Со времен первых клинических описаний шизофрении ее связывали с нарушением познавательной деятельности. Предположение об интеллектуальном снижении при этом заболевании отражалось в самом термине “demencia prаecox”, который подразумевал прогрессирующее когнитивное снижение. Однако до недавнего времени когнитивным аномалиям в понимании природы болезни, в вопросах лечения и реабилитации отводилась второстепенная роль.

Отражением меняющихся воззрений на природу психических нарушений стало растущее внимание к нейробиологическим основам шизофрении и когнитивному функционированию таких больных. Объединение когнитивной психологии и неврологии (с ее высокоразрешающими методами визуализации мозга) в рамках нейрокогнитивных исследований позволило получать данные, в которых результаты стандартизированных тестов сочетались с информацией о структурных отношениях, нейрональных "сетях" и метаболизме головного мозга. Когнитивные нарушения начали рассматривать как проявление своеобразной “невропатологии” шизофрении.

Анализ нарушений когнитивных функций показал, что у больных шизофренией результаты широкого диапазона нейрокогнитивных тестов значительно хуже, чем в контрольной группе здоровых лиц. Уровень когнитивного функционирования у них в среднем на 1–3 стандартных отклонения ниже нормы, соответствующей этой же возрастной и образовательной группе [1]. Это означает, что типичных больных шизофренией включают как базисную составляющую в 15 % популяции, обнаруживающей когнитивные нарушения [2]. При этом оценка IQ больных шизофренией только на 10 пунктов ниже нормы. В связи с этим подчеркивается, что для оценки нейрокогнитивной функции при шизофрении первоочередное значение имеет не столько резкое падение интеллекта, сколько его умеренное снижение [3]. Это предполагает, что интеллектуальное функционирование у таких пациентов остается достаточно сохранным в противоположность специфическим повреждениям, касающимся памяти, внимания, исполнительных функций или проблемно-решающего поведения.

Сравнительная оценка базовых когнитивных функций у больных шизофренией, органическими поражениями головного мозга, депрессиями и неврозами, проведенная при компьютерном психофизиологическом исследовании в ГНЦ ССП им. В.П. Сербского (отдел пограничной психиатрии), показала, что по снижению когнитивного функционирования, особенно по показателям внимания и оперативной памяти, больные шизофренией уступают только пациентам с органическими поражениями головного мозга, а по некоторым характеристикам (концентрация и переключение внимания) выходят на первое место (рис.1).

Еще в большей степени, чем базовые информационные процессы (память, внимание и др.), у больных шизофренией нарушаются исполнительные функции – составление и выполнение планов, решение новых проблем, требующих привлечения прежних знаний. Этот факт частично связывают с дефицитом рабочей (оперативной) памяти, которая определяется, как способность сохранять информацию на короткий период, во время которого происходит ее обработка или координация с другими длительными психическими операциями, что в итоге приводит к формированию ответа [4]. Такие специфические дефициты когнитивных функций лимитируют, прежде всего, область реального функционирования больных. Например, пациенты, у которых имеются трудности с вниманием и бдительностью, не способны выработать адекватные социальные навыки, в результате чего они часто оказываются в трудных социальных ситуациях. Проблемы в отношении исполнительных функций связаны с плохими трудовыми навыками. Возможно, как считает Bellac A.S. [5], осознание собственной болезни и способности исполнять требуемое лечение на регулярной основе также связано с аспектами когнитивного функционирования.

Традиционно считалось, что когнитивный дефицит становится очевидным только у пациентов, давно болеющих шизофренией. Предполагалось, что первичные психотические эпизоды могут быть нейротоксическими, что и ассоциируется в дальнейшем со снижением когнитивных функций.

В последние 25 лет эта точка зрения кардинально изменилась. Показано, что снижение когнитивного функционирования присутствует у нелеченных пациентов, не являясь результатом прогрессирования или хронизации заболевания, а также влияния медикаментов [6]. Более того, появились многочисленные данные, свидетельствующие о том, что когнитивное снижение предшествует развитию эндогенного процесса и по существу представляет собой генуинное нарушение течения информационных процессов. Этот вывод основан на исследованиях, сопоставляющих нейропсихологические данные “здоровых” лиц, у которых в последующем развилась шизофрения. Например, при тестировании детей, у которых в дальнейшем регистрировалось эндогенное заболевание, обнаруживали значительные нарушения в выполнении вербальных и невербальных когнитивных тестов, а также в арифметическом счете [7].

В другом исследовании [8] были обследованы 50 тыс. мужчин, призванных на воинскую службу в 1969–70 гг.

В дальнейшем у 195 субъектов развилась шизофрения. Факторами риска ее развития являлось отчетливое снижение исполнительных функций и IQ. Многие авторы подчеркивают, что нейрокогнитивные нарушения проявляются независимо от профиля симптомов, имеющихся у больного (т. е. позитивных, негативных и других расстройств), и степени прогрессиврования заболевания (т. е. состояния психоза или ремиссии). Несмотря на то что патофизиология когнитивного дефицита в настоящее время остается не вполне ясной, некоторые данные, а именно раннее (до начала заболевания) возникновение когнитивного дефицита, позволяют предположить, что существует некий патоморфологический субстрат, уязвимый по отношению к шизофреническому процессу.

Практически все исследователи сходятся во мнении, что уровень нейрокогнитивного функционирования больных шизофренией непосредственно связан с уровнем их социальной адаптации. Способность решать ежедневные жизненные проблемы, как показал в своем исследовании Velligan D.J. [9], имела при шизофрении низкую корреляцию с симптоматикой заболевания. Снижение социальной адаптации связано с трудностями в решении интерперсональных проблем – ключевым аспектом социального функционирования [10]. Их решение требует использования трех навыков: восприятия или расшифровки (идентификация и артикуляция комплекса элементов проблемы), обработки или принятия решения (цельный адекватный ответ на проблему), посылки или кодирования (последовательное представление одного из этих ответов в социально адекватной форме). Навыки восприятия, обработки и кодирования тесно связаны с уровнем когнитивного функционирования, особенно с чувствительностью к интерперсональному сигналу, бдительностью, когнитивной лабильностью, качеством понятийного аппарата, краткосрочной памятью.

Вопрос о взаимосвязи нейрокогнитивного дефицита с уровнем социальной адаптации больных шизофренией представляется чрезвычайно важным, так как точкой приложения усилий многих психиатров становится не только уменьшение выраженности позитивной и негативной симптоматики, но и улучшение показателей когнитивного функционирования таких пациентов, в т. ч. посредством выбора наиболее эффективного во всех отношениях нейролептика.

Нежелательное влияние нейролептиков на психические процессы, а именно на аффективное, когнитивное и социальное функционирование, объединяется в настоящее время в “синдром дефицита, вызванного нейролептиком” (NIDS). Термин NIDS фокусирует внимание специалистов на психических побочных эффектах нейролептиков, которые ограничивают полное восстановление психических функций больных шизофренией [11]. При этом подчеркивается, что в результате терапии нейролептиками больных с психотическими состояниями, несмотря на кажущееся улучшение их когнитивных функций за счет редукции бреда и галлюцинаций, истинная скорость и объем информационных процессов уменьшается.

Первые сообщения о NIDS появились еще в 1992 г., что в определенной мере было связано с внедрением в психиатрическую практику первого атипичного нейролептика клозапина. Этот термин прочно утвердился в литературе, а распространенность NIDS у больных, принимающих традиционные нейролептики, оценивается в 80 %.

NIDS входит в состав синдрома “психического паркинсонизма” (“зомби-синдром”), возникающего при применении нейролептиков [12] (табл.). Этот синдром включает эмоциональный, социальный и когнитивный паркинсонизм. Эмоциональный паркинсонизм проявляется эмоциональной индифферентностью, ангедонией, отсутствием удовольствия от деятельности. Социальный паркинсонизм включает потерю инициативы, снижение энергии, потерю социальных связей. Когнитивный паркинсонизм выражается заторможенностью мышления, трудностями концентрации внимания, чувством “пустоты в голове”. “Зомби-подобный” результат терапии нейролептиками характеризуется уменьшением эмоциональной экспрессивности, физической активности, способности к функционированию в социальном окружении, связанным с брадифренией и брадикинезией.

Важность оценки когнитивных функций у больных шизофренией при терапии антипсихотиками привела к пересмотру параметров оценки эффективности психофармакотерапии этими препаратами, где влияние на когнитивное функционирование рассматривается как самостоятельная оценочная категория в ряду других хорошо известных:

• общая эффективность/предупреждение обострений;
• положительное влияние на позитивные симптомы;
• положительное влияние на негативные симптомы;
• улучшение качества жизни;
• влияние на когнитивные функции;
• переносимость;
• согласие с терапией.

Непрерывный поиск методов коррекции когнитивных побочных эффектов традиционной нейролептической терапии продемонстрировал эффективность применения с этой целью атипичных антипсихотиков.

В исследовании, где использовали самые современные и чувствительные тесты для оценки когнитивной функции (специально подобранная батарея тестов для изучения лобных процессов), было показано, что более новые антипсихотические препараты (атипичные нейролептики) улучшают когнитивные функции у больных шизофренией [13, 14]. Более того, низкий риск развития экрстрапирамидной симптоматики при терапии этими препаратами уменьшает или вообще снимает необходимость дополнительного назначения антихолинергических средств.

Таким образом, атипичные нейролептики в дозах, не вызывающих экстрапирамидные расстройства, не приводят к развитию когнитивных нарушений, связанных с паркинсонизмом и тардивной дискинезией, а также с их лечением антихолинергическими препаратами. Это подтверждают результаты многих исследований, в которых показано, что пациенты, принимающие атипичные нейролептики, демонстрируют лучшие результаты при нейрокогнитивном тестировании по сравнению с больными, получающими традиционные препараты. Особенно выражены отличия при оценке скорости реакции, внимания и быстроты речи. При сравнении традиционных дофаминовых антагонистов (галоперидол и флуфеназин) с атипичными нейролептиками (рисперидон и оланзапин) показано, что при применении последних регистрируются существенно лучшие результаты когнитивного тестирования, особенно при решении более сложных “лобных” задач, требующих планирования и последовательности [23].

Антихолинергический профиль нейролептиков, а также назначаемые дополнительно антихолинергические препараты также являются факторами, усугубляющими когнитивный дефицит. Особенно страдают в этом случае краткосрочная память и исполнительские функции. Амнестический эффект, наблюдающийся у леченных больных шизофренией, связывают с антихолинергическими свойствами нейролептиков и антипаркинсонических средств [15, 16].

Специальные исследования, проведенные Вовиным Р.Я. [14], Гуровичем И.Я. [15], Красик Е.Д. и Логвиновой Г.Е. [16], показали, что такие симптомы, как уплощение аффекта, абулия, эмоциональная отгороженность, обеднение речи, ангедония

(т. е. нарушения, относимые к негативным симптомам), в ряде случаев являются обратимыми и по существу представляют собой побочные эффекты фармакотерапии традиционными нейролептиками.

Таким образом, наличие проявлений NIDS, которые “имитируют” признаки дефекта, и обратимость этого синдрома представляют собой дискриминирующие факторы в группе негативных расстройств. На этом основании Carpenter W.Т. [17] и многие другие авторы выделяют вторичные и первичные негативные симптомы. Принципиальная особенность вторичных негативных расстройств (в т. ч. NIDS) – обратимость при изменении лечебной тактики. Современные терапевтические стратегии строятся таким образом, чтобы антипсихотическое лечение вызывало минимальные когнитивные повреждения в дополнение к когнитивному дефициту, обусловленному естественным течением шизофрении. Поскольку более новые нейролептики нарушают когнитивные функции в меньшей степени, чем традиционные антипсихотики, при терапии шизофрении их следует рассматривать как препараты первого выбора, особенно в случаях первого приступа заболевания.

В связи с вышеизложенным в исследование недавно появившегося на фармацевтическом рынке нового атипичного нейролептика Солиан (амисульприд) с самого начала включали оценку его влияния на когнитивное функционирование больных шизофренией.

Механизм действия Солиана связан с влиянием на дофаминовые рецепторы (D² и D³). В малых дозах препарат повышает дофаминергическую нейртрансмиссию посредством блокады пресинаптических D²/D³-ауторецепторов. В высоких дозах препарат является антагонистом постсинаптических D²/D³-рецепторов в лимбической области, снижая тем самым уровень дофамина. Большинство характеристик Солиана соответствуют сформировавшемуся у исследователей и врачей представлению об атипичном нейролептике. Препарат обладает отчетливой селективностью к D-рецепторам определенного типа (в мезолимбической области) и практически не связывается с другими нейротрансмиттерными рецепторами (серотониновыми, гистаминовыми, мускариновыми), не вызывает пролактинемии и отличается хорошей переносимостью. В дозах до 300 мг/сут распространенность побочных эффектов Солиана, включая экстрапирамидные, равна таковой при применении плацебо; в более высоких дозах нежелательные явления возникают с такой же частотой, что и при использовании флюпентиксола или рисперидона.

Препарат эффективен не только при терапии позитивной, но и негативной психопатологической симптоматики, улучшает социальное и когнитивное функционирование, а также качество жизни больных шизофренией. Однако следует подчеркнуть что, являясь по всем вышеперечисленным критериям атипичным нейролептиком, Солиан, в отличии от всех других препаратов этой группы, не влияет на серотонинергическую систему, роль которой до последнего времени в концепции атипичных антипсихотиков признавалась решающей.

Пересмотр серотонин/дофаминовой концепции, лежащей в основе представлений о механизме действия атипичных нейролептиков, произошел в посление годы. В настоящее время различия типичных и атипичных нейролептиков связывают с особенностями блокады этими препаратами дофаминергических рецепторов. Нельзя не отметить, что и раньше функционированию дофаминергической системы в патогенезе шизофрении и в механизме действия нейролептиков придавалось основное значение. При этом обращали внимание на бимодальность значения дофамина в симптоматике шизофрении: при продуктивных психопатологических расстройствах речь идет об активизации дофаминергической трансмиссии, а при негативных симптомах (в т. ч. когнитивных дисфункциях) – о ее дефиците. Известно, например, что улучшения когнитивного функционирования можно добиться при аппликации дофаминергических компонентов в префронтальную кору головного мозга. Об этом свидетельствуют результаты как экспериментальных, так и клинических (назначение агонистов допамина больным шизофренией) исследований. Действие нейролептиков, длительно блокирующих дофаминергические рецепторы, снижало продуктивную симптоматику и одновременно (за счет недостатка дофамина) ухудшало когнитивное функционирование и приводило к нарастанию негативных расстройств.

В последние годы, благодаря разрешающим возможностям современных методов исследования (PET, SPET), сформировались новые представления о влиянии нейролептиков на дофаминовые рецепторы, согласно которым длительность блокады последних играет ведущую роль в механизме действия этих препаратов, превосходя по значению мощность и объем блокады. При этом, чем короче блокада D²-рецепторов, тем в большей степени эндогенный дофамин способен осуществлять свои физиологические функции (в т. ч. контроль когнитивных процессов), и, наоборот, чем длительнее блокада D²-рецепторов, тем отчетливее дефицит дофамина и, следовательно, ослабления ряда функций, опосредуемых этим нейромедиатором. Новая гипотеза, объясняющая отличия в механизме действия типичных и атипичных нейролептиков, предложенная Seeman P.H. [18] (гипотеза “fast-off-D²”), является клинически значимой уже на том основании, что имеет прототип в психофармакологии. Речь идет об ингибиторах МАО, новое поколение которых (обратимые ингибиторы МАО), отличается от предыдущего менее длительной ингибицией этого фермента с быстрым воостановлением его нормального функционирования.

В соответствии с гипотезой “fast-off-D²”, к нейролептикам, характеризующимся быстрым высвобождением D²-рецепторов (рис. 2), относятся Солиан, клозапин и кветиапин (атипичные антипсихотики), а к медленным – такие типичные нейролептики, как галоперидол и хлорпромазин.

Таким образом, быстрое высвобождение D²-рецепторов, позволяющее обеспечивать нормальную дофаминергическую нейротрансмиссию, имеет первостепенное значение для объяснения атипичного механизма действия и связанных с ним клинических характеристик Солиана, таких как повышение когнитивного функционирования, положительное влияние на негативную симптоматику, отсутствие пролактинемии, слабая выраженность экстрапирамидных расстройств и эффективность при болезни Паркинсона.

Кроме того, изучение нового атипичного антипсихотика позволило психофармакологам сделать еще один шаг в понимании сущности биологических процессов при шизофрении, опосредующих такие важные для социального функционирования этой категории больных функции, как когнитиные.