Введение

Внематочная беременность (ВБ) – одна из значимых причин репродуктивных потерь в мире. От 2 до 4% всех выявляемых беременностей в мире имеют эктопический характер, из них около 90–95% с локализацией в маточной трубе [1]. У 5–30% пациенток формируется повторная ВБ [2]. По данным Национального руководящего Альянса (NGA, Великобритания), показатель ВБ составляет 11 на 1000 беременностей, материнская смертность – 0,2 на 1000 предполагаемых ВБ [3]. Cмертность от ВБ в РФ составляет около 3,6%, в США – 2,7% [4]. При выборе тактики ведения пациенток с ВБ в России врачи руководствуются данными Протокола МЗ РФ (Клинические рекомендации) «Внематочная беременность» (2017) [4]. Согласно протоколу, основным методом лечения эктопической беременности служат оперативные вмешательства. Следует отметить, что неуклонно растет доля консервативного ведения ВБ на фоне снижения частоты оперативных вмешательств. Медикаментозное лечение эктопической беременности с помощью метотрексата впервые описали T. Tanaka, H. Hayashi, T. Kutsuzawa, S. Fujimoto, K. Ichinoeв в 1982 г. (лечение интерстициальной локализации плодного яйца [5]), и с тех пор метотрексат прочно занял свое место в лечении этой патологии. Так, Kurt T. Barnhart считает, что большая часть случаев трубной ВБ, выявленных на ранних сроках, подлежат с высокой долей успешности либо малоинвазивной хирургии, либо медикаментозному лечению с использованием метотрексата [6]. М.Б. Охапкин и М.В. Хитров считают, что от 25 до 30% всех ВБ спонтанно благополучно разрешаются без какого-либо вмешательства [7]. По данным ряда исследователей, метотрексат не снижает фертильности женщины и при последующих беременностях благоприятные акушерские исходы отмечаются примерно у 58–61% пациенток [8]. Медикаментозное лечение эктопической беременности с использованием метотрексата, по данным ряда авторов, оправдывает себя с позиции как сохранения репродуктивной функции, так и экономической эффективности [9]. Поэтому анализ опыта использования метотрексата в качестве медикаментозного лечения пациенток с ВБ актуален для практического применения в процессе выбора тактики ведения эктопической беременности врачом гинекологического отделения с позиции персонифицированного подхода.

Цель исследования: провести анализ и дать оценку эффективности использования метотрексата в медикаментозном лечении пациенток с ВБ.

Методы

Ретроспективное исследование включило анализ историй болезни пациенток с ВБ, пролеченных медикаментозно с применением метотрексата в условиях гинекологического отделения. После сбора данных проводилась статистическая обработка полученного материала. По результатам статистической обработки проведен анализ эффективности использования метотрексата в лечении ВБ.

В исследование включены истории болезней пациенток, выписанных из гинекологического отделения с диагнозом «внематочная беременность» и пролеченных медикаментозно метотрексатом. Использовались данные 40 историй болезни пациенток гинекологического отделения Государственного бюджетного учреждения Ярославской области «Областной перинатальный центр» МЗ РФ, находившихся на стационарном лечении в гинекологическом отделении с 2017 по 2019 г.

Материалом для нашего исследования послужили данные историй болезней пациенток в возрасте от 21 до 41 года с диагнозом «внематочная беременность», пролеченных метотрексатом, находившихся на стационарном обследовании и лечении. Обследование пациенток включило стандартный комплекс клинико-диагностических мероприятий, в т.ч. трансвагинальное ультразвуковое сканирование органов малого таза, исследование сыворотки крови на хорионический гонадотропин (β-ХГЧ). Исследование сыворотки крови на β-ХГЧ перед назначением метотрексата проводилось в сомнительных случаях неоднократно с целью определения динамики изменений показателя, исключения маточной беременности и уточнения диагноза.

По отношению к 40 пациенткам с ВБ мы использовали медикаментозный метод лечения – монотерапию метотрексатом [4]. В нашем исследовании применялась схема внутривенного введения одной дозы метотрексата с предварительным расчетом площади поверхности тела пациентки. Доза вводимого метотрексата высчитывалась, исходя из 50 мг/м2, что соответствовало клиническим рекомендациям. Контроль эффективности лечения метотрексатом проводился определением уровня β-ХГЧ на 4-й и 7-й день лечения и трансвагинального ультразвукового сканирования.

Основным исходом исследования стала выписка в удовлетворительном состоянии со снижением уровня β-ХГЧ более чем на 15% на 7-й день после введения метотрексата. Также нас интересовали осложнения, побочные эффекты от введения метотрексата и наличие оперативных вмешательств.

Статистическая обработка результатов проведена с помощью пакета прикладных программ Statistica.10.0 и программного обеспечения Microsoft Excel, 2010. Количественные данные были представлены в виде среднего и стандартного отклонений (M±SD). Оценка результатов осуществлена качественным методом.

Результаты

Средний возраст пациенток с внематочной беременностью в группе лечения метотрексатом составил 31,3 года и варьировался от 21 до 41 года. Соматический анамнез был отягощен всего у 5% (2 пациенток). Гинекологический анамнез был отягощен у 35% пациенток (14 женщин). Инфекции, передающиеся половым путем, имели в анамнезе 5% женщин (2 пациентки). Воспалительные заболевания органов малого таза перенесли 10% (4 пациентки) женщин. Спаечный процесс малого таза в качестве сопутствовавшего заболевания (исходя из данных анамнеза) предполагался в отношении 30% (12 пациенток) женщин. У 15% (6) пациенток данная беременность была первой. Большинство женщин группы лечения метотрексатом в анамнезе имели роды и аборты. Причем хотя бы 1 аборт сделали 65% (26) пациенток, а хотя бы 1 самопроизвольный выкидыш в анамнезе имели 72,5% (29). Первые роды были у 52,5% (21), вторые – у 27% (11), третьи – у 5% (2) . ВБ в анамнезе была у 27,5% (11) женщин. Особенности возраста, общего и специального анамнеза представлены в табл. 1, 2. Ультразвуковое сканирование органов малого таза трансвагинальным датчиком выполнялось всем пациенткам при поступлении и перед назначением метотрексата с целью подтверждения диагноза «внематочная беременность» и топической диагностики. При выявлении кардиальной активности эмбриона или данных, не исключавших маточной беременности лечение метотрексатом отменялось. Так, у 39 из 40 пациенток в заключении ультразвукового сканирования присутствовала внематочная беременность с локализацией в маточной трубе. Причем локализация в левой маточной трубе эктопической беременности диагностирована у 47,5% (19), в правой – у 52,5% (21) пациенток. Также оценивалась динамика изменений данных ультразвукового сканирования после инфузии метотрексата в случаях, если снижение уровня β-ХГЧ происходило менее чем на 15% от исходного уровня на 7-й день. В среднем на постановку диагноза ВБ у пациенток, получивших лечение метотрексатом, пришлось 2,6 дня, минимум – 1, максимум – 7 дней. Пребывание в стационаре в среднем составило 9,5 койко-дней. Уровень показателя β-ХГЧ до назначения метотрексата колебался от 200 до 1400 МЕ/л (ДИ: 386–581, среднее значение – 484). Из 40 пациенток 31 (77,5%) получила однократное введение метотрексата, 8 (20%) подверглись повторной инфузии метотрексата ввиду отсутствия эффективности одной дозы по результатам исследования сыворотки крови на β-ХГЧ на 7-й день после 1-й дозы. Одна (2,5%) пациентка ввиду неэффективности лечения после 2-й дозы метотрексата и отказа от оперативного лечения подверглась введению 3-й дозы препарата (с эффектом). Минимальная доза метотрексата составила 50 мг, максимальная – 100, средняя – 77,6 мг. Из 40 пациенток, получивших лечение метотрексатом, 1 подверглась оперативному вмешательству ввиду стойкого болевого синдрома и признаков внутрибрюшного кровотечения. Каких-либо значимых побочных реакций на метотрексат не отмечено. При этом уровень β-ХГЧ после введения оценивался на 4-й и 7-й день после введения метотрексата. На 7-й день уровень β-ХГЧ колебался от 10 до 920 МЕ/л (ДИ: 146–275, среднее значение – 211). Если на 7-й день имело место снижение уровня β-ХГЧ на ≥15% от исходного, пациентки выписывались на амбулаторный этап наблюдения (табл. 3). Все пациентки с ВБ, пролеченные метотрексатом, были выписаны из стационара в удовлетворительном состоянии.

К осложнениям лечения метотрексатом отнесли 8 случаев 2-кратной и 1 – 3-кратной инфузии препарата ввиду неэффективности одной дозы. В остальном каких-либо существенных побочных эффектов и осложнений от введения метотрексата не выявлено. Существенная длительность пребывания в стационаре обусловлена тем, что при лечении метотрексатом контрольное исследование сыворотки крови на β-ХГЧ проводилось на 7-й день после инфузии, поэтому средний койко-день составил 9,5.

Обсуждение

Эффективность лечения ВБ метотрексатом нами оценена как высокая, т.к. из 40 пациенток только 1 подверглась оперативному вмешательству; не было зафиксировано ни одного выраженного побочного эффекта от введения препарата. Двукратное и даже троекратное введение метотрексата также не выявили побочных явлений, но были эффективными.

Успех использования метотрексата в лечении ВБ определяется тщательным отбором пациенток, и должен опираться на данные как анамнеза, так и клинико-диагностических мероприятий. Наиболее значимые критерии назначения метотрексата – это показатели уровня β-ХГЧ сыворотки крови и результаты ультразвукового сканирования органов малого таза. Перед назначением метотрексата всегда должна быть исключена маточная беременность. Оценка эффективности лечения должна опираться на снижение уровня β-ХГЧ на 7-й день лечения. Большая длительность пребывания в стационаре компенсируется высокой эффективностью метотрексата в лечении ВБ и отсутствием побочных явлений, что значительно уменьшает количество оперативных вмешательств на репродуктивных органах женщин.

Заключение

С учетом высокой эффективности медикаментозного метода ведения ВБ с применением метотрексата есть потребность в создании алгоритма выбора тактики терапии, что позволит оптимизировать адекватный выбор метода лечения и шире использовать эффективный и относительно безопасный метод лечения метотрексатом. Чем быстрее и раньше поставлен диагноз ВБ, тем больше шансов применить в лечении метотрексат, получить адекватный и эффективный на него ответ. Медикаментозное лечение ВБ метотрексатом позволяет уменьшить риски, связанные с оперативными вмешательствами и их осложнениями, сохранить репродуктивную функцию женщины, что крайне актуально в современной демографической ситуации.

Вклад авторов. Сутугина О.Н. – сбор клинического материала, формирование базы данных, поиск литературных источников, написание статьи. Шубин Л.Б. – разработка концепции и дизайна исследования, анализ результатов статистической обработки клинического материала и их интерпретация, редактирование после рецензирования. Охапкин М.Б. – поиск литературных источников, редактирование статьи.