Асфиксия в родах – частое и грозное перинатальное осложнение. Ежегодно в мире 4 млн детей рождаются в асфиксии, 840 тыс. из них умирают, еще столько же в дальнейшем имеют стойкие нарушения функциональной деятельности цетральной нервной системы (ЦНС) [1, 2, 5]. Она занимает одно из первых мест в структуре перинатальной смертности среди доношенных детей (около 19 %). У выживших детей перинатальная асфиксия может в будущем стать причиной развития детского церебрального паралича (ДЦП), олигофрении, эпилепсии, задержки психомоторного развития [1, 2, 4]. По данным американских авторов, в зависимости от гестационного возраста число подвергшихся асфиксии детей составляет от 10 до 60 %, четверть из них впоследствии имеют стойкий неврологический дефицит [6, 13, 16, 19, 28].

За период с начала 1980-х гг. и по настоящее время достигнут значительный прогресс в изучении патофизиологических и патогенетических механизмов, лежащих в основе развития тех или иных форм гипоксически-ишемических поражений ЦНС у новорожденных детей различного гестационного возраста. С учетом имеющихся данных ведется активный поиск оптимальных подходов к тактике ведения новорожденных с высоким риском развития гипоксически-ишемических церебральных повреждений.

С некоторой долей условности можно выделить два основных направления, в рамках которых решается данная проблема:

1. Использование специфических церебропротекторов как антенатально, так и в постнатальном периоде.
2. Совершенствование технологии выхаживания.

Наибольшее количество исследований по указанной проблеме ведется в двух направлениях:

1. Антенатальная медикаментозная церебропротекция или превентивная защита мозга новорожденных из “группы высокого риска по развитию гипоксически-ишемического поражения ЦНС”.
2. Ранняя постнатальная церебропротекция у новорожденных, перенесших тяжелую асфиксию.

Кроме того, во многих работах используются различные сочетания этих подходов [3, 5, 12, 15, 18, 34, 38, 43, 52, 68].

Выбор того или иного препарата, используемого для антенатальной профилактики гипоксически-ишемической энцефалопатии, помимо потенциальной токсичности в отношении организма матери и незрелого организма развивающегося плода, определяется и такими факторами, как способность проникать в терапевтических концентрациях через маточно-плацентарный и гематоэнцефалический (ГЭБ) барьеры, профиль безопасности, взаимодействие с другими медикаментами [37, 39, 41, 50, 59, 63, 70].

Наиболее трудноразрешимой проблемой на сегодня является адекватность диагностических методик, используемых для выявления, верификации и оценки тяжести антенатальной гипоксии непосредственно в клинической практике [1, 2, 4, 15, 37].

В результате более чем 20-летних поисков в качестве достаточно перспективных церебропротекторов сегодня рассматривается весьма ограниченное число препаратов. Хорошо известно, что целый ряд вазоактивных лекарственных средств, объединенных в группу токолитических препаратов на основании их способности снижать тонус мускулатуры матки, оказывают благоприятное воздействие на интенсивность маточно-плацентарного кровотока и тем самым способствуют устранению или уменьшению тяжести как внутриутробной хронической, так и острой интранатальной гипоксии, однако их применение достаточно часто сопровождается побочными эффектами, связанными с их бета-адреномиметической активностью (тремор, рвота, тахикардия).

Почти полностью лишены выраженных побочных эффектов используемые в качестве токолитической терапии препараты магния (магния сульфат, магния карбонат, Магне В6, Магнерот и др.).

Церебропротекторный эффект магния обсуловлен его конкурентным антогонизмом по отношению к ионизированному Ca²⁺, действие которого, в условиях гипоксии-ишемии и последущей постишемической церебральной реперфузии, запускает целый каскад патохимических реакций, итогом которых является развитие ишемических инсультов [14, 24, 34, 41, 43, 50, 54, 63, 65].

Высокая эффективность использования препаратов магния с целью антенатальной церебропротекторной терапии подтверждается данными катамнестического наблюдения за недоношенными детьми с экстремально низкой массой тела [18, 28, 38, 39].

В группе детей, матерям которых препараты магния вводились в качестве токолитических средств для предотвращения преждевременных родов, частота развития тяжелой и среднетяжелой формы ДЦП была в 5 и более раз ниже, чем при применении других препаратов. Нейропротекторный эффект магния проявлялся независимо от различий в течение беременности, родов и заболеваний раннего детства [5, 16].

В значительном числе публикаций последнего десятилетия описывается достаточно отчетливый церебропротекторный эффект барбитуратов (тиопентал натрия, пентобарбитал натрия, фенобарбитал) при их использовании в антенатальной профилактике гипоксии и асфиксии [13, 16, 37, 41, 52].

Считается, что в основе протекторного действия барбитуратов лежит их способность уменьшать скорость метаболизма клеток нервной ткани и, соответственно, потребность в кислороде и интенсивном кровоснабжении [63–65].

Однако широкое использование барбитуратов огранчено их угнетающим воздействием на дыхательный центр, особенно у недоношенных новорожденных. Кроме того, имеются катамнестические данные, свидетельствующие о различных отклонениях в темпах нервно-психического развития у детей, которым проводилась достаточно длительная терапия барбитуратами [53, 62–64].

К препаратам, повышающим резистентность мозга к различным повреждающим воздействиям (в первую очередь к гипоксии), обеспечивающим экономный обмен в тканях мозга, необходимый для поддержания его функций в различных стрессовых ситуациях, относятся ноотропы (гамма-аминомасляная кислота, оксибутират натрия, пирацетам, пиритинол, пантогам, фенибут и др.).

У каждого из этих препаратов механизмы действия имеют свои особенности, однако их объединяет определенное сходство химической структуры (гамма-аминомасляная кислота и ее производные), а также способность оптимизировать метаболизм в клетках нервной ткани.

Вопрос о возможности применения ноотропов в качестве церебропротекторов при гипоксии-ишемии изучается с середины 1970-х гг. Первоначальный энтузиазм, сопрововождавший эксперементальные и клинические работы в начале 1980-х гг., сменился к настоящему времени осторожным и взвешенным подходом [18, 38, 26]. Тем не менее в отечественной неонатологии продолжается интенсивное изучение протекторных свойств ноотропов [1].

Одним из наиболее ярких и хорошо изученных представителей класса ноотропных препаратов является пирацетам. По данным И.В. Сиротиной (1992), использование пирацетама при беременности в комплексном лечении хронической внутриутробной гипоксии в дозе 50–100 мг/кг, а затем в процессе родов в дозе 100–200 мг/кг оказало выраженный терапевтический эффект и позволило в 2 раза снизить частоту рождения детей в тяжелой асфиксии, улучшить течение раннего неонатального периода, в 1,5 раза уменьшить число детей с перинатальной энцефалопатией и в 3 раза – тяжесть неврологической патологии к 8 месяцу жизни, по сравнению с рандомизированной группой детей, не подвергшихся антенатальному воздействию препарата. Проведенные исследования, показали, что антенатальное или интранатальное введение пирацетама при кардиотокографически зарегистрированной внутриутробной гипоксии плода позволяет поднять его устойчивость к этому состоянию. Улучшается оценка детей по шкале Апгар при рождении, в дальнейшем снижается частота неврологических осложнений.

Достаточно серьезно изучются церебропротекторные свойства некоторых синтетических стероидов, в частности дексаметазона и его аналогов (бетаметазон и др.) [10, 38, 41]. Наиболее отчетливый эффект синтетические стероиды демонстрируют в качестве неспецифических стабилизаторов различных клеточных мембран.

Уменьшая интенсивность реакций свободно-радикального окисления, эти препараты предохраняют клетки эндотелия церебральных сосудов и интимно связанные с ними астроцитарные глиоциты от набухания в условиях нарастающего внутри- и внеклеточного ацидоза, сопутствующего гипоксии-ишемии. Доказанным является специфическое стимулирующее действие стероидов на процессы дифференцировки тканей. Известна также их способность стабилизировать системное артериальное давление (АД) и уровень гликемии. Дексаметазон и его аналоги обладают чрезвычайно мощным противовосполительным и иммуносупрессивным действием. В то же время, в отличие от других синтетических глюкокортикостероидов, они практически не вызывают выраженных водно-электролитных нарушений [31, 43, 55, 65, 71].

Уже более 15 лет во всех развитых странах дексаметазон и его аналоги успешно применяются в перинатологии для ускорения созревания паренхимы легких, в частности, для стимуляции синтеза сурфактанта [4, 15, 18].

В связи с этим общепринятой является точка зрения, согласно которой антенатальное введение кортикостероидов показано (за редким исключением) почти всем женщинам с угрозой преждевременных родов [17, 37].

В исследовании, выполненном на нашей кафедре в период с 1993 по 1995 г., оценивались диагностические и прогностические перспективы глиофибриллярного кислого протеина (GFAP) как маркера повреждения ткани головного мозга и проницаемости гематоэнцефалического барьера у недоношенных детей с перинатальными поражениями центральной нервной системы. Этот нейроспецифический белок является структурным компонентом дифференцированных клеток астроцитарной глии. В свою очередь, глиальные астроциты являются неотъемлемой частью сложной динамической системы, именуемой ГЭБ. Известно, что астроциты выполнят функцию клеток-сателлитов по отношению к нейронам. Их основной биологической задачей является создание оптимальной микросреды вокруг конкретного нейроцита. Интимная связь астроцитарных глиоцитов, с одной стороны, с церебральными капиллярами, а с другой – с нейронами, позволяет им до определенной степени контролировать интенсивность газообмена, водно-ионный баланс, аминокислотный и энергетический состав околонейронального перицеллюлярного пространства. Таким образом, нарушение целостности мембран астроцитарных клеток, регистрируемое по наличию повышеных концентраций нейроспецифического глиального фебриллярного кислого белка в сыворотке крови, свидетельствует, с одной стороны, о нарушении целостности ГЭБ, а с другой – является предиктором гибели нейрональных клеток. Динамическое определение концентрации данного белка в крови у новорожденных позволяет оценивать тяжесть повреждения головного мозга при развитии перинатальных гипоксически-ишемических поражений [3, 5].

При анализе полученных данных было выявлено, что среди недоношенных новорожденных, матери которых непосредственно перед родами или в процессе родов получали дексаметазон для профилактики респираторного дистресс-синдрома, процент тяжелых перинатальных повреждений ЦНС и уровень исследуемого нейроспецифического белка были достоверно ниже, чем в группах, не получавших кортикостероидную терапию. Ниже у них был и последующий сывороточный уровень противомозговых антител к GFAP.

Постнатально введенный дексазон также значимым образом влиял на уровни GFAP в сыворотке, однако пик эффекта от его применения был несколько сдвинут (к 2–3 неделе постнатального периода). Его влияние на уровень антител к GFAP проявилось только к середине второго месяца постнатального развития [3, 5]. Однако в ряде публикаций отрицается эффективность постнатального введения стероидов новорожденным. В частности, они оказались недостаточно эффективными при введении с целью снижения внутричерепного давления при развившемся отеке мозга [9, 12, 18, 46].

Неоднозначная оценка эффективности стероидной терапии объясняется, по-видимому, значительными трудностями в рандомизации клинических групп, отсутствием достаточной ясности в вопросах выбора адекватной дозы, времени и способа введения препаратов [5, 16, 28, 38, 55].

Используя наш клинический опыт, мы рекомендуем начинать лечение в течение первых 3 часов постнатальной жизни у детей с оценкой по Апгар 0–3 на 1-й минуте и 3–6 на 5-й минуте. Стартовая доза внутривенно болюсно вводимого дексаметазона в начале лечения составляет от 0,5 до 1 мг/кг в сут. Она делится на 2 введения с интервалом в 12 часов. Во 2-е и 3-и сутки жизни также с интервалом в 12 часов вводится поддерживающая доза из рассчета 0,25 мг/кг в сут. К 4-м суткам жизни лечение прекращается [5].

К сожалению, даже раннее (в первые 3–6 часов жизни) применение глюкокортикоидов полностью не гарантирует того, что начавшийся отек головного мозга не разовьется.

Постнатальная профилактика гипоксически-ишемических поражений ЦНС

Наиболее трудноразрешимым вопросом при профилактике развития гипоксически-ишемической энцефалопатии остается точный выбор времени введения того или иного препарата, обладающего церебропротекторным эффектом. К сожалению, достаточно часто рождение ребенка в состоянии тяжелой асфиксии бывает неожиданным как для акушеров, так и для неонатологов. Поэтому пик терапевтической активности практических неонатологов приходится на ранний неонатальный период.

За последние 20 лет в неонатологической практике достаточно четко сформировались основные подходы к тактике ведения новорожденных, родившихся в состоянии асфиксии. В этой связи подавляющее число исследований в данной области затрагивает вопросы унификации и жесткой регламентации терапевтической активности при проведении как первичной реанимации новорожденного в родовом зале, так и последующей интенсивной терапии [1, 2, 4, 16, 18, 28, 31, 43, 48, 54, 58].

Наиболее важными задачами, которые решаются в процессе реанимации и интенсивной терапии новорожденных явлются:

• обеспечение адекватной легочной вентиляции;
• поддержание стабильного уровня системной и церебральной гемодинамики;
• постоянный мониторинг и осторожная коррекция уровня сывороточной глюкозы и нарушений водно-электролитного баланса;
• профилактика и контроль развития судорог и отека мозга.

Каждая из вышеперечисленных задач подразделяется на целый ряд более или менее крупных проблем, решение которых может осуществляться различными путями. Конечный результат их решения тем или иным образом сказывается на тяжести течения и отдаленных исходах гипоксически-ишемических поражений головного мога.

Дыхание

Постоянный мониторинг газового состава крови каждые 2–4 часа является необходимым условием успешной терапии и профилактики сопутствующих осложнений в постасфиктическом периоде. Уровень напряжения кислорода в капиллярной крови (рО₂) необходимо поддерживать на уровне 60–80 мм. рт. ст., а углекислого газа (рСО₂) в интервале от 35 до 40 мм. рт. ст. При нарастании рСО₂ выше 60 мм. рт. ст. необходимо начать проведение искусственной вентиляции легких (ИВЛ).

Гипероксия, сопутствующая периоду постасфиктической реперфузии, значительно повышает риск повреждения нервной ткани из-за накопления реактивных гидроперекисных соединений; неадекватная реакция церебральных сосудов в ответ на гипероксию может сопровождаться региональным сосудистым спазмом усилением ишемии или развитием феномена “неравномерной церебральной перфузии” [53, 58, 59, 63, 64, 71]. Поэтому во многих зарубежных публикациях интенсивно обсуждается вопрос о целесобразности проведения респираторной поддержки не кислородно-воздушной смесью, а обычным атмосферным воздухом [18, 43, 49, 60, 61, 68, 67].

Жидкость

Контролируемые исследования, проведенные за рубежом, а также отечественный опыт свидетельствуют о том, что введение небольших объемов жидкостей в первые сутки постнатального периода, как правило, дает лучший результат. Напротив, перегрузка жидкостью чревата развитием или нарастанием отека мозговой паренхимы и усилением относительной гипонатремии, что в свою очередь может привести к повышению возбудимости мозга и возникновению судорог.

Инфузионная терапия проводится из расчета 30–60 мл/кг в первые 24 часа из-за наличия в этот период олигурии, связанной с повышением секреции антидиуретического гормона (АДГ) и ишемией почек [16, 18, 31, 38, ]. Исключение составляют ситуации, когда отчетливо выражены признаки гиповолемического состояния [47, 49, 52, 64, 71].

Оценка водного баланса осуществляется при помощи мониторинга, включающего:

• измерение системного АД, сопоставление величины АД с ЧСС;
• определение величин гемоглобина и гематокрита в центральных сосудах и на периферии;
• определение концентрации общего белка, мочевины, Na, Cl, K, креатинина в сыворотке крови (желательно исследовать осмомоляльность сыворотки);
• определение концентрации Na, Cl, K, мочевины в моче;
• определение суточного диуреза и удельного веса мочи (желательно исследовать осмомоляльность мочи);
• взвешивание (ежедневно).

Глюкоза крови

Необходимо исследовать уровень глюкозы в капиллярной крови каждые 2–4 часа. Уровень гликемии должен поддерживаться на уровне 4–6 ммоль/л путем внутривенного введения 5–15 % раствора глюкозы.

Следует избегать развития гипогликемии, при которой снижается энергетическое обеспечение нейронов и, следовательно, повышается риск развития судорог.

В свою очередь гипергликемия может стать причиной избыточного накопления лактата, нарастающего метаболического внутри- и внеклеточного ацидоза, приводящего в итоге к развитию смешанного отека мозга. Другим возможным осложнением гипергликемии является осмотический диурез и ассоциированные с ним водно-электролитные нарушения. Однако некоторые исследователи считают оправданным парентеральное введение дополнительных количеств глюкозы недоношенным детям, поскольку предполагают наличие у данного контингента новорожденных возраст-специфического феномена протекторного влияния гипергликемии на паренхиму незрелого мозга при гипоксически-ишемических состояниях [12, 16, 18, 48, 58, 59, 63, 68, 69].

Электролиты крови

Гипонатремия (Na < 130 ммоль/л). При отсутствии избыточных потерь натрия с мочой наиболее вероятной причиной данного состояния является повышенная секреция АДГ. В современной неонатологической литературе такое состояние получило название “синдром неадекватной секреции АДГ” (СНАДГ).

Диагностика СНАДГ основывается на следующих лабораторных показателях:

• осмомоляльность мочи выше осмомоляльности сыворотки;
• сниженный диурез;
• высокий уровень Na в моче и высокая относительная плотность мочи;
• низкий уровень Na в сыворотке и низкая осмомоляльность крови.

Ведение детей с СНАДГ предполагает ограничение объема инфузионной терапии. При гипонатремических состояниях, обусловленных другими причинами, необходимо проводить коррекцию уровня натрия в сыворотке крови, используя в зависимости от остроты ситуации растворы натрия хлорида различной концентрации (от 0,9 до 10 %).

Гиперкалемия (уровень калия > 5,5 ммоль/л) может возникать на фоне ацидоза (калий покидает клетки, в основном эритроциты, обмениваясь на ионы водорода). Поэтому при сохраняющемся ацидозе нельзя добавлять в инфузионные растворы препараты калия до нормализации диуреза.

Гипокалемия (уровень калия < 3,5 ммоль/л) может развиваться позднее при избыточных потерях ионов калия с мочой (вследствие вторичного гиперальдостеронизма) или при неконтролируемом использовании мочегонных препаратов.

Гипокальцемия (уровень кальция < 1,7 ммоль/л или ионизированного кальция < 0,7 ммоль/л). Ранняя гипокальцемия у новорожденных развивается в связи с тяжелой асфиксией или продолжающейся гипоксией за счет перемещения ионов кальция из крови и экстрацеллюлярных пространств внутрь клеток. Коррекцию гипокальцемии проводят внутривенным введением 10 % раствора глюконата кальция из расчета 100 мг/кг под контролем лабораторных показателей [47, 54, 63].

Профилактика и терапия отека мозга, контроль за уровнем внутричерепного давления (ВЧД)

После тяжелой интранатальной гипоксии, обычно на 24–48 час жизни, развивается отек мозга. Мозг новорожденного в определенной степени толерантен к незначительному повышению ВЧД, благодаря открытым родничкам и незаращенным швам. Однако скорость нарастания отека может превалировать над растяжимостью черепа, что становится причиной повышения ВЧД (верхняя граница нормы у новорожденных приблизительно 6 мм. рт. ст.) [47, 63, 65, 69].

Ведение новорожденных с повышенным ВЧД

Перечисленные ниже мероприятия позволяют в определьнной степени контролировать повышенное ВЧД, но, к сожалению, оказывают незначительное влияние на дальнейший исход.

• Ребенок должен находиться в кроватке с приподнятым на 10–15 см изголовьем.
• Фуросемид в дозе 1–2 мг/кг внутривенно может быть назначен ребенку в олигурическую фазу.
• Фенобарбитал в дозе 20 мг/кг в сут внутривенно в большинстве случаев помогает снизить возбудимость мозга и вероятность развития судорожных приступов.
• Гипервентиляция на ИВЛ с понижением уровня pCO₂ (30–35 мм рт. ст.) может способствовать контролю уровня ВЧД, однако снижение pCO₂ до более низких цифр может сопровождаться падением величины объемного мозгового кровотока и эффективности церебральной перфузии.
• Маннит в дозе 100 мг/кг/сут (10 мл 10 % раствора кг/сут), вводимый внутривенно капельно в течение суток (для глубоко недоношенных целесообразно разделить суточную дозу на 2 введения), показан для снижения ВЧД в первые 2–3 суток после рождения.

Применение стероидов при развившемся отеке мозга обычно не показано, так как в этом случае они уже не оказывают мембраностабилизирующее действие.

Хотя эти мероприятия и способны снизить внутричерепную гипертензию, предотвратить вклинение набухшего мозга и, следовательно, уменьшить сопряженную с этим смертность, они не могут существенным образом уменьшить тяжесть поражения мозга. Не у всех новорожденных удается снизить повышенное ВЧП даже с помощью маннита. Такие дети, как правило, имеют плохой прогноз [1,43, 47, 54, 58, 63, 67, 69].

В настоящее время большинство неонатальных центров США при лечении гипоксически-ишемических энцефалопатий предпочитают сокращать суммарный объем проводимой инфузионной терапии и лечить, в основном, постасфиксические судороги.

Терапия судорог при гипоксически-ишемических поражениях ЦНС

Судорожная активность отмечается примерно у 50–70 % новорожденных, перенесших асфиксию. На долю судорог приходится от 30 до 70 % от общего числа всех неонатальных судорог. В подавляющем большинстве случаев судороги появляются в течение первых 24 часов после рождения у детей с тяжелым и среднетяжелым течением гипоксически-ишемической энцефалопатии. Судороги, развившиеся в первые 24 часа жизни, в большей степени коррелируют с отдаленным неврологическим дефицитом, чем судороги, появившиеся в более поздние сроки [6, 16, 18, 19].

Активность метаболических процессов в головном мозге резко возрастает при судорожных пароксизмах, при этом быстро падает количество макроэргических соединений. Их относительный дефицит, а также повышенный выброс возбуждающих аминокислот, обладающих цитотоксическим эффектом, приводят к дальнейшему повреждению и гибели до сих пор относительно интактных нейронов, ухудшая течение заболевания [1, 2, 9, 20, 28, 33, 43, 59, 62]. Однако существует мнение, согласно которому судороги необходимы для индуцирования и выработки специфических нейротрофных факторов, которые играют определенную роль в стимуляции процессов репарации и восстановления нервной ткани после тяжелой асфиксии [8, 52, 63, 65, 68].

В настоящее время признается необходимыми лечение неонатальных судорог и обеспечение последующего терапевтического контроля. Терапия судорог сводится к коррекции метаболических, системных расстройств и контролю конвульсивной активности мозга противоэпилептическими препаратами. При метаболическом генезе судорог проводится заместительная терапия гипогликемии, гипокальциемии и гипомагнезиемии. Для коррекции гипомагнеземии используется 25 % раствор сульфата магния из расчета 50–100 мг/кг (дозы і 250 мг/кг могут вызывать остановку дыхания, системную артериальную гипотензию и нервно-мышечную блокаду) внутривенно капельно медленно (5–10 мл/час) в 5- или 10 % растворе глюкозы [1, 12, 14, 52, 59].

Если коррекция метаболических расстройств не купирует судороги, используются антиконвульсантные препараты. При фрагментарных и кратковременных судорогах показано назначение фенобарбитала (фенилэтилбарбитуровая кислота) в дозе 20 мл/кг внутривенно с последующей поддерживающей терапией в дозе 3–5 мг/кг и периодическим мониторингом сывороточного уровня противосудорожных препаратов. Гипоксически-ишемические судороги часто бывают рефрактерны к терапии и могут потребовать назначения более высоких доз фенобарбитала. При резистентных к терапии этим препаратом судорогах следует перейти к введению лоразепама (0,05–0,1 мг/кг) до прекращения судорог. Продолжающиеся судороги лечатся фенитоином (20 мг/кг) и диазепамом (0,3 мг/кг) [6]. Эпилептический статус (непрекращающиеся тонические либо клонические судороги, продолжающиеся в течение более 30 минут, или частые перемежающиеся судороги в течение более часа) лечатся внутривенным введением антиконвульсантов кратковременного действия – диазепамом (1–2 мг/кг), лоразепамом или паральдегидом (3 мл/кг).

После прекращения судорог проводится поддерживающая терапия фенобарбиталом или гидантоином. Она прекращается через несколько недель, когда судорожная активность спонтанно утихает. В случае резистентности судорог к такой терапии может потребоваться внутривенное введение клоназепама в дозе 10 мкг/кг в час, лигнокаина, хлорметиазола или вальпроата натрия [43, 53, 62, 63, 65].

Эффективность антиконвульсантной терапии, оцениваемая клинически, не является достаточно чувствительным индикатором, поскольку у 40–50 % новорожденных детей признаки судорог могут отмечаться на ЭЭГ при отсутствии каких-либо клинических проявлений. Кроме того, новорожденные, находящиеся в реанимационном отделении, часто находятся под воздействием нейромышечных блокаторов (для синхронизации с ИВЛ). Без круглосуточного ЭЭГ-мониторинга судороги у этих детей остаются нераспознанными [12, 21, 43, 57].

Поддерживающая терапия не проводится при метаболических судорогах. Некоторые авторы рекомендуют ограничить лечение только острым периодом, поскольку частота повторного возникновения судорог относительно низка и составляет, по разным источникам, от 8–15 %, до 30 % [43, 53, 61, 63].

Предотвращение развития пери- и интравентрикулярных кровоизлияний (ПИВК) у недоношенных детей

Для предупреждения ПИВК следует избегать значительных колебаний системного АД и резких изменений в интенсивности церебрального кровотока, что требует ранней интубации детей с РДС, минимизирования манипуляций с детьми, отказа от быстрого введения значительных объемов жидкостей. Снижению частоты ПИВК способствует также использование нейромышечных блокаторов у интубированных детей и наркотических анальгетиков, по-видимому, за счет снижения колебаний мозгового кровотока [63, 67, 68].

Индометацин в низких дозах (0,1 мг/кг внутривено в первые 6–12 часов жизни, затем еще по 2 дозы в последующие двое суток) достоверно снижает частоту и тяжесть ПИВК (по сравнению с контрольной группой) при незначительных побочных эффектах.

К рутинному назначению витамина Е с целью профилактики ПИВК существует двоякое отношение. Некоторые авторы отмечают положительный эффект только у 1–5 % детей с очень малой массой при рождении, при этом терапевтические концентрации оказываются близкими к потенциально токсическим, приводящим к развитию некротизирующего энтероколита и бактериального сепсиса, повышению агрегации тромбоцитов, креатинурии, замедлению заживления ран. Однако в группе детей с массой тела менее 750 г назначение витамина Е может быть оправданным, поскольку у них он вызывает достоверное снижение частоты ПИВК.

Витамин Е назначается внутримышечно в дозе 100 мг/кг сразу после рождения и на 2, 4, 6 дни жизни в дозах 15, 10, 10 мг/кг соответственно. Сывороточный уровень препарата составляет при этом менее 3,5 мг/кг. Valfai сообщил о достоверном снижении при использовании витамина Е частоты развития ПИВК и постгеморрагической гидроцефалии у детей с массой тела менее 1250 г и гестационным возрастом 23–33 недели, по сравнению с контрольной группой [5, 7, 12, 16, 32, 44, 45, 56].

Этамзилат ингибирует эффект простациклина и усиливает полимеризацию гиалуроновой кислоты в межклеточном веществе, увеличивая тем самым адгезию тромбоцитов и уплотняя базальную мембрану капилляров. Доказано нормализующее влияние препарата на мозговой кровоток. Проведеные рандомизированные исследования подтверждают возможность применения этамзилата для профилактики внутримозговых геморрагий (Сooke R., Morgan M., 1984; Benson J. и соавт., 1986). Для получения быстрого эффекта его вводят внутривенно (по 1 мл 12,5 % раствора). Morgan М. и соавт. (1981) для профилактики внутрижелудочковых кровоизлияний предложили следующую схему введения этамзилата: 12,5 мг/кг внутривенно струйно в течение первых 2-х часов жизни, затем с 6-часовыми промежутками в той же дозе в течение 4 дней. Такая схема применения позволила в 2 раза снизить число детей с перивентрикулярными геморрагиями, но не повлияла на летальность. Она получила наиболее широкое распространение в большинстве европейских неонатальных центров, однако в США ни этамзилат, ни витамин Е широкого применения не нашли [49, 53, 52, 64].

Перспективные методы терапии гипоксически-ишемических поражений головного мозга

Хорошо известно, что асфиксия инициирует запуск целого каскада патологических процессов, развитие которых в течение определенного промежутка времени приводит к гибели нервных клеток. Некоторые из этих процессов становятся причинами быстрого некроза клетки (нарушение ионных соотношений, внутриклеточный отек с последующим лизисом), другие – ведут к усилению апоптоза. К их числу можно отнести активацию фагоцитарных реакций, изменения в системе нейромодуляторов – накопление возбуждающих аминокислот (например, глутаминовой кислоты), активацию свободно-радикальных реакций.

Одновременно индуцируется образование эндогенных нейропротекторов (NGF, IGF-1, FGF, CGRP) и формируются восстановительные механизмы [1, 5, 6, 8, 27].

Существующая в настоящее время концепция отсроченной (относительно времени воздействия гипоксии-ишемии) гибели нейронов допускает возможность, что вмешательство в этот каскад реакций в момент, когда нейроны уже повреждены, но еще не погибли (гипоксическая пенумбра), позволит спасти их даже через несколько часов после инсульта. Период времени, в течение которого фармакологическое вмешательство способно принести положительный результат составляет не более 48 часов после рождения, причем он может быть и значительно короче (менее 12 часов) [5, 18, 22, 24, 30, 35, 41, 48].

Лекарственные препараты, способные ингибировать реакции свободно-радикального окисления, и медикаменты, разрушающие свободные радикалы (так называемые “уборщики” свободных радикалов), теоретически могут быть использованы для уменьшения тяжести и распространенности очага гипоксически-ишемического поражения.

В самом начале поиска эффективных препаратов-антиоксидантов предлагалось использовать специфические энзимы, катализирующие превращение свободных радикалов в малоактивные соединения. К их числу относятся супероксиддисмутаза, каталаза, эндонуклеаза и др. Однако вопрос о проницаемости ГЭБ для этих препаратов в силу их белковой природы и значительной молекулярной массы до сих пор остается спорным [35, 93].

К перспективным церебропротекторам могут быть отнесены ингибиторы образования простагландинов и ксантина, активность которых тесно связана с образованием свободных радикалов. Такими препаратами являются индометацин и аллопуринол. Последний одновременно является и “уборщиком” свободных радикалов.

Результаты экспериментов на животных свидетельствуют о способности аллопуринола и оксипуринола ограничивать очаг нейропатологической альтерации и уменьшать тяжесть гипоксически-ишемического повреждения мозга [11, 18, 36, 40, 45, 57, 66].

Антагонисты возбуждающих аминокислот

Концентрация возбудающих аминокислот повышается в различных структурах головного мозга в фазе гипервозбудимости через 6–12 часов после асфиксии. Их цитотоксическое действие сопровождается активацией глютаматных NMDA- и КА-рецепторов. При активации NMDA-рецепторов открываются кальциевые каналы, и в клетке накапливается ионизированный кальций, что приводит к поздней гибели нейрона. Активация КА-рецепторов ведет к открытию натриевых каналов, что сопровождается входом натрия в клетку, развитием интрацеллюлярного отека и быстрым лизисом клетки. Данный механизм лежит в основе быстрой гибели нейрона.

Снизить содержание возбуждающих аминокислот можно путем подавления пресинаптического высвобождения глутамата и с помощью постсинаптической блокады его рецепторов (ионы магния, кетамин, МК-801). В многочисленных экспериментах на животных показана способность перечисленных препаратов, снижать выраженность поражения клеток головного мозга при гипоксии-ишемии даже при использовании в постасфиктическом периоде. Так, нейропротекторный эффект МК-801 проявляется при его введении в течение первых 4 часов после перенесенной асфиксии, превосходя эффект других антагонистов возбуждающих аминокислот. Причем он более выражен у недоношенных крыс, по сравнению с их более зрелыми сородичами. В то же время, ионы магния эффективнее у более зрелых новорожденных крыс, их терапевтическое действие при длительном инфузионном введении выражено в большей степени, чем при одномоментном струйном [9, 18, 20, 22, 24, 30, 33, 42, 43, 50, 51, 63, 70].

Центральное (интратекальное) введение эндогенных нейротрофических факторов, таких как IGF-2, FGF, BDNF и др., в опытах на животных значительно улучшало неврологический исход. Особая привлекательность этих веществ в плане дальнейших клинических исследований связана с их способностью вызвать положительный эффект после развития гипоксии-ишемии.FGF (фактор роста фибробластов) оказывает нейротрофный эффект в различных отделах ЦНС. В ряде моделей показана его способность восстанавливать нейрохимические и морфологические повреждения при поражениях мозга различного генеза (в т. ч. гипоксически-ишемических) при его внутримышечном введении.

При исследовании токсикологических и иммунологических свойств FGF на крысах, мышах и добровольцах нежелательных побочных эффектов обнаружено не было. Имеется опыт применения FGF в педиатрии для лечения детей с задержкой интеллектуального развития вследствие перинатально перенесенной гипоксии [6, 8, 18, 27, 52, 63].

Блокаторы кальциевых каналов

Аккумуляция Са²⁺ внутри клетки является общим этапом многих процессов клеточной деструкции, определяющих гипоксически-ишемическое повреждение мозга. Чрезмерное накопление кальция в цитоплазме клетки вызывает активацию катаболических ферментов, разрушающих ее структурные элементы, способствует образованию ксантина и простагландинов, дезорганизации процесса окислительного фосфорилирования. Интрацеллюлярное накопление кальция в критических концентрациях приводит к гибели клетки. Антагонисты кальциевых каналов, препятствуя накоплению кальция в клетке, могут оказать прямой цитопротекторный эффект. Являясь вазоактивными препаратами, они оказывают прямое и опосредованное действие на состояние сердечно-сосудистой системы, в т. ч. и на церебральный кровоток. Логично предположить, что применение именно этих препаратов с целью церебропротекции при гипоксически-ишемических повреждениях мозга у новорожденных представляется на данном этапе достаточно оправданным.

Использование этих препаратов при гипоксии-ишемии кажется оправданным не только благодаря их потенциальной способности защищать клетки нервной ткани от патологического перераспределения ионизированного кальция, но и в силу их влияния на чрезмерную постишемическую вазоконстрикцию церебральных артериол.

В многочисленных экспериментальных работах продемонстрирована способность блокаторов кальциевых каналов, таких как никардипин и нифедипин, ограничивать тяжесть поражения головного мозга при гипоксии-ишемии при применении в качестве монотерапии и в сочетании с уборщиками свободных радикалов.

Однако широкого распространения в практической неонатологии эти препараты так и не получили. Основным препятствием для их широкого применения является непредсказуемое вазодилятирующее воздействие, что может вызывать дестабилизацию системной и церебральной гамодинамики.

Некоторые исследователи предлагают использовать для лечения гипоксически-ишемических энцефалопатий комбинированную терапию, позволяющую одновременно воздействовать на основные этапы патогенеза этого сложного состояния. Так, например, рассматривается возможность применения различных коктейлей из блокаторов кальциевых каналов, антагонистов возбуждающих аминокислот, уборщиков свободных радикалов, противоотечных препаратов. Однако, существует высокая вероятность потенциальной токсичности при взаимодействии всех этих лекарственных средств.

Например, сочетание кальциевых блокаторов и антагонистов NMDA-рецепторов в ряде случаев приводит к развитию сердечно-сосудистого коллапса [12 18, 43, 45, 51, 57, 63, 68, 70, 71].

Подводя итог вышеизложенному, хочется еще раз подчеркнуть, что проблема эффективной терапии и профилактики гипоксически-ишемических поражений ЦНС у новорожденных остается чрезвычайно актуальной и требует дальнейшего поиска новых перспективных препаратов, обладающих отчетливым церебропротекторным действием с минимальными побочными эффектами.