования

В рамках моноцентрового, рандомизированного, двойного слепого исследования обследованы до и после лечения 120 больных СД 1 и 2 типов с симптомной полиневропатией (2 стадия по Dyck P.J. [1999]), которые были разделены на 2 группы (см. табл.). Больные 1 группы получали АЛК (препарат Тиоктацид) в дозе 600 мг в 225 мл физиологического раствора при времени внутривенного капельного введения 30–40 минут), больные 2 группы получали плацебо (0,04 мг рибофлавина, дающего окраску раствора, аналогичную Тиоктациду, в том же обьеме физиологического раствора, вводимого в течение того же времени). Растворы АЛК и плацебо были приготовлены компанией-спонсором (ASTA Medica AG, Германия) и отправлены в неразведенном виде в исследовательский центр под кодовыми номерами. Пять инфузий (понедельник–пятница) проводили больному в 1, 2 и 3 недели, на 4 неделе инфузии проводили в понедельник–четверг. В пятницу 4 недели больного повторно детально обследовали. В субботу и воскресенье больные инфузий не получали. Группы не имели значимых отличий между собой, кроме более высокого соотношения мужчин и женщин в группе пациентов, получавших плацебо.

Основным критерием включения больного в исследование было наличие типичных позитивных невропатических симптомов – стреляющих болей, жжения, парестезий (покалывания) и онемения, выраженность которых по шкале Total Symptom Score (TSS) [5] должна была быть не менее 7,5 баллов. Уровень гликогемоглобина (HbA1C) y пациентов не должен был превышать 12 % (реально был не выше 10 %), что позволило не менять сахароснижающую терапию в процессе лечения. Из первично осмотренных 790 пациентов скриннингу подверглись 206 пациентов, а в последующем стационарном исследовании приняли участие 120 больных. Дизайн исследования представлен на рис. 1.

Для госпитализации у больных дополнительно должны были быть изменения по шкале NISLLL (Neuropathy Impairment Score) [5] – не менее двух изменений ЭМГ-показателей (скорость проведения возбуждения (СРВ), амплитуды М-ответа и латенция при стимуляции n.peroneus и амплитуда ПД и СРВ при антидромной стимуляции n.suralis) или изменений вариабельности сердечного ритма в пробе с глубоким дыханием при количественном автономном тестировании на аппарате CASE IV (США). Все данные обследований больных отсылались в клиники Мейо и Риверсайд (США), которые давали заключение о возможности включения больного в исследование и его госпитализации. В исследование не включали больных, получавших в течение предыдущих 3 месяцев ангиопротекторы или антиоксиданты; с периферическими сосудистыми заболеваниями, проявляющимися клаудикацией; лиц, злоупотребляющих алкоголем, с тяжелыми нарушениями функции сердца, легких, печени и почек. Всем больным выполняли ЭКГ, рентгенологическое и лабораторное обследования. Перед началом исследования все больные подписывали информированное согласие, текст которого был одобрен этическим комитетом общественной организации «Международная программа “Диабет”». Страхование пациентов и мониторинг проводила CRO (Contract Research Organization) “Квинтайлс”.

В течение 1 недели пациенты обеих групп получали плацебо (период run-in). За этот период счет баллов по шкале TSS не должен был снижаться более чем на 3 балла или достигать величины меньше 5 баллов. Если это происходило, то пациенты исключались из исследования, в противном случае больных рандомизировали.

В связи с тем, что основным показателем в исследовании являлись позитивные невропатические симптомы, один врач-невролог ежедневно в течение всего периода исследования (месяц), используя стандартные фразы, в определенное время дня оценивал их выраженность по шкале TSS. Дополнительные показатели – шкала NISLL, ЭМГ-показатели, пороги вибрационной, болевой и температурной чувствительности, вариабельность сердечного ритма при глубоком дыхании с использованием аппарата CASE IV – оценивали другой врач-невролог и специалисты-электрофизиологи в начале и по окончании исследования. Общее обследование, включавшее ЭКГ и лабораторные исследования, также проводили в начале и по окончании лечения.

Результаты исследования

После первой недели лечения, когда все больные получали плацебо (фаза run-in ), ни один больной не был исключен из исследования как плацебо-респондет. Исследование показало хорошую переносимость препарата больными. За все время исследования не зарегистрировано ни одного побочного эффекта, связанного с его приемом. Из исследования были исключены 2 пациента (группа плацебо) после частичного проведения курса лечения. Один – из-за повышения температуры на фоне гриппа, другой – из-за появления сердечной аритмии.

Эффективность лечения оценивали, сравнивая значения по различным шкалам перед началом инфузионного лечения (до рандомизации) и после него. Среднее значение баллов по шкале TSS уменьшилось на 5,72 ± 1,53 балла в группе АЛК и на 1,82 ± 1,92 баллов в группе плацебо (p < 0,001, рис. 2). Достоверное различие между группами по среднему количеству баллов шкалы TSS появилось только на 4 неделе лечения. Анализ динамики баллов каждого отдельного симптома (боль, жжение, онемение, парестезии) в процессе лечения показал достоверное уменьшение выраженности всех симптомов на 4 неделе в группе, получавшей АЛК, по сравнению с плацебо-группой (p < 0,001). Динамика средних баллов для стреляющей боли, жжения и парестезий была очень похожа, отмечено уменьшение этих симптомов как в группе получавшей АЛК, так и плацебо (рис. 3). Счет баллов для онемения практически не менялся в группе плацебо и снижался на 4 неделе только в группе, получавшей АЛК (рис. 4).

Счет баллов по шкале NISLL уменьшился на 2,70 ± 3,37 балла в группе, получавшей АЛК, и на 1,20 ± 4,14 в группе плацебо (p < 0,05, рис. 5).

Из ЭМГ-показателей отмечено достоверное улучшение (уменьшение) только дистальной латенции при стимуляции n.suralis (p < 0,05). Не выявлено статистически достоверных изменений порогов вибрационной, болевой и температурной чувствительности, а также вариабельности сердечного ритма.

Обсуждение

Известно, что альфа-липоевая кислота является мощным естественным липофильным антиоксидантом. Ее способность действовать в качестве “ловушки” свободных радикалов подтверждена в экспериментальных исследованиях на животных и в клинических исследованиях [10]. Исследование ALADIN 1 [13] показало, что действие АЛК на позитивные невропатические симптомы в дозах 600 и 1200 мг практически не отличается. Вместе с тем применение высоких доз АЛК способно вызывать в эксперименте выраженные побочные эффекты: гиперсаливацию, рвоту, диарею, нарушение всасывания пищи, атакцию и судороги. При клиническом 3-недельном внутривенном введении АЛК побочные эффекты (головная боль, тошнота, рвота) чаще развивались при дозировке 1200 мг (32,6 %), чем при дозировке 600 мг (19,8 %) и при введении плацебо (20,7 %) [13]. Применявшаяся в настоящем исследовании доза АЛК 600 мг и с точки зрения клинической эффективности, и с учетом возможности развития побочных эффектов является оптимальной.

Все рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые исследования эффективности и безопасности внутривенного введения или приема таблетированных форм АЛК (Тиоктацид) проводились в Германии, и только в одном исследовании принимали участие специалисты из Хорватии [12]. В этой связи было необходимо провести исследование эффективности и безопасности лечения АЛК диабетической полиневропатии в другой стране.

Настоящее исследование имело ряд особенностей, отличающих его от других известных клинических испытаний АЛК. Был использован период run-in для исключения возможных плацебо-респондеров. Исходная величина баллов по шкале TSS для каждого больного составляла 7,5 баллов и выше, тогда как в других исследованиях эта величина была 5 баллов и выше. Больные целый месяц находились в стационаре, что позволило нормировать питание, режим дня, физические нагрузки и сахароснижающую терапию.

Позитивные невропатические симптомы были выбраны в качестве основного критерия клинической эффективности Тиоктацида в связи с тем, что именно они в первую очередь нарушают качество жизни больных. С другой стороны, известно, что ощущения больных являются плацебо-зависимыми, особенно стреляющая боль и жжение. Уменьшение этих симптомов при применении плацебо регистрируется более чем у 30 % больных. Плацебо-эффект в настоящем исследовании минимизировался периодом run-in и наличием группы сравнения, получавшей плацебо. Однако анализ динамики баллов по шкале TSS для отдельных симптомов свидетельствует о том, что в отношении стреляющих болей, жжения и парестезий плацебо-эффект, несомненно присутствовал, несмотря на период run-in. Единственным симптомом, реально нечувствительным к плацебо, оказалось ощущение онемения. В этой связи крайне важно, что улучшение было зарегистрировано при приминении шкалы NISLL, которая не показывает значимой динамики при использовании плацебо. Уменьшение баллов по шкале NISLL после лечения происходило в основном за счет оживления или появления рефлексов и в меньшей степени – за счет улучшения состояния чувствительности различных модальностей. Большое значение также имеет улучшение одного из показателей ЭМГ – дистальной латенции.

Полученные данные свидетельствуют о том, что основные неприятные ощущения, беспокоящие больных и снижающие качество жизни (боль, жжение, онемение, парестезии), уменьшались при лечении АЛК (Тиоктацид) за счет улучшения функции периферических нервов.

Представляет интерес несоответствие клинического улучшения функции периферических нервов по данным шкал TSS и NISLL, результатам ЭМГ-тестирования и количественного сенсорного и автономного тестирования. Вопрос заключается в том, почему при столь явном клиническом улучшении только один электрофизиологический показатель улучшился достоверно. Известно, что как при ухудшении функции нерва (например, при синдроме Гийена-Барре), так и при улучшении его функции может иметь место временной разрыв между изменением клинического состояния, т. е. уменьшением или увеличением мышечной слабости, изменением рефлексов и выраженности сенсорных нарушений, и появлением изменений СРВ и амплитуд двигательного и сенсорного ответов [2]. Длительность этого периода несоответствия клинических изменений и динамики электрофизиологических показателей может быть достаточно большой, достигая месяцев. При столь коротком времени повторного объективного ЭМГ-тестирования функции периферических нервов после лечения, как в настоящем исследовании (3 недели), выявление такого несоответствия не является неожиданным.

Итак, исследование SYDNEY показало, что внутривенное введение альфа-липоевой кислоты (Тиоктацид) в течение 3 недель вызывает достоверное ослабление мучительных для пациентов невропатических симптомов и неврологической объективной симптоматики. Для подтверждения влияния АЛК не только на симптоматику, но и на электрофизиологические показатели функции нервов необходимо проводить более длительные исследования.