Блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БАР) – один из относительно новых классов лекарственных препаратов, обеспечивающих снижение активности ренин-ангиотензиновой системы. Установлено, что ангиотензин II стимулирует рецепторы, расположенные на мембранах клеток эндотелия, вызывая сосудистый спазм и повышение артериального давления (АД).

Описано 4 основных вида рецепторов ангиотензина II [1]. Стимуляция рецепторов 1 типа (АТ¹) приводит к увеличению секреции эндотелина 1 (одного из мощнейших вазоконстрикторов), уменьшению секреции ренина, увеличению высвобождения вазопрессина и альдостерона, задержке натрия, усилению симпатической активности, повышению сократительной функции сердца, гипертрофии миокарда и формированию кардиального фиброза. При этом возможны нарушения сердечного ритма – тахиаритмии. Пролиферативные эффекты ангиотензина могут также приводить к ремоделированию сосудистой стенки и повышению периферического сосудистого сопротивления. Кроме того, стимуляция АТ¹-рецепторов ведет к торможению процессов фибринолиза за счет увеличения синтеза ингибитора активатора плазминогена и к активации процессов перекисного окисления. Одновременно происходит стимуляция синтеза адгезивных молекул в эндотелии, в результате чего активируются процессы воспаления.

Стимуляция рецепторов 2 типа приводит к противоположным эффектам: вазодилатации, увеличению синтеза NO, простагландинов и брадикинина, возрастанию натрийуреза и угнетению клеточного роста.

Функции рецепторов типов 3 и 4 изучены недостаточно. Видимо, их стимуляция приводит к увеличению синтеза вазодилатирующих субстанций.

Очевидно, что все основные клинически значимые эффекты ангиотензина II опосредуются АТ¹-рецепторами, поэтому клиническое применение в первую очередь должны иметь селективные БАР 1 типа.

Одним из потенциальных преимуществ данной группы препаратов перед ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) является их лучшая переносимость – отсутствие такого характерного для последних побочного эффекта, как сухой кашель. Кроме того, БАР блокируют действие ангиотензина II во всех тканях, независимо от пути его образования, тогда как ингибиторы АПФ не влияют на образование ангиотензина II с помощью тканевой химазы. Такой путь является преимущественным, в частности, в сердечной мышце.

Таким образом, блокада ангиотензиновых рецепторов должна приводить к снижению системного АД, периферической вазодилатации, ослаблению гипертрофии и ремоделирования миокарда левого желудочка. Показан и ряд сосудистых эффектов БАР, связанных с уменьшением активности процессов воспаления и, следовательно, активности атеросклеротического процесса, улучшением функции эндотелия, стимуляцией фибринолиза и уменьшением агрегации тромбоцитов. Можно предположить, что вследствие подобного плейотропного воздействия ангиотензина II на сердечную мышцу, сосудистую стенку процессы гемокоагуляции и воспаления препараты, обеспечивающие блокаду рецепторов ангиотензина 1 типа, могут обладать потенциальной активностью не только при артериальной гипертензии (АГ), но и при сердечной недостаточности, а также при ишемической болезни сердца (ИБС).

Основные БАР

К настоящему время FDA (Food and Drug Administration, США) зарегистрировала 7 препаратов из группы БАР – лозартан, валсартан, ирбесартан, кандесартан цилекситил, телмисартан, эпросартан и олмесартан [2]. Все они, за исключением олмесартана, зарегистрированы в России. Валсартан, ирбесартан, телмисартан и эпросартан являются БАР прямого действия. Лозартан, кандесартан цилекситил и олмесартан относятся к препаратам непрямого действия – их терапевтический эффект определяется активными метаболитами.

Лозартан появился в 1995 г. и был первым БАР. Активными веществами являются как сам препарат, так и его активный метаболит EXP3174 с более длительным периодом полувыведения. В ряде двойных слепых исследований показана гипотензивная эффективность лозартана, сопоставимая с таковой эналаприла и нифедипина [5, 6]. Рекомендуемые дозы препарата – 50–100 мг/сут. В исследовании LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction) оценивали влияние лозартана на прогноз больных АГ и с признаками гипертрофии миокарда левого желудочка [3]. Терапия этим препаратом достоверно уменьшала риск развития комбинированной конечной точки, включающей все случаи сердечно-сосудистой смертности, мозговых инсультов и инфарктов миокарда. Однако результаты исследования лозартана у пациентов с сердечной недостаточностью и инфарктом миокарда (ELITE II и OPTIMAAL) не были столь успешными.

Ирбесартан обладает среди БАР наибольшей биодоступностью (60–80 %). Диапазон терапевтических доз для лечения АГ – от 150 до 300 мг, кратность назначения – 1 раз в сутки. При лечении мягкой и умеренной АГ его эффективность сравнима с таковой эналаприла и атенолола. Рациональным считается комбинирование ирбесартана с гидрохлоротиазидом. В 4 крупных рандомизированных исследованиях показано, что эта комбинация обеспечивает дополнительное снижение систолического АД (САД) на 7–11 мм рт. ст., а диастолического (ДАД) – на 4–5 мм рт. ст. [4].

Телмисартан продемонстрировал высокую гипотензивную эффективность как в плацебо-контролируемых исследованиях, так и в сравнении с эналаприлом. Диапазон терапевтических доз телмисартана составляет 40–160 мг в сутки при однократном приеме. Препарат снижает САД на 10–11,9, ДАД – на 8,6–9,3 мм рт. ст. Усиление гипотензивного эффекта наблюдается при добавлении к телмисартану гидрохлоротиазида [5]. В продолжающемся в настоящее время исследовании ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) эффективность телмисартана у пациентов с доказанными атеросклеротическими поражениями (ИБМ, инсульт, атеросклероз периферических артерий или сахарный диабет с поражением органов-мишеней) оценивается в сравнении с рамиприлом и комбинацией этих двух препаратов [6].

Кандесартан цилекситил является пролекарством: активностью в отношении рецепторов ангиотензина обладает его метаболит – кандесартан. Препарат назначают в дозах от 8 до 32 мг в сутки. Существуют лекарственные формы, в которых кандесартан цилекситил комбинируется с гидрохлоротиазидом [7]. В 2001 г. завершилось исследование SCOPE (Study of Cognition and Prognosis in Elderly), в котором оценивали влияние кандесартана цилекситила на развитие сердечно-сосудистых событий и степень снижения когнитивных функций у пожилых пациентов (70–89 лет) с АГ. В группе больных, получавших этот БАР, на 28 % снизился риск развития нефатальных инсультов [8].

Эпросартан назначают при АГ в дозах от 200 до 1200 мг в сутки [9]. САД при этом снижается на 10–16, ДАД – на 8–13 мм рт. ст. Добавление гидрохлоротиазида обеспечивает дополнительное снижение САД на 8–10 и ДАД на 3–6 мм рт. ст. Выраженность гипотензивного эффекта выше у пациентов с тяжелой АГ.

Олмесартан медоксомил – пролекарство, которое гидролизируется в желудочно-кишечном тракте с образованием активного метаболита олмесартана. В ряде исследований показано, что гипотензивная эффективность олмесартана медоксомила сопоставима с таковой ингибиторов АПФ и бета-адреноблокаторов. При длительном (на протяжении года) лечении не отмечалось снижения гипотензивной эффективности препарата [10]. Важно подчеркнуть, что все перечисленные БАР рекомендованы, прежде всего, для лечения АГ.

Хроническая сердечная недостаточность является зарегистрированным показанием для применения валсартана (как на фоне традиционной терапии диуретиками, сердечными гликозидами, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами, так и без нее) и лозартана (в тех случаях, когда применение ингибиторов АПФ более не подходит для пациента).

БАР и сердечная недостаточность

Возможность применения БАР по новым показаниям (включая сердечную недостаточность) в настоящее время интенсивно изучается. До сих пор единственным зарегистрированным БАР, рекомендованным для лечения сердечной недостаточности, остается валсартан. Однако он считался показанным только больным с непереносимостью ингибиторов АПФ. Это показание базировалось на данных исследования Val-HeFT, полученных при анализе результатов терапии в различных подгруппах больных. К числу других наиболее крупных исследований, посвященных изучению применения БАР у больных с сердечной недостаточностью, относятся ELITE II, OPTIMAAL, CHARM.

В исследовании ELITE II сравнивали влияние на прогноз больных с сердечной недостаточностью терапии лозартаном и ингибитором АПФ каптоприлом. В течение полутора лет наблюдали 3152 пациентов старше 60 лет с симптомами сердечной недостаточности II–IV функциональных классов (ФК) по NYHA. Уровни общей и сердечно-сосудистой смертности, частота госпитализаций из-за ухудшения течения сердечной недостаточности и число остановок сердца с успешной реанимацией при применении лозартана и каптоприла достоверно не различались [11].

Пилотным исследованием, посвященным изучению эффективности кандесартана и эналаприла, а также их комбинации у больных со снижением фракции выброса (ФВ) левого желудочка, было RESOLVD (Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction). В него были включены 768 больных с симптомами сердечной недостаточности (II–IV ФК по NYHA) и фракцией выброса (ФВ) менее 40 %. В качестве конечных точек исследования рассматривали толерантность к физической нагрузке при проведении нагрузочных проб и функцию миокарда левого желудочка по данным ЭхоКГ. Не было отмечено достоверных различий между исследованными препаратами, однако их комбинация оказывала более выраженное действие на уровни нейрогормонов (в частности, мозгового натрийуретического пептида и альдостерона) и параметры систолической функции левого желудочка (ФВ). Кроме того, комбинация двух препаратов вызывала достоверно большее снижение как систолического, так и диастолического АД. Эти данные давали основание надеяться, что именно комбинация ингибитора АПФ и БАР окажется наиболее успешной в лечении сердечной недостаточности [12].

Подтвердить или опровергнуть эти предположения должны были результаты плацебо-контролируемого исследования CHARM (Candesartan in Heart failure Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity). В нем изучали применение кандесартана у больных с симптомами сердечной недостаточности в 3 параллельных группах: у пациентов со снижением ФВ (менее 40 %) и леченных ингибиторами АПФ, у больных со снижением ФВ и непереносимостью ингибиторов АПФ при ФВ больше 40 %. Всего в исследовании в течение 3 лет наблюдали 7601 пациента. Больные с ФВ больше 40 % хорошо переносили кандесартан; число госпитализаций, обусловленных ухудшением течения сердечной недостаточности, снизилось. Однако он не влиял на уровень сердечно-сосудистой смертности [13]. У пациентов со сниженной ФВ и непереносимостью ингибиторов АПФ кандесартан наиболее эффективно снижал риск достижения первичной комбинированной конечной точки, включающей сердечно-сосудистую смертность и госпитализацию по поводу сердечной недостаточности [14]. Несколько меньшим, но также достоверным оказалось снижение риска развития конечных точек в группе, где кандесартан добавляли к ингибиторам АПФ у больных со сниженной ФВ [15]. Та же тенденция сохранялась при анализе всей группы [16].

В исследовании OPTIMAAL (Optimal Trial In Myocardial infarction with the Angiotensin Antagonist Losartan) сравнивали влияние каптоприла и лозартана на выживаемость больных, имевших клинические проявления сердечной недостаточности в острой стадии инфаркта миокарда. В исследование были включены 5477 пациентов, средний срок наблюдения составил 2,7 лет. В качестве первичной конечной точки рассматривали общую смертность. Хотя достоверных различий отмечено не было, уровень общей смертности в группе лозартана был несколько выше (18 против 16 %). Сердечно-сосудистая смертность в группе лозартана была достоверно выше (15 против 13 %). Не было отмечено достоверных различий в способности препаратов предотвращать внезапную сердечную смерть и ухудшение течения сердечной недостаточности [17]. При этом больные переносили лозартан лучше, частота отказов больных от терапии из-за побочных эффектов была меньшей. Однако в целом результаты OPTIMAAL не позволяют рекомендовать лозартан в качестве препарата для лечения больных с сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда [18].

Валсартан

Как уже отмечалось выше, валсартан относится к БАР прямого действия. Сродство этого препарата валсартана к АТ¹-рецепторам в 20 тыс. раз выше, чем к АТ²-рецепторам [19]. При высоких концентрациях ангиотензина II в плазме крови препарат может слабо стимулировать АТ²-рецепторы [20].

Данные экспериментальных исследований

Из достаточно большого объема экспериментальных материалов можно выделить ряд работ, в которых приводятся доказательства антиатеросклеротического действия валсартана, его влияния на уровень нейрогормонов и ремоделирования миокарда.

В исследовании на кроликах, получавших гиперхолестериновую диету, терапия валсартаном увеличивала степень эндотелийзависимой вазодилатации в ответ на введение ацетилхолина. У животных уменьшалась общая площадь атеросклеротического поражения сосудов [21].

В исследовании на крысах с экспериментальным инфарктом миокарда раннее назначение валсартана приводило к повышению краткосрочной выживаемости, улучшению состояния коронарного кровотока и увеличению коронарного резерва [22]. В исследовании на кроликах с клипированием коронарной артерии инфузия валсартана, проводившаяся в течение 2 недель после инфаркта миокарда, приводила к улучшению параметров левого желудочка (уменьшение конечно-диастолического размера и увеличение ФВ), по сравнению с контролем [23]. В другом исследовании крысам с экспериментальным инфарктом миокарда проводилось лечение валсартаном, фозиноприлом или их комбинацией. В результате 4-недельной терапии у животных, получавших валсартан (один или в комбинации с фозиноприлом), были отмечены достоверно более низкие уровни маркеров ремоделирования миокарда – коллагена 1 типа и фактора некроза опухоли [24].

У крыс с сердечной недостаточностью оценивали влияние эналаприла, валсартана и их комбинации на прогноз. Оказалось, что все три режима лечения вызывают одинаковое снижение смертности по сравнению с контролем [25].

В исследованиях на мышах изучали влияние валсартана на функцию тромбоцитов. Оказалось, что лечение этим препаратом снижает их агрегации и уменьшает риск венозных тромбоэмболий [26]. У кроликов с лигированием коронарных артерий и экспериментальным инфарктом миокарда инфузия валсартана приводила к улучшению функции коронарного эндотелия, одновременно снижался уровень маркеров перекисного окисления [27]. У мышей после клипирования бедренной артерии валсартан существенно уменьшал уровень маркеров воспаления [28]. У кроликов с экспериментальной гиперхолестеринемией лечение валсартаном приводило к улучшению параметров эндотелийзависимой вазодилатации и благоприятным сдвигам в системе гемостаза. Увеличивался уровень тканевого активатора плазминогена и D-димера, а активность ингибитора активатора плазминогена, напротив, снижалась [29].

Валсартан и АГ

При АГ валсартан (Диован) назначают однократно в дозе 80–320 мг в день; гипотензивный эффект является дозозависимым. САД снижается на 7,3–9,3, а ДАД – на 5,2–6,5 мм рт. ст. [5]. Однократный прием препарата в сутки обеспечивает гипотензивный эффект на протяжении 24 ч [32]. При этом поддерживается нормальный суточный ритм АД. В рандомизированных исследованиях было показано, что гипотензивный эффект валсартана сохраняется и при длительном применении – в течение 1 года [6, 33] и 2 лет [35]. В ряде исследований продемонстрировано, что при лечении мягкой и умеренной АГ эффективность валсартана сравнима с таковой эналаприла, лизиноприла и амлодипина. При добавлении к валсартану гидрохлоротиазида усиливается гипотензивный эффект, что также имеет дозозависимый характер. Так, при применении комбинации валсартана в дозе 80 мг и гидрохлоротиазида в дозе 12,5 мг САД снижается на 16,5, а ДАД на 11,8 мм рт. ст. При комбинации валсартана в дозе 160 мг и гидрохлоротиазида в дозе 25 мг САД снижается на 22,5, а ДАД на15,3 мм рт. ст. [34].

Недавно завершено международное, рандомизированное, двойное слепое исследование VALUE, в которое были включены свыше 15 тыс. пациентов с АГ и факторами риска сердечно-сосудистых осложнений. Исследование проводили с целью изучить влияние валсартана, в сравнении с амлодипином, на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность [30]. Объявление результатов исследования ожидается в июне.

Исследование Val-HeFT

Применение валсартана у больных хронической сердечной недостаточностью было изучено в международном, многоцентровом, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial). Валсартан в дозе 160 мг/сут или плацебо добавляли к стандартной терапии сердечной недостаточности, в составе которой могли назначать ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы, диуретики и дигоксин. В течение 2 лет в исследовании наблюдали 5010 больных. Были изучены две первичные конечные точки: общая смертность и комбинированная точка, включавшая общую смертность и сердечно-сосудистые события (госпитализация в связи с хронической сердечной недостаточностью, остановка сердца с успешной реанимацией, внутривенное введение инотропных средств или вазодилататоров в течение как минимум 4 ч). По влиянию на общую смертность различий между группами практически не было. Однако валсартан, в отличие от плацебо, достоверно снижал риск развития комбинированной конечной точки (на 13,2 %, р = 0,009) [17]. В группе валсартана риск госпитализаций в связи с сердечной недостаточностью уменьшался на 27,5 % (р < 0,001).

Большой интерес представляют результаты, полученные в подгруппе пациентов, не получавших ингибиторы АПФ (n = 366), из которых 185 получали валсартан, 181 – плацебо. Применение валсартана снижало риск общей смертности на 33,1 % (р = 0,017), а риск развития комбинированной точки (общая смертность + сердечно-сосудистые события) – на 44 % (р = 0,0002) [21]. Эти данные позволили рекомендовать валсартан больным, которые по разным причинам не могут получать терапию ингибиторами АПФ.

В исследовании Val-HeFT был получен ряд других результатов, важных для понимания механизма действия валсартана при лечении сердечной недостаточности. Так, анализ уровня нейрогормонов, проведенный у 4284 больных, показал, что при лечении валсартаном наблюдается достоверное, по сравнению с плацебо, снижение активности мозгового натрийуретического пептида, считающегося одним из важных маркеров прогрессирования сердечной недостаточности. При лечении валсартаном отмечалось и меньшее, по сравнению с группой плацебо, нарастание активности норадреналина – еще одного неблагоприятного прогностического маркера. Сопутствующая терапия ингибиторами АПФ и бета-адреноблокаторами нивелировала влияние валсартана на уровень натрийуретического пептида, но не изменяла его эффект в отношении норадреналина [36].

В рамках основного протокола было проведено дополнительное эхокардиографическое исследование, в котором оценивали влияние валсартана на размеры и функцию миокарда левого желудочка. При лечении этим препаратом наблюдалось достоверное, по сравнению с группой плацебо, уменьшение конечно-диастолического размера левого желудочка и нарастание ФВ. Эти изменения становились достоверными уже через 4 месяца от начала лечения и в последующем сохранялись на протяжении всего оставшегося срока наблюдения.

Весьма интересные данные, касающиеся действия валсартана при сердечной недостаточности, были представлены на Конгрессе Европейского общества кардиологов в 2003 г. В результате дополнительного анализа результатов исследования Val-HeFT была обнаружена способность этого препарата предупреждать развитие мерцательной аритмии. Исследование не было специально спланировано для изучения мерцательной аритмии, представленные данные были получены на основании анализа ЭКГ, регистрировавшейся в момент включения больных в исследование, и на основе имеющихся данных о нежелательных явлениях, развившихся в ходе его проведения. Из числа больных, наблюдавшихся в исследовании Val-HeFT, 12,1 % (605 человек) имели мерцательную аритмию на момент включения в исследование, еще у 6,5 % пациентов мерцательная аритмия была впервые зарегистрирована уже в ходе исследования. При этом в группе больных с первым пароксизмом мерцательной аритмии в период наблюдения достоверно повышался уровень общей смертности (36 %), а также сердечно-сосудистых заболеваемости и смертности (на 44 %).

Среди независимых предикторов развития мерцательной аритмии у больных с сердечной недостаточностью в исследовании Val-HeFT оказались повышенный уровень мозгового натрийуретического пептида, возраст старше 70 лет, сопутствующий сахарный диабет, частота сердечных сокращений больше 72 уд/мин. Частота новых случаев мерцательной аритмии у больных, получавших валсартан, оказалась достоверно меньше, чем в группе плацебо: ее относительный риск снижался на 33 %. Возможными механизмами этого эффекта могут быть и предупреждение электролитных нарушений при терапии валсартаном, воздействие препарата на уровень нейрогормонов (особенно на уровень мозгового натрийуретического пептида) и позитивное влияние валсартана на процессы ремоделирования сердца [35].

Исследование VALIANT

Основываясь на результатах уже завершившегося ко времени старта VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarction Trial) протокола ELITE, исследователи задались целью доказать, что терапия валсартаном или комбинацией валсартана и каптоприла не уступает по эффективности монотерапии ингибитором АПФ. Для этого было проведено одно из крупнейших на сегодняшний день исследование VALIANT, посвященное проблеме лечения сердечной недостаточности с использованием БАР. Это многоцентровое исследование, в котором участвовал 931 центр из 24 стран мира, в т. ч. 80 центров из России. В общей сложности, в исследовании участвовали 14 808 больных. Чуть более 5000 пациентов были включены в 398 центрах США и Канады, около 100 – в Южной Америке (Аргентина и Бразилия), около 4000 – в Западной Европе, столько же – в Восточной Европе, 443 – в Австралии и Новой Зеландии, 58 – в Африке (ЮАР). В 80 российских центрах были рандомизированы 3135 больных [30].

Помимо решения основной задачи – доказать, что БАР не уступает ингибитору АПФ в повышении выживаемости пациентов после острого инфаркта миокарда – была также поставлена задача оценить влияние комбинированной терапии этими препаратами. Основными критериями для включения пациентов в исследование являлись острый инфаркт миокарда (наличие типичной клиники, изменения ЭКГ, повышение уровня кардиоспецифических ферментов). Рандомизация для лечения одним из исследуемых препаратов или их комбинацией происходила не раньше, чем через 12 часов от момента острого инфаркта миокарда, и не позднее 10 суток.

Кроме доказательств наличия острого инфаркта миокарда, у больных должны были иметь место проявления сердечной недостаточности и/или признаки систолической дисфункции левого желудочка. Под систолической дисфункцией понимали выявление у больного (хотя бы 1 раз после острого инфаркта миокарда) сниженной ФВ левого желудочка – меньше 35 % по данным ЭхоКГ или меньше 40 % при радиовентрикулографии. Больные могли иметь только клинические признаки сердечной недостаточности, развившиеся после перенесенного инфаркта миокарда. Таковыми считались хрипы в легких, третий тон, ритм галопа или рентгенологические признаки застоя по малому кругу.

Наиболее значимыми критериями исключения являлись САД ниже 100 мм рт. ст. и уровень креатинина выше 221 ммоль/л. Кроме того, в исследование не включали пациентов с непереносимостью ингибиторов АПФ или БАР, имеющих клинически значимые клапанные пороки сердца, а также сопутствующие заболевания, ограничивающие продолжительность жизни.

Пациенты были рандомизированы в 3 группы – каптоприла, валсартана и комбинированной терапии. Протокол исследования предусматривал постепенную титрацию доз препаратов до максимально переносимых. Увеличить или уменьшить дозу можно было на любом этапе исследования. Начальная доза каптоприла составляла 6,25 мг 3 раза в сутки, валсартана – 20 мг 2 раза в сутки, при комбинированной терапии – 6,25 мг каптоприла и 20 мг валсартана с той же кратностью назначения. Была поставлена задача увеличить дозировки до 3 ступени в течение первичной госпитализации и до 4 ступени в первые 3 месяца от начала терапии. Максимальная доза каптоприла составляла 150 мг/сут, валсартана – 320 мг/сут. При комбинированной терапии максимальные дозы указанных препаратов составляли 150 и 160 мг/сут соответственно.

Первичной конечной точкой в исследовании VALIANT была общая смертность. Вторичными конечными точками были все случаи госпитализаций, новые случаи инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии, ухудшение течения сердечной недостаточности, остановка сердца с последующей успешной реанимацией, операции аортокоронарного шунтирования и ангиопластики, пересадки сердца.

Исследование началось 31 декабря 1998 г.; в России набор пациентов был начат осенью 1999 г. Запланированное число пациентов было включено в исследование к 31 мая 2001 г., когда их набор был остановлен. Исследование продолжалось до момента регистрации 2700 смертей. Средний срок наблюдения за больными составил 24,7 месяца. По разным причинам из анализа был исключен 321 пациент.

Группы пациентов, получавших различную терапию, были сопоставимы по основным клиническим характеристикам. Средний возраст больных составил 65,8 лет, 25 % больных были старше 74 лет. В целом, включенные в исследование VALIANT больные относились к группе высокого риска осложнений. Среди участников исследования 31,1 % были женщины, 93,5 % пациентов относились к белой расе. Чуть больше половины больных имели сопутствующую АГ, треть – курили на момент включения в исследование; 23 % – имели в анамнезе сахарный диабет, 29,9 % –гиперлипидемию, почти 40 % –стенокардию, 27,9 % – инфаркт миокарда, 14 % – аортокоронарное шунтирование или ангиопластику, 14,8 % – сердечную недостаточность.

У примерно 70 % пациентов на момент включения в исследование отмечались клинические признаки сердечной недостаточности, у 40 % перед рандомизацией имелись рентгенологические признаки застоя по малому кругу, у половины – количественные признаки снижения систолической функции левого желудочка (уменьшение ФВ). Клинические и рентгенологические признаки сердечной недостаточности одновременно присутствовали у 11,6 % больных. У 27–28 % пациентов на момент рандомизации регистрировался 1 ФК сердечной недостаточности (по Killip), почти у половины больных – II ФК. В среднем больных включали в исследование на 5 день от момента развития инфаркта миокарда. Около 60 % пациентов перенесли передний инфаркт миокарда, треть – задний. У большинства больных регистрировали Q-инфаркт (около 70 %), у меньшей части – не Q-инфаркт.

Тромболитическую терапию по поводу инфаркта миокарда, предшествовавшего рандомизации, получали 35 % больных, 15 % подверглись экстренной первичной ангиопластике, 20 % – отсроченной. Большинство пациентов после инфаркта миокарда, но до рандомизации получали ацетилсалициловую кислоту (около 90 %), еще 25 % – другие антитромбоцитарные препараты, 70 % – бета-адреноблокаторы, 40 % – ингибиторы АПФ, 1 % – БАР, 50 % – диуретики, около 35 % – статины [30].

В конце исследования уровень общей смертности был почти идентичным при всех режимах лечения: 12,5 % в год в группе валсартана, 12,3 % – валсартана и каптоприла, 13,3 % – каптоприла [31]. Достоверных различий по этому показателю отмечено не было, и, таким образом, при лечении больных с сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда валсартан, по крайней мере, не уступал каптоприлу. При комбинированном применении этих препаратов не отмечалось дополнительного влияния на смертность. Не было достоверных различий между группами и по сердечно-сосудистой смертности, числу повторных инфарктов миокарда и частоте госпитализаций из-за ухудшения течения сердечной недостаточности. Не отличалась в группах и частота достижения вторичной комбинированной конечной точки, включавшей повторные нефатальные инфаркты миокарда, госпитализации из-за ухудшения сердечной недостаточности, остановки сердца с успешной реанимацией и инсульты. Преимуществ какого-либо препарата или их комбинации выявлено не было и при анализе в различных подгруппах больных. Эффективность исследуемых препаратов не зависела от сопутствующей терапии, в т. ч. от наличия в ее составе бета-адреноблокаторов. Частота госпитализаций вследствие сердечно-сосудистых заболеваний оказалась достоверно более низкой в группе больных, получавших комбинированную терапию валсартаном и каптоприлом.

В исследовании VALIANT достаточно большое число больных не принимали исследуемые препараты в течение всего периода наблюдения. Через год от начала лечения их прием прекратили 15,3 % пациентов из группы валсартана, 16,8 % – каптоприла и 19 % – комбинированной терапии. В последней группе доля больных, прекративших лечение, была достоверно выше, чем среди пациентов, получавших только один из препаратов. В этой группе достоверно ниже оказалась и ступень дозировки, на которой находились больные к концу 1 года лечения.

Общее число нежелательных явлений было одинаковым во всех трех группах лечения. Однако частота таких явлений, как гипотония и нарушение функции почек, была выше в группе, получавшей комбинированную терапию. Как и следовало ожидать, в группе валсартана достоверно более низкой была частота такого побочного эффекта, как сухой кашель. В целом, частота снижения дозы или временного прекращения приема исследуемого препарата из-за развития каких-либо нежелательных явлений оказалась достоверно выше в группе, получавшей комбинированную терапию [31].

Таким образом, задача, которую ставили перед собой авторы, планировавшие исследование VALIANT, была успешно решена. Были получены доказательства того, что терапия валсартаном предупреждает развитие летальных исходов не менее эффективно, чем терапия каптоприлом.

VALIANT – первое успешно завершенное исследование, посвященное лечению пациентов с острым инфарктом миокарда, осложненным сердечной недостаточностью и/или дисфункцией левого желудочка, с использованием БАР в сравнении с ингибитором АПФ. Исследователи не ставило перед собой задачи доказать преимущество БАР валсартана перед ингибитором АПФ каптоприлом, но должно были подтвердить, что валсартан не уступает каптоприлу в качестве средства повышения выживаемости пациентов после инфаркта миокарда. По итогам VALIANT оба препарата можно в равной степени применять при остром инфаркте миокарда у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Выбор будет, очевидно, определяться переносимостью и стоимостью этих препаратов.