Введение

Частота встречаемости некоторых воспалительных дерматозов (псориаз, атопический дерматит, себорейный дерматит) у ВИЧ-инфицированных больных составляет от 5 до 80% [1–3]. У этой категории пациентов воспалительные дерматозы протекают тяжелее и чаще требуют системной терапии [4, 5].

Основным патогенетическим звеном, объединяющим эти заболевания кожи, считаются изменения в иммунном ответе человека, вызванные реактивностью Т-клеток с нарушением регуляторных механизмов [6]. В то же время каждый воспалительный дерматоз имеет свои особенности.

Так, атопический дерматит (АтД) связывают с генетическими нарушениями в белках рогового конверта кератиноцитов (филаггрина и лорикрина). Данные изменения позволяют проникать через кожу антигенным сигналам от кожной микробиоты и привлекать Т-клетки к очагам воспаления в коже. При обострении АтД активируется образование CD4+- лимфоцитов Th2-типа. Вследствие этого развивается воспаление с экспрессией провоспалительных цитокинов TNF-α, IL-1β, активно продуцируемых кератиноцитами, а также интерлейкинов IL-4, -5, -6, -13 и -15. При этом продукция регуляторными Т-лимфоцитами цитокина TGF-β снижает апоптоз моноцитов, способствуя рецидивированию АтД. Схожий эффект наблюдается при активации Th17-хелперов с образованием интерлейкина IL-17 у больных с аутоиммунными заболеваниями.

Нарастание в очаге воспаления количества клеток Лангерганса связано с обострением АтД, они способствуют повышению презентации мембранным рецептором IgE аллергенов Th2-клеткам, которые начинают активно вырабатывать острофазный IL-4. В случае хронизации АтД активизируется направление Th1-клеток, экспрессирующих интерферон-γ [7].

Rachana Agrawal et al. считают, что развитие воспаления в коже ассоциировано с T-regs-клетками, которые вместо нормализации избыточной активности Т-лимфоцитов активизируют Th2-иммунный ответ. Так, при исследовании in vitro активности T-regs-клеток, взаимодействующих с антигенпрезентирующими клетками и CD4+-лимфоцитами, выявлено, что они выделяют цитокины, подавляющие активность лимфоцитов, таких как IL-10, -35, TGF-β, протеин Galectin-1. В том же наблюдении отмечалась активация факторов транскрипции (регуляторный фактор интерферона-4 (IFN-4), сигнального пути JAK-STAT), курирующих Th2- и Th17-направление иммунного ответа [8, 9].

Особенность АтД у ВИЧ-инфицированных больных связывают с уменьшением количества антимикробных белков кожи. При прогрессировании ВИЧ-инфекции регистрируется снижение количества дифензина-3 (HBD-3), прямо пропорционально связанное с количеством СD4+-лимфоцитов, что приводит к увеличению количества колоний и активности Staphylococcus aureus на коже, приводящее к отягощению течения AтД [10]. В то же время Youichi Ogawa et al. считают, что антимикробные белки, продуцируемые кератиноцитами в ответ на повреждение кожи вирусом простого герпеса HSV-2, повышают вероятность проникновения вируса ВИЧ в клетки Лангерганса; такую способность связывают с кателицидином LL37 [11].

У ВИЧ-инфицированных больных отмечают повышение уровня IgE, эту особенность связывают с прямым действием протеинов gp120 и Tat вируса ВИЧ на продукцию цитокинов IL-4 и-13, регулирующих Th2-иммунный ответ [12].

При активации Th2-иммунного ответа у больных АтД снижается синтез церамидов и филаггрина, это приводит к усилению трансэпидермальной потери воды (ТЭПВ). У этих больных нарастают сухость кожи и кожный зуд. William Abramovits et al. при исследовании ТЭПВ у ВИЧ-инфицированных больных, страдавших АтД, отмечали трехкратное превышение потери воды на отдельных участках кожи [13].

Altman K. et al. связывают кожный зуд с количеством CD4+-лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных больных; так, значительное нарастание зуда отмечается при количестве CD4+-лимфоцитов <220 кл/мл [14, 15]. По мнению Julie Deckers et al., роль клеток Лангерганса в развитии кожной сенсибилизации у больных АтД окончательно не установлена, проведенные ими исследования указывают, что дендритные клетки по своей сути являются полифункциональными и могут дублировать функции друг друга [16].

T.И. Matsuzawa et al. считают, что клетки Лангерганса на начальных этапах прогрессирования ВИЧ-инфекции помогают привлечению в очаг CD8+-лимфоцитов и подавлению продукции Tregs, тем самым способствуют хронизации течения заболевания и служат резервуаром ВИЧ-инфекции [17].

Помимо этого вирус ВИЧ может нарушать дифференцировку наивных Т-лимфоцитов. Так, A. Reuter Morgan et al. считают, что инфицирование ВИЧ индуцирует продукцию IL-15, -18, -22, IFN-α, IFN-γ, TNF-α, а затем активизируется производство IL-10, вследствие чего нарушается активация клеток Лангерганса и дендритных клеток; это приводит к уменьшению образования IL-12, влияющего на экспрессию транскрипционного фактора T-bet, определяющего дифференцировку наивных лимфоцитов для Th1-иммунного ответа [18].

При обострении псориаза в псориатических бляшках продуцируются антибактериальные белки, регулирующие антисептическую функцию кожи, такие как кателицидин LL37, β-дефензины и белки S100. В свою очередь кератиноциты в псориатической бляшке синтезируют большой спектр цитокинов: IL-8, -12, -15, -18, TNF-α, факторы роста эндотелия сосудов (VEGF) и роста тромбоцитов (PDGF). Дендритные клетки кожи и клетки Лангерганса синтезируют IFN-α, TNF-α, IL-20 и -23. Th1-лимфоциты секретируют IFN-γ, TNF-α и TNF-β, а Th17-лимфоциты производят IL-17, -21 и -22, в дерме синтезируется фактор роста кератиноцитов (KGF). Развитие тяжелых форм псориаза (псориатическая артропатия) связывают с CD8+-лимфоцитами, которые в большом количестве определяются в синовиальных оболочках суставов и суставной жидкости [19].

Подтверждение роли иммунной системы в развитии псориаза удалось получить в клинических исследованиях: так, в ходе оценки таргетинга Т-клеток отмечалась избирательная активация апоптоза Т-клеток, несущих рецепторы IL-2.

Считается, что примерно 80% случаев среднетяжелого течения псориаза связано с избыточным уровнем IL-23/IL-17, что подтверждено таргетной блокадой IL-17A или его рецептора IL-17R, приводящей к клиническому и гистологическому улучшению [20].

К.Е. Nograles et al. [21] выявили, что клиническая форма псориатических проявлений связана с пулом цитокинов. Так, при генерализованном пустулезном псориазе Цумбуши отмечается более высокая экспрессия IL-1 и -36 и более низкая IL-17A и IFN-γ, чем у больных вульгарным псориазом. Современные исследования патогенеза псориаза выявили, что направление JAK-STAT в развитии псориаза и псориатического артрита является новой мишенью для таргетной терапии [22, 23].

У ВИЧ-инфицированных больных иммунологические особенности течения псориаза связывают с ролью IL-23 семейства IL-12 за счет общей субъединицы р40. Thato Iketleng et al. в двухгодичном исследовании у ВИЧ-инфицированных больных, страдавших псориазом, обнаружили обратную корреляцию между количеством CD4+-лимфоцитов и уровнем IL-12 p40: в начале наблюдения коэффициент линейной корреляции (r) был равен 0,3710 (р<0,0001), а через 24 месяца – 0,3980 (р=0,0032), что является одним из объяснений более тяжелого течения псориаза у ВИЧ-инфицированных больных вследствие его зависимости от уровня IL-12 p40 [24].

Guo Haitao et al. указывают, что вирусная нагрузка у ВИЧ-инфицированных больных связана с продукцией воспалительных цитокинов (IL-1, -1β и др.), помимо этого она ассоциирована с макрофагальной активностью [25].

J.M. Brandner et al. считают, что цитокины IL-1β, TNF-α, окклюдин-1, клаудины-1, -4, -7 связаны с состоянием белков плотных контактов меж-эпителиальных клеточных мембран кератиноцитов, их избыточное образование служит причиной нарушения межклеточных связей кератиноцитов на ранних этапах формирования псориатической бляшки [26].

При обострении псориаза у части больных может наблюдаться симптом Кебнера – образование псориатических бляшек в местах повреждения эпидермиса. Michelle A. Lowes et al. выявили, что с повреждением кожи ассоциирована продукция цитокина CCL20 в кератиноцитах, что приводит к привлечению миелоидных дендритных клеток (DCs) и клеток Лангерганса в дерму, одновременно с ними к месту повреждения привлекаются Т-клетки, продуцирующие CCR6+- IL-17, что приводит к появлению новых бляшек [20].

У ВИЧ-инфицированных мужчин регистрируется повышение уровня МИП-3α/CCL20 в сыворотке крови на фоне снижения количества CD4+-Т-клеток, это может вызывать более активное привлечение клеток Ларгенганса к месту воспаления кожи и способствовать образованию бляшек у больных псориазом [27]. Помимо этого у ВИЧ-инфицированных отмечается повышенная выработка IL-23, связанная с прямым действием протеина gp120 ВИЧ на дендритные клетки и клетки Лангерганса, что также приводит к обострению псориаза [28].

По мнению некоторых исследователей, активация путей JAK-STAT может выполнять разнонаправленную роль в прогрессировании ВИЧ-инфекции [29], в экспериментальных исследованиях лечения энцефалита у ВИЧ-инфицированных мышей было отмечено благотворное влияние ингибиторов Янус киназ на воспаление головного мозга у животных [30].

Некоторые исследования роли Янус киназ в клетках, инфицированных вирусом ВИЧ-1, выявили, что подавление активации протеинкиназы C и связанное с ним высвобождение цитокинов не влияют на изменение латентности ВИЧ-1 ex vivo [31].

Особенности себорейного дерматита у ВИЧ-инфицированных больных связывают с колонизацией кожи пораженных людей грибами рода Malassezia spp., Candida alb. и некоторыми другими бактериальными сочетаниями [32]. Кожная симптоматика чаще наблюдается у пациентов, у которых количество CD4 лимфоцитов ниже 400 клеток/мм3 [33]. В свою очередь кожная микробиота за счет количественного и качественного состава регулирует спектр цитокинов, продуцируемых клетками кожи [34].

Влияние IL-23, -17, Янус-киназ на течение ВИЧ-инфекции. Исследователи отмечают нарушение функционирования клеток Th-17 во время внедрения в организм вируса ВИЧ. Это имеет важное значение для понимания нарушения защиты слизистой оболочки в желудочно-кишечном тракте и возможно, для прогнозирования оппортунистических инфекций во время течения ВИЧ-инфекции [35].

В то же время некоторые исследования указывают, что избыточная продукция IL-23 активированными макрофагами и резидентными микроглиальными клетками мозга может быть патогенетическим фактором и служить терапевтической мишенью для предотвращения индуцированной ВИЧ-1-иммунной активации, развитию воспаления, формированию нейродегенерации и онкогенезу в пораженных клетках [36].

В последнее время стали появляться исследования, связывающие активацию сигнальных путей JAK-STAT с ингибированием межклеточной передачи вируса ВИЧ-инфекции и указывающие на регуляторную роль пути JAK-STAT во взаимодействии с рецептором CD4 [29].

Применение препаратов биологической терапии при псориазе и АтД (зарубежный опыт)

Полученные результаты (27 случаев) свидетельствуют о том, что биологическая терапия является эффективным, безопасным и переносимым лечением для большинства пациентов с псориазом средней и тяжелой степенией у ВИЧ-положительных пациентов [37, 38].

Многочисленные клинические испытания показали благоприятные исходы при АтД, включая ингибиторы JAK, двойной ингибитор JAK/SYK, антагонист гистамина H4R, антагонисты оси TSLP/OX40L, ингибиторы IL-22 и -33 и антагонисты IL-17C [39].

Заключение

Генетическая предрасположенность к развитию воспалительного дерматоза у пациента играет важную роль, однако многие исследователи указывают на активацию аутоиммунных процессов в развитии обострения дерматозов; при этом эпидемиологические исследования показали, что вирусные инфекции являются дополнительным фактором окружающей среды, провоцирующим аутоиммунные процессы в организме. Существует большое количество потенциальных патогенов, которые могут служить триггером аутоиммунных процессов. Интересен вопрос связи иммунологических нарушений у ВИЧ-инфицированных пациентов с развитием аутоиммунных заболеваний. Спектр зарегистрированных аутоиммунных изменений у этих пациентов увеличивается. Вирус ВИЧ выступает триггером иммунной активации и является одним из предполагаемых механизмов, связанных с его молекулярной мимикрией. В то же время одна из явных потерь иммунокомпетентности при аутоиммунных заболеваниях вызвана Т-клетками подтипа CD8+-лимфоцитов. Иммуно-логические особенности, формирующиеся при развитии воспалительных дерматозов и хронизации ВИЧ-инфекции, представляют собой серьезный научный интерес. В данной связи актуализируется вопрос о переносимости антиретровирусной терапии ВИЧ-инфицированными больными, страдающими воспалительными дерматозами в период обострения кожного заболевания или в период его ремиссии.