Введение

Острые респираторные инфекции (ОРИ) широко распространены и среди детей, и среди взрослых и даже во время пандемии новой коронавирусной инфекции продолжают удерживать лидерство как наиболее частая патология в амбулаторной практике, т.к., по данным литературы, на них приходится около 90% всей инфекционной патологии детского возраста [1]. Несмотря на подразделение ОРИ на заболевания верхних и нижних дыхательных путей, респираторный тракт – это «единая болезнь дыхательных путей» («united airway disease») ввиду подобия причин, факторов риска и патогенеза. Согласно этой концепции, своевременное и адекватное лечение инфекции верхних дыхательных путей будет способствовать как уменьшению частоты и степени тяжести инфекции нижних дыхательных путей, так и профилактике развития ЛОР-осложнений [1, 2]. Актуальность предупреждения ЛОР-осложнений ОРИ наиболее значима в педиатрической практике в силу особенностей анатомо-физиологического строения ЛОР-органов в различные периоды детства (особенно в период новорожденности, грудном и раннем детском возрасте) и становления иммунной системы, проживания в экологически (и эпидемиологически) неблагоприятных зонах, наличия очагов хронической инфекции, несоблюдения гигиенических норм и т.п.

Частота встречаемости ЛОР-патологии не имеет тенденции к снижению из года в год с повышением заболеваемости в период сезонного всплеска ОРИ и гриппа. Вопросы профилактики респираторных инфекций (в т.ч. специфической – вакцинации) – предмет частого и широкого междисциплинарного обсуждения на страницах медицинской литературы, как и проблема их рациональной терапии.

В свете последнего аспекта напомним, что в педиатрической практике именно инфекции ЛОР-органов (отит, синусит, тонзиллофарингит) и их осложнения являются наиболее частым показанием к назначению системной антибактериальный терапии.

Системная антибактериальная терапия в современных условиях

Необходимость и рациональность применения системных антибиотиков, особенно на амбулаторном звене, широко обсуждаются в последние десятилетия ввиду растущей резистентности бактериальных патогенов к ним. Резистентность к антимикробным препаратам – одна из серьезных проблем здравоохранения, нарастающая ввиду избыточного и/или некорректного использования данной группы лекарственных средств (особенно системных антибиотиков) в отношении людей и животных [3].

Еще большую актуальность эта тема получила в период пандемии корона-вирусной инфекции на фоне стартового изменения частоты и очередности назначения различных классов антибактериальных средств (в первую очередь макролидов [азитромицин] и респираторных фторхинолонов), ретроспективно признанного нерациональным и избыточным. Так, уже в конце 2020 г. ВОЗ со ссылкой на ряд исследований опубликовала следующие данные: от 70 до 80% пациентов с коронавирусной инфекцией получали антибактериальную терапию на всех этапах оказания медицинской помощи, хотя бактериальная суперинфекция подтверждена не более чем у 3,5–8,0% [4, 5]. Не стала исключением и РФ, где в подавляющем большинстве (более 90%) случаев терапии COVID-19 и ее осложнений пациенты получали антибиотики (в т.ч. парентерально) на всех этапах оказания медицинской помощи; также отмечен рост продаж антибактериальных препаратов в аптеках (в т.ч. с целью самолечения) [5]. Единое международное мнение таково: такая ситуация будет иметь серьезные последствия, способствуя еще большему росту антибиотикорезистентности [4–6]. Неоднократно подчеркивалось, что вирусные инфекции не являются показанием к использованию антибактериальных препаратов. Дети также заболевают COVID-19-инфекцией, хотя переносят ее чаще легко или бессимптомно, но и в пандемию они продолжают болеть ОРИ, в т.ч. и с осложнениями со стороны ЛОР-органов.

Поэтому особенности эпидемиологической ситуации (пандемия) не отменяют необходимости применения антибиотиков при бактериальных инфекциях, таких как острый средний отит (ОСО), острый синусит (ОС), стрептококковый тонзиллофарингит (ТФ). Как и в «допандемийный» период, назначение системных антибактериальных препаратов должно проводиться в строгом соответствии с действующими на территории РФ клиническими рекомендациями профессиональных сообществ, утвержденными МЗ РФ (табл. 1) [7–9].

Практически во всех ситуациях (за исключением стрептококкового острого тонзиллофарингита) стартовыми препаратами являются амоксициллин или амоксициллина клавуланат (при наличии факторов риска лекарственно-устойчивых возбудителей [табл. 2]).

С учетом роста нерационального применения антимикробных препаратов актуальность учета вышеперечисленных факторов риска возрастает, особенно в условиях пандемии и в постпандемийный период. Поэтому все в большем проценте случаев (особенно в педиатрической практике) в качестве стартового антибиотика будет выбираться комбинация амоксициллина и клавулановой кислоты, обладающая более широким микробиологическим спектром и терапевтическими возможностями, а амоксициллин остается стартовым препаратом для пациентов с нетяжелым течением инфекции и не имеющих факторов риска инфекции, вызванной антибиотикорезистентными возбудителями [10].

Резистентность основных респираторных патогенов к основным антибактериальным препаратам в РФ

Основными возбудителями наиболее часто встречающейся ЛОР-патологии (отит, синусит) и патологии нижних дыхательных путей (пневмония), по данным и отечественных, и зарубежных исследований, остаются Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae, т.е. необходим антибиотик, активный в отношении как «нелактамазпродуцирующих», так и «лактамазпродуцирующих» бактериальных агентов. Кроме того, врачам полезна информация о чувствительности данных патогенов к рекомендуемым стартовым антибактериальным препаратам, особенно применительно к региону их практической деятельности. Полезным ресурсом для различных специалистов РФ может стать Карта антибиотикорезистентности России (map.antibiotic.ru) – совместный проект НИИ антимикробной химиотерапии ФГБОУ ВО СГМУ Минздрава России и Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ), позволяющий не только получать показатели антибиотикорезистентности конкретного возбудителя, но и оценивать их в динамике (табл. 3).

Применительно к S. pneumoniae тенденция последних десятилетий: рост резистентности к макролидам (~25–30%), а также появление и распространение штаммов со сниженной чувствительностью к пенициллину (>30%) и цефтриаксону в отдельных регионах – изолятов S. pneumoniae со сниженной чувствительностью к парентеральным цефалоспоринам III поколения (цефотаксиму и цефтриаксону) при сохранении чувствительности к амоксициллину на высоком уровне – от 97,3 [11] до 95% [12]. Также отмечается увеличение числа β-лактамазапродуцирующих штаммов H. influenzae, резистентных к незащищенным аминопенициллинам (15–20%), эффективность АМОК и цефтриаксона оценивается как 99,3 и 100% штаммов соответственно [13]. Эти тенденции имеют мировой характер [13–21], хотя и с локальными особенностями (показатели резистентности пневмококков к пенициллину в России уже выше, чем в большинстве европейских стран). Пессимистичнее прогноз по показателям резистентности может оказаться после получения «постковидных» данных [3–5]. С учетом отсутствия появления принципиально новых антибактериальных препаратов на глобальном фармацевтическом рынке целесообразен пересмотр подхода к назначению существующих.

Возможности дозирования системных антибиотиков в современных условиях

Одним способов является повышение дозы наиболее высокоэффективных в современных условиях антибиотиков, т.к. доказано, в частности, что использование субоптимальных их доз (недостаточных для надежной эрадикации возбудителя) приводит к селекции резистентных штаммов. Высокодозные формы есть у ряда антибиотиков, но только АМОК (как в форме суспензии, так и в таблетках) разработан для лечения инфекций, вызванных в т.ч. и пенициллин-резистентными штаммами пневмококка [22–24].

В одном из последних обзоров, посвященных эффективности амоксициллина и АМОК [25], подчеркивается, что, несмотря на то что амоксициллин используется с 1970-х гг. (как изолированно, так и в сочетании с клавулановой кислотой), он сохраняет позицию наиболее широко применяемого антибиотика. Первые формы АМОК имели соотношение активных компонентов 4:1, впоследствии появились формы с соотношением 2:1, 7:1, 14:1 и даже 16:1 [25]. Высокодозные формы АМОК зарегистрированы в ряде стран, и их эффективность отражена в ряде публикаций [24–39], один из дополнительных аргументов в их пользу – уменьшение содержания клавулановой кислоты, которая может вызывать нежелательные побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Подчеркивается, что высокодозный АМОК (дозировка 90 мг/кг/сут) рекомендуется для лечения инфекций, вызванных как S. pneumoniae (в т.ч. пенициллин-резистентным), так и H. influenzaе и при среднем отите [24, 26–28, 31–33, 38–39], и при синусите [30, 33, 34, 36, 37] в любые возрастные периоды.

Эффективность АМОК в дозе 90/6,4 мг/кг/сут у пациентов с ОСО была выше, чем в дозе 45/6,4 мг/кг/сут (84,1 и 78,8% пациентов соответственно), а число нежелательных явлений не имело существенных различий в сравниваемых группах [34]. Эрадикация S. pneumoniae после приема АМОК в дозе 90/6,4 мг/кг/сут отмечалась в 96 [35]–98% [36] случаев, в т.ч. пенициллинорезистентных штаммов в 91 [36] – 92% [35] случаев, эрадикация H. influenzae – от 89,7% (в т.ч. β-лактамазопродуцирующих изолятов в 85,7%) до 94% случаев [35]. Говоря о лечении ОСО, то еще в 2013 г. в рекомендациях Американской академии педиатрии (American Academy of Pediatrics – AAP) говорилось о целесообразности назначения высокодозного АМОК пациентам, получавшим амоксициллин в течение предыдущих 30 дней и/или с сопутствующим гнойным конъюнктивитом, или же при подозрении или выделении β-лактамазопродуцирующих H. influ-enzae [37]. Эффективность высокодозной формы АМОК была продемонстрирована и при остром бактериальном синусите у детей [30, 33, 34, 36, 37].

Так, в рекомендациях Американского общества инфекционных болезней (Infectious Diseases Society of America – IDSA), изданных в 2012 г., у детей с острым бактериальным риносинуситом в возрасте до 2 лет в регионах с высокой (≥10%) частотой выявления пенициллинорезистентности у штаммов S. pneumoniae, выделенных при инвазивных пневмококковых инфекциях, при тяжелом течении заболевания (т.е. с признаками интоксикации или температурой тела >39°С) и при лечении гнойных осложнений у иммунокопрометированных лиц и при наличии факторов риска инфекции, вызванной пенициллинонечувствительными штаммами S. pneumoniae рекомендуется назначение высоких доз АМОК (90 мг/кг/сут по амоксициллину внутрь в 2 приема) [38]. Со временем к показаниям к назначению высокодозного АМОК пациентам с синуситом добавились также проживание в регионе с высокой эндемичностью (≥10%) ампициллинорезистентных штаммов H. influenzae, недавняя госпитализация, посещение детского сада, отказ от вакцинации против пневмококковой инфекции или неполный курс иммунизации [39, 33].

В тех странах, где детская суспензия с дозировкой АМОК 90/6,4 мг/кг/сут зарегистрирована и применяется на практике уже достаточно давно, в стандартах лечения респираторных инфекций у детей с факторами риска наличия резистентных возбудителей (предшествующее применение антибиотиков, сопутствующая патология, неэффективность стартовой антибиотикотерапии) при тяжелом течении заболевания отмечается замена обычных форм АМОК на высокодозные лекарственные формы [29].

В текущем году и на фармацевтический рынок РФ выходит новая высокодозная лекарственная форма АМОК 14:1 (Амоксиклав®), и в преддверии этого события состоялся Экспертный совет, в состав которого вошли представители ведущих российских научно-исследовательских и высших образовательных медицинских учреждений. В рамках обсуждения подходов к терапии инфекций дыхательных путей и ЛОР-органов у детей с учетом глобального роста антибиотикорезистентности респираторных патогенов в современных условиях был сделан акцент на определении места ингибиторозащищенного амоксициллина с повышенным содержанием амоксициллина и соотношением действующих компонентов 14:1 в лечении внебольничных инфекций дыхательных путей и ЛОР-органов у детей. Эксперты подчеркнули значение амоксициллина и АМОК в лечении респираторных инфекций в амбулаторной практике, которое важно максимально полно использовать для сохранения их терапевтического потенциала, в определенных ситуациях выбирая высокодозный АМОК (Амоксиклав®), который, обладая высокой клинической и микробиологической эффективностью, также минимизирует риск развития антибиотикорезистентности [40]. Предпочтение высокодозному АМОК (Амоксиклав®) в педиатрической практике следует отдавать при инфекциях, вызванных устойчивыми к пенициллину штаммами S. pneumoniae и/или штаммом гемофильной палочки, продуцирующим β-лактамазы. Практически важно, что нельзя просто увеличить дозу любого амоксициллина: обязательно наличие указаний на высокодозный режим в инструкции по применению (есть лишь у нескольких препаратов с активным ингредиентом «амоксициллин») [41–43], причем для ряда лекарственных форм (капсулы по 250 и 500 мг) имеются противопоказания (возраст до 5 лет и/или масса тела до 40 кг) [42, 43], что ограничивает их применение пациентами раннего возраста, у которых пенициллинорезистентные штаммы пневмококков выделяются чаще всего. Аналогичная ситуация и в отношении АМОК (Амоксиклав®): для дозирования в дозе 90/6,4 мг/кг/сут детям необходимы специальные высокодозные формы с соотношением компонентов 14:1, которые выпускаются в виде порошка для приготовления суспензии для приема внутрь (5 мл готовой суспензии содержат 600 мг амоксициллина и 42,9 мг клавулановой кислоты) [44].

Клинические ситуации, требующие назначения высокодозного амоксициллина/АМОК, представлены в табл. 4.

При необходимости возможно применение высокодозной формы АМОК (90 мг/кг/сут. по амоксициллину; Амоксиклав®) в рамках «ступенчатой» терапии в стационаре: сначала внутривенное введение препарата, затем переход на пероральную форму [40].

Назначение высокодозной формы АМОК (Амоксиклав®) следует рассматривать в случаях невозможности использования амоксициллина в высокой дозе (80–90 мг/кг/сут), в первую очередь из-за недоступности определенных лекарственных форм амоксициллина с зарегистрированным данным режимом дозирования; при выделении при бактериологическом исследовании устойчивых к пенициллину штаммов S. pneumoniae, а также при наличии риска того, что инфекция вызвана β-лактамазопродуцирующим штаммом H. influenzae [40].

Заключение

Таким образом, высокодозная форма АМОК 14:1 (Амоксиклав®) может использоваться при основных формах инфекции дыхательных путей как в амбулаторной, так и в стационарной педиатрической практике, обеспечивая клиническую и микробиологическую эффективность терапии и минимизируя риск селекции резистентных штаммов основных бактериальных возбудителей инфекций дыхательных путей (в т.ч. и ЛОР-патологии).