Появляется все больше оснований для признания вслед за статинами еще одного класса лекарств – ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) – препаратами, показанными всем больным ишемической болезнью сердца (ИБС). После доказательства их высокой эффективности при сердечной недостаточности и артериальной гипертензии, фокус исследований сместился в сторону изучения прямого антиатеросклеротического действия ингибиторов АПФ. Для этого имеется несколько предпосылок.

Во-первых, было обнаружено, что кроме циркулирующего ангиотензина II, синтез которого снижается при ингибировании АПФ, существует так называемый тканевой ангиотензин II, образующийся непосредственно в тканях и играющий важную роль в развитии атеросклероза. Одним из проявлений “тканевого” эффекта увеличенной концентрации ангиотензина является развитие дисфункции эндотелия. Кроме ее внешнего проявления – изменения реакции сосудистой мускулатуры на различные стимулы с дилатации на констрикцию – существуют и другие аспекты дисфункции. Прежде всего, изменяется локальное равновесие между свертывающей и противосвертывающей системами крови в сторону усиления тромбообразования.

Во-вторых, при сравнительном исследовании разных ингибиторов АПФ обнаружено, что периндоприл, рамиприл, квинаприл и трандолаприл обладают более высоким сродством к тканевому АПФ. Более того, кроме явных клинических эффектов обнаруживается и прямое действие этих препаратов на эндотелий, в результате чего функция последнего нормализуется.

В результате изучения действия рамиприла на выживаемость больных в группе высокого риска (исследование НОРЕ) было показано, что его эффективность связана не только с действием на артериальное давление (АД), но и, по-видимому, с прямым антиатеросклеротическим действием [4]. Публикация этих данных поставила вопрос о планировании такого протокола, в котором бы можно было изучить именно эти аспекты действия ингибиторов АПФ. Это было реализовано при проведении исследования EUROPA, в котором в качестве основного лекарства применялся периндоприл [1].

Исследование EUROPA

С октября 1997 г. по июнь 2000 г. в исследование (The European trial on reduction of cardiac events with perindopril in stable coronary artery disease) было включено 12 218 больных ИБС. Это были мужчины и женщины в возрасте старше 18 лет, имевшие ИБС, документированную предшествующим инфарктом миокарда, операцией реваскуляризации миокарда в анамнезе или выявлением стеноза хотя бы одной из основных коронарных артерии более чем на 70 % при ангиографии. Мужчины могли быть включены в исследование и в тех случаях, когда ИБС, помимо типичных приступов стенокардии, подтверждалась положительными ЭКГ, эхографией или радионуклидным стресс-тестом.

Не включались пациенты, имевшие сердечную недостаточность, гипотензию (систолическое АД < 110 мм рт. ст.), неконтролируемую артериальную гипертензию (систолическое АД > 180 мм рт. ст., диастолическое АД > 100 мм рт. ст.) и почечную недостаточность (креатинин > 150 ммоль/л). Не допускалось использование ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов менее чем за месяц до включения больных в исследование.

В начале все больные получали 4 мг периндоприла 1 раз в день утром, затем (через 2 недели) доза повышалась до 8 мг. Лечение проводилось на фоне обычного для пациентов лечения. Пожилые больные (старше 70 лет) получали сначала 2 мг препарата, при хорошей переносимости доза увеличивалась до 4, а затем до 8 мг. После 2-недельного приема последней дозы пациенты рандомизировались на 2 группы – получавших 8 мг периндоприла или плацебо (рис. 1). В группу периндоприла вошло 6110 больных, в группу плацебо – 6108.

После достижения максимальной дозировки периндоприла больные наблюдались на 3 и 6-м месяцах, затем каждые полгода.

За первичную конечную точку принимали смертность от сердечно-сосудистого заболевания, нефатальный инфаркт миокарда или остановку сердца с успешной реанимацией (рис. 2).

Исследование EUROPA стало первым из закончившихся крупных многоцентровых исследований, в котором для установления инфаркта миокарда были приняты критерии, описанные в совместных рекомендациях Европейской ассоциации кардиологов и Американской коллегии кардиологов, опубликованных в 2000 г. [2].

Из 13 655 пациентов, отобранных для участия в исследование, в него вошли только 12 218. Причинами невключения в основной этап исследования были: развитие гипотензии (290) на фоне приема периндоприла на начальном этапе, увеличение уровня калия или креатинина (149), выявление противопоказаний (44), отказ от дальнейшего участия (446) и др.

На предварительном этапе, на фоне максимальной дозы периндоприла, АД снизилось с 137/82 до 128/78 мм. рт. ст. В дальнейшем, во время основной фазы исследования, в группе периндоприла АД оставалось на прежнем уровне и было в среднем на 5/2 мм рт. ст. ниже, чем в группе плацебо.

После рандомизации до конца периода наблюдения исследуемое лекарство получали 81 % больных, вошедших в группу периндоприла, и 84 % – в группу плацебо. Лишь у 7 % пациентов в течение периода наблюдения дозу периндоприла пришлось уменьшить с 8 до 4 мг.

Основным результатом исследования EUROPA стало высокодостоверное снижение частоты развития первичной конечной точки в группе периндоприла. Суммарное число эпизодов сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда и остановки сердца в этой группе составило 488 (8 %), тогда как в группе плацебо их количество достигло 605 (10 %). Таким образом, относительный риск перечисленных исходов снижался при применении периндоприла на 20%. Важно подчеркнуть, что этот эффект наблюдался во всех подгруппах больных.

Интересно, что эффект периндоприла был значительно более выраженным у больных, получавших бета-адреноблокаторы. Он проявлялся и на фоне гиполипидемической терапии.

Частота развития вторичных конечных точек (смерть от любой причины, нефатальный инфаркт миокарда, эпизоды нестабильной стенокардии и остановка сердца) при применении периндоприла также снижалась – 904 против 1043 в группе плацебо (р = 0,0009; уменьшение относительного риска на 14 %). Общая смертность снизилась на 11 % (375 против 420 в группе плацебо, р = 0,1). Аналогичным образом под влиянием периндоприла уменьшалось количество смертей от сердечно-сосудистых заболеваний (295 против 378 в группе плацебо, р = 0,107). Достоверно меньшим в группе периндоприла было число госпитализаций по поводу сердечной недостаточности [3].

Исследования EUROPA и HOPE

Учитывая дизайн исследования EUROPA, выбор препарата и полученные результаты, логичным представляется сопоставление его данных с результатами исследования HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) [4].

Существенными были различия в характеристиках включенных больных. В отличие от HOPE пациенты, участвовавшие в исследование EUROPA, имели меньший риск осложнений.

В исследование НОРЕ включались больные старше 55 лет, тогда как в исследовании EUROPA число пациентов моложе 55 лет составило около 1/3 (самому младшему было 24 года). Если для включения в исследование EUROPA достаточно было наличия ИБС, то в HOPE участвовали пациенты с предшествующим инфарктом миокарда, цереброваскулярными заболеваниями, заболеваниями периферических артерий, сахарным диабетом и, как минимум, одним дополнительным фактором риска (курение, высокий уровень холестерина, артериальная гипертензия и др.). Сахарный диабет является ключевым фактором риска сердечно-сосудистой смертности. Количество пациентов, страдавших этим заболеванием, составляло 38,5 % в HOPE и лишь 12,3 % в исследовании EUROPA.

Несмотря на различия в исходных клинических характеристиках, степень снижения частоты развития инфаркта миокарда в рассматриваемых исследованиях оказалась практически одинаковой (табл. 1).

Таким образом, результаты исследования EUROPA подтвердили данные HOPE для группы больных стабильной ИБС с относительно невысоким риском сердечно-сосудистых осложнений.

Исследования EUROPA и PROGRESS

В отличие от PROGRESS, в котором периндоприл (один или в сочетании с индапамидом) достоверно снижал риск развития инсульта у больных с его максимальным риском, в исследовании EUROPA число инсультов в группах плацебо и периндоприла оказалось одинаковым (102 и 98 соответственно). Отличаются эти данные и от результатов исследования HOPE (табл. 2). Этот факт, на наш взгляд, требует отдельного комментария

Причин для такого расхождения данных несколько. В первую очередь следует отметить, что частота развития инсультов в группе плацебо в исследовании EUROPA была наименьшей, что, очевидно, связано с исходной характеристикой группы. В исследовании HOPE риск инсульта в группе плацебо был выше более чем вдвое, а в исследовании PROGRESS – более чем в 8 раз. Иными словами, для того чтобы выявить влияние лечебного воздействия на частоту инсульта в популяции исследования EUROPA потребовалось бы существенное увеличение числа больных или удлинение периода наблюдения.

Возможные механизмы действия ингибиторов АПФ

Расшифровка механизма антиатеросклеротического действия ингибиторов АПФ важна не только с теоретической точки зрения. Выявление того звена в патогенезе заболевания, на которое действуют препараты данного класса, позволит уточнить показания для их применения, сузить группу пациентов, нуждающихся в их приеме, и в конечном счете, повысить эффективность их применения.

Как уже было упомянуто выше, многие ткани имеют собственную ренин-ангиотензиновую систему. К настоящему времени основные компоненты этой системы найдены в мозговой ткани, сердце, сосудах, поджелудочной железе, почках, и т. п. Роль указанной системы весьма разнообразна. Если внутрипочечная ренин-ангиотензиновая система участвует в регуляции системной гемодинамики и реабсорбции натрия, то в тканях мозга она, по-видимому, вовлечена в передачу нервного сигнала и регулирует выделение вазопрессина.

В сосудистой ткани (эндотелий и гладкая мускулатура) гиперпродукция ангиотензина II приводит к ремоделированию стенки сосуда и увеличению продукции прокоагулянтного фактора – ингибитора активатора плазминогена 1 типа. Последний в норме удаляет излишки образовавшегося тканевого активатора плазминогена – фермента, превращающего плазминоген в плазмин. Увеличение уровня ангиотензина II приводит, таким образом, к ослаблению защитных механизмов сосудистой стенки, препятствующих образованию тромба.

Еще один аспект действия ангиотензина II – провоспалительные эффекты, развивающиеся при его участии. Активируя рецепторы ангиотензиногена II первого типа, этот пептид увеличивает продукцию супероксидных радикалов. Кроме того, стимулируется выработка провоспалительных цитокинов.

Основной предпосылкой при планировании исследования EUROPA было предположение, что тканевое действие периндоприла может играть ключевую роль в профилактике осложнений атеросклероза.

Чтобы орпределить, какой из многочисленных механизмов действия ангиотензина II является ведущим в отношении развития осложнений атеросклероза, в рамках исследования EUROPA было организовано несколько небольших дополнительных исследований.

Исследование PERTINENT (PERin-dopril – Thrombosis, InflammatioN, Endo-thelial dysfunction and Neurohormonal activation Trial) запланировано таким образом, чтобы выявить прогностическую ценность некоторых маркеров атеросклероза и оценить влияние периндоприла на их уровень. Будет изучена роль фибриногена, С-реактивного белка, Д-димера, фактора Виллебранда, хромогранина, эндотелиальной NO-синтетазы. Исследование состоит из 2 частей, в первую из которых (часть А) включено 345 больных, у которых динамика всех факторов измеряется сходно и после годичного лечения. В часть В вошли 1282 больных, у которых исходно и через 1 год определяются лишь уровни С-реактивного белка и фактора Виллебранда.

В исследование PERFECT (PERin-dopril Function of the Endothelium in Coronary artery disease Trial) было включено 345 больных, которым на предварительном этапе, при рандомизации, на 6, 12, 24 и 36 месяцах лечения должно проводиться ультразвуковое исследование эндотелиальной регуляции сосудистого тонуса.

Исследование PERSPECTIVE (PERindopril’S Prospective Effect on Coronary aTherosclerosis by angiographical and IntraVascular ultrasound Evaluation) спланировано с целью изучения на фоне применения периндоприла динамики атеросклеротического процесса в коронарных артериях с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования. В него включено 319 больных, которых обследовали исходно и через 36 месяцев лечения.

Группа больных сахарным диабетом (около 15 %) более подробно изучена в исследовании PERSUADE (PERin-dopril SUbstudy in coronary Artery Disease and diabEtes). Дополнительно к основному протоколу у этих пациентов исследовали параметры, указывающие на развитие диабетической нефропатии.

Наконец, исследование PERGENE заключалось в создании банка крови всех больных основного исследования. Генетический материал планировалось изучить после окончания последнего.

К сожалению, данные этих исследований до настоящего времени не опубликованы. В то же время, некоторые косвенные данные дают возможность сделать некоторые осторожные предположения относительно ведущего механизма антиатеросклеротического действия ингибиторов АПФ, в частности периндоприла.

В исследованиях EUROPA и НОРЕ не было обнаружено влияния исследуемых препаратов на частоту возникновения нестабильной стенокардии. Этот факт в значительной мере противоречит гипотезе, ставящей во главу угла стабилизирующее действие ингибиторов АПФ на атеросклеротическую бляшку. На наш взгляд, это говорит в пользу антитромботического действия указанных препаратов, в результате которого окклюзивный тромбоз в месте разрушающейся атеросклеротической бляшки не развивается и нестабильная стенокардия не становится инфарктом миокарда.

Обладают ли другие ингибиторы АПФ эффектом периндоприла?

Является ли продемонстрированное в исследовании EUROPA действие периндоприла уникальным или подобного следует ждать и от применения других ингибиторов АПФ, пока не ясно. Ответ на этот вопрос может быть получен после публикации результатов исследования РЕАСЕ, по дизайну очень похожего на исследование EUROPA. В нем изучается действие еще одного ингибитора АПФ, обладающего высоким сродством к тканевому АПФ, – трандолаприла.

Актуальным и требующим решения остается вопрос о том, насколько действие ингибиторов АПФ, в частности периндоприла, совпадает с действием статинов. Иными словами, необходимо выяснить, имеет ли комбинация периндоприла со статином какие-либо преимущества перед монотерапией статинами. Результаты исследования EUROPA, свидетельствующие в пользу применения такой комбинации, требуют подтверждения в исследованиях со специально спланированными протоколами.

Высокоэффективной, по данным исследования EUROPA, может быть также комбинация ингибитора АПФ с бета-адреноблокатором, но и она требует специального изучения.

По нашему мнению, на сегодняшний день следует считать вполне оправданным назначение периндоприла в дозе 8 мг в дополнение к статинам и ацетилсалициловой кислоте для снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных стабильной ишемической болезнью сердца.