Человеку, неискушенному в мире фармацевтического бизнеса, борьба компаний, производящих оригинальные лекарства и их копии, видна исключительно в виде обилия рекламы в периодических изданиях, разнообразных листовок-вкладышей, заботливо вручаемых специалисту медицинскими представителями при визите. Но это только верхушка айсберга – на самом деле конкуренция значительно острее, драматичнее и жестче. Оставив в стороне интересы бизнеса, сосредоточимся на медицинских аспектах проблемы. А о том, что проблема действительно существует, говорит как наш собственный опыт фармакотерапии, так и мнение ведущих специалистов в области клинической фармакологии [1].

Камнем преткновения является качество воспроизведенных препаратов, их сравнительная клиническая эффективность с оригиналом. Причем последняя должна быть доказана в репрезентативной выборке, что исключает получение неверного результата. По вполне понятным причинам компании, производящие копии (генерики), не вкладывают достаточно средств в проведение клинических испытаний своих препаратов, как это делают производители, первыми выведшие на рынок новое лекарственное средство.

Обычная практика в Российской Федерации такова: после регистрации оригинального препарата появляются компании-производители, желающие зарегистрировать копию, приводя в качестве научной “подкладки” данные исследований оригинала. При этом упоминается международное непатентованное наименование, а то, что в исследовании использовалось конкретное лекарство, имеющее свое название и, как правило, иную технологию изготовления, умалчивается. Главный аргумент таких производителей, включая и отечественных, – более привлекательная, чем у оригинала, цена. Именно она и является главным аргументом при составлении заказа государственных закупок, которые приносят многим фирмам и их дистрибьюторам львиную долю оборота, поскольку продавать лекарства непосредственно населению сложнее – здесь нужно изобретать оригинальные ходы для привлечения внимания врачей и потребителей, вкладывая в это средства.

Именно поэтому составление госзаказа представляет серьезную проблему, которая усугубляется объективными трудностями, к числу которых относятся и обилие заявок на участие в тендерах, и то, что значительная доля препаратов не зарегистрирована в стране производства, и, наконец, отсутствие в Российской Федерации четкого регламента сопоставления генериков и оригинала [2, 3].

Меньше всего мы бы хотели в этой публикации бросить тень на добросовестных производителей генериков, которых всегда отличают корректность формулировок в информационных материалах, попытки проведения собственных постмаркетинговых исследований препаратов, предоставление данных по биоэквивалентности оригиналу. Именно так поступают на цивилизованном зарубежном рынке, где ни одна копия не может быть произведена и продана с нарушением патентного законодательства, а также без предоставления результатов исследований в репрезентативной выборке больных и химических исследований. Но за огромным числом копий, не всегда технологически выдержанных, трудно рассмотреть честно конкурирующие компании.

С другой стороны, существует очень серьезное давление со стороны фирм-производителей оригинальных средств, доходящее иногда до полного отрицания эффективности ресинтезированных продуктов, что не менее абсурдно, чем отождествление оригинала с копией. Врачи вправе знать, что они назначают больному, поскольку претензии (включая вполне законные) при неудачной фармакотерапии, как правило, предъявляются именно им, а не производителю, провизору и, тем более, дистрибьютору.

Не является исключением и рынок антибиотиков, в частности макролидов. Почему именно макролиды стали одной из самых “раздутых” по количеству генериков групп? Этому есть, на наш взгляд, следующие объяснения.

• Макролиды входят в отечественные рекомендации по ведению пациентов с широко распространенными внебольничными инфекциями, в частности с синуситом, отитом, пневмонией [4, 5]; они не только формально являются средствами эмпирической терапии этих заболеваний, но и фактически занимают ведущее место как в предпочтениях врачей, так и в реальных повседневных назначениях [6, 7].
• Некоторые из них, в частности азитромицин, представляют собой эффективные средства лечения инфекций, передаваемых половым путем, в первую очередь хламидиоза [8, 9].
• Трудно переоценить роль такого препарата, как кларитромицин, в проведении схемы эрадикационной терапии при язвенной болезни [10].
• Препараты этой группы имеют небольшое количество нежелательных реакций в сравнении со многими другими антибиотиками, а также позитивными неантибиотическими эффектами, что важно при использовании их в педиатрической и геронтологической практике [11, 12].
• Некоторые макролиды (эритромицин, азитромицин и др.) могут быть использованы для лечения различных инфекций в период беременности и лактации [13].
• Наконец, антибиотики этой группы демонстрируют хорошие клинико-экономические результаты при наиболее распространенных инфекциях [14, 15].

Все воспроизведенные макролиды должны удовлетворять требованиям фармацевтической эквивалентности, биоэквивалетности и терапевтической эквивалентности оригинальным препаратам (табл. 1).

Обращает на себя внимание, что на 6 оригинальных препаратов (мы не включаем эритромицин, которому в 2002 г. “исполнилось” 50 лет) приходится 19 копий, из них более половины – на Сумамед, четверть – на Клацид. Это вполне объяснимо, учитывая высокую клиническую и бактериологическую активность этих макролидов, их всемирную известность и популярность у врачей и больных [16, 17]. Сопряжено это и с ценовым фактором. Например, затрачивать усилия на воспроизведение мидекамицина невыгодно, поскольку конкуренция с ним на ценовом поле будет убыточной (если рассматривать стоимость за упаковку), хотя никто не отрицает позитивных свойств этого макролида, детально описанных в литературе [18].

Простой потребитель, как правило, не посвящен в результаты реальных фармакоэкономических исследований, свидетельствующих, например, о высокой клинико-экономической эффективности более “дорогого” оригинального азитромицина при ряде инфекционных заболеваний [19]. Однако не это самое главное – в конце концов, сравнивая эффективность, экономичность и другие параметры различных препаратов, исследователи дают возможность врачам самим делать выводы о том, какому антибиотику следует отдать предпочтение. Основная проблема состоит в том, что когда производители копий, описывая свойства своего препарата, используют в качестве аргументов результаты исследований оригинальных средств, они подменяют факты. Вот только несколько примеров.

Одна из фирм-производителей копии азитромицина утверждает, что эффективность этого препарата при лечении инфекций респираторного тракта составляет 98,3 %. При этом дается ссылка на источник литературы в стране-производителе. Фармакокинетические данные, оформленные в виде рисунков и таблиц, практически полностью воспроизводят дизайн таковых, предоставленных фирмой-разработчиком оригинального препарата задолго до появления генерика. База ссылок неполная, выполнена с ошибками, нарушающими стандарты для списка литературы, принятые для печатной продукции в Российской Федерации. По таким ссылкам заинтересованное лицо вряд ли найдет интересующую его дополнительную информацию. Если даже найдет, то в упомянутых исследованиях речь, как правило, идет об оригинальном препарате, а не о генерике, для которого составлен буклет.

Можно согласиться с тем, что это упущение маркетинг-менеджера компании и простому врачу достаточно и того, что есть в буклете. Однако почему в тех же материалах крупным шрифтом и бездоказательно указывается, что генерик биоэквивалентен оригинальному препарату, причем называется фирма, его производящая? О биоэквивалентности мы скажем далее, но сейчас подчеркнем, что не только биоэквивалентность определяет тождественность оригинала и копии, но также и клиническая эквивалентность, данные по которой, по понятным причинам, предоставить затруднительно.

Классической для клинического фармаколога стала работа C.N. Nightingale, представленная в 2000 г. на 5-й конференции по макролидам, азалидам, стрептограминам, кетолидам и оксазолидинонам в Севилье (Испания), а затем опубликованная в авторитетном рецензируемом журнале [20]. В ней автор сравнил оригинальный препарат кларитромицина (Клацид) с 40 копиями, производимыми в 13 странах Латинской Америки, Азии и Африки, в отношении биоэквивалентности, применив стандарты Американской фармакопеи [21]. Основные выводы можно сформулировать следующим образом:

• 70 % генериков (копий) растворяются значительно медленнее оригинального препарата, что критично для их биодоступности (см. рис.);
• 80 % генериков отличаются от оригинала по количеству действующего начала в одной единице продукта;
• количество примесей, не имеющих отношения к действующему началу – кларитромицину, – в большинстве образцов больше, чем в оригинале.

В самом “лучшем” генерике их 2 %, в “худшем” – до 32 % (см. рис.).

Не лучше обстоит дело с азитромицином [22]. Даже при сравнении оригинального препарата с популярными в России генериками по фармацевтическим свойствам (табл. 2) видно, что общее количество примесей в копиях в 3,1–5,2 раза превышает таковое в оригинале (в т. ч. числе неизвестных (!) – в 2–3,4 раза); копии уступают оригиналу по показателю растворения.

Здесь необходимо сделать пояснение. Большая часть азитромицина должна растворяться за 20–30 минут. Что происходит в реальности? При кислом значении рН (1,2), моделирующем пик отделения желудочного сока у человека, копия № 3 растворяется лишь на треть, а № 1 – слишком рано, на 10 минуте, что не позволит препарату полностью всосаться в кишечнике. Более или менее соответствующие оригиналу характеристики имеет копия № 2, но при значении рН 4,5 (обычное “межпищеварительное”) она теряет способность к эффективному растворению. Нейтральное значение рН (6,8) выбрано исследователями искусственно, поскольку в реальных условиях оно встречается нечасто. Но и при этом значении копии существенно отличаются от оригинала по растворимости. Следовательно, уже на этапе растворения наблюдается явное несоответствие изученных генериков оригинальному препарату.

В направлении терапевтической эквивалентности оригинала и копий, к сожалению, сделано еще очень мало. Наиболее показателен пример с азитромицином. Мы полагаем, что вправе обсуждать этот вопрос, поскольку имеем 8-летний опыт работы с оригинальным препаратом при инфекциях респираторного тракта (более 150 больных), а с учетом использовавшихся препаратов сравнения – антибиотиков других групп – более 250 человек. Полученные результаты неоднократно публиковались как Российской Федерации, так и за рубежом. Однако собственного сравнительного исследования Сумамеда с его копиями у нас нет, поэтому будем основываться на литературных данных [23].

В цитируемом исследовании сравнивалась клинико-экономическая составляющая лечения различными препаратами, содержащими азитромицин. Для анализа были взяты Сумамед (оригинальный препарат), Азивок, Зитролид, Сумазид, Хемомицин, каждый из которых был назначен по одной схеме (по 500 мг в сутки в течение 3 дней) в группах, насчитывающих 20 больных с внебольничной пневмонией. В случае неуспеха в лечении больные госпитализировались и им проводилось лечение амоксициллином/клавуланатом по ступенчатой методике.

Во-первых, эффективность различных препаратов, содержащих одну и ту же субстанцию, была различной (табл. 3): наименьшая – у Зитролида, наибольшая – у Сумамеда и Хемомицина, что привело к разнице в стоимости лечения. Отметим, что препарат, стоимость которого за упаковку была наименьшей, оказался в действительности одним из наиболее затратных. У Сумамеда и Хемомицина, продемонстрировавших наилучшие экономические результаты, различия стоимости за упаковку оказались 2-кратными (!).

Появление таких сравнительных исследований клинической эффективности в сочетании с подсчетом затрат можно только приветствовать. Однако, на наш взгляд, малая выборка привела к получению не вполне адекватного экономического результата. Во многих исследованиях с большим числом наблюдений показана значительно более высокая клиническая эффективность оригинального азитромицина [24–26]. В среднем, по данным мета-анализа, она оценивается не менее чем в 95,9 % при этом виде заболевания. Воспользовавшись методикой, изложенной в [23], и рассчитав, так же как авторы цитируемой работы, стоимость на 100 больных, мы получили иные результаты – оригинальный препарат, т. е. Сумамед, по экономической эффективности более предпочтителен. Затраты окажутся на 10 % меньше, чем рассчитанные на нерепрезентативной выборке в 20 больных (табл. 3).

Вывод – для получения адекватных данных нужны репрезентативные группы. Для сравнения оригинального препарата и его копий, учитывая деликатность и важность проблемы, значимость данного вывода еще более высока.

Рассмотрим теперь проблему с другой стороны, абстрагируясь от числа наблюдений. Какой вывод может сделать врач, увидев, что эффективность копии препарата составляет 55 или 65 %? Мы не уверены, что он не экстраполирует эти данные на все семейство “азитромицинов”, включая оригинальный препарат, и не назначит его даже в той ситуации, когда это будет необходимо.

Конечно, можно было бы заключить эту статью выводами о важности проблемы адекватного фармацевтического, клинико-фармакологического и фармакоэкономического сравнения оригиналов и копий, что касается не только антибиотиков, но и очень многих других групп лекарственных средств. Однако нам кажется, что завершить ее следует наболевшим вопросом: когда мы, наконец, поймем недопустимость простого перенесения материала, полученного на оригинальных препаратах, на воспроизведенные лекарства?