Курение как фактор риска развития лекарственно-индуцированных заболеваний


Д.А. Сычев (1), О.Д. Остроумова (1, 2), А.П. Переверзев (1), А.И. Кочетков (1), Т.М. Остроумова (2), М.В. Клепикова (1), Е.Ю. Эбзеева (1)

1) Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва, Россия; 2) Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Москва, Россия
Более половины жителей земли принимают хотя бы один рецептурный препарат. Активное применение лекарственных средств привело к повышению риска развития осложнений фармакотерапии, а также лекарственно-индуцированных заболеваний. Курение табака является модифицируемым фактором риска развития лекарственно-индуцированных заболеваний, поскольку оно может оказывать влияние на фармакокинетические и фармакодинамические параметры лекарственных средств. Во время курения человек вдыхает табачный дым – сложную смесь компонентов переменного состава, состоящую из газообразных, твердых и жидких веществ, в т.ч. никотина, полициклических ароматических углеводородов, оксида углерода и др. Все эти химические вещества могут вступать в фармакокинетические взаимодействия с другими лекарственными средствами, например с клозапином, дулоксетином, флувоксамином, галоперидолом, имипрамином, оланзапином, онаднсетроном, парацетамолом, пропранололом, теофиллином, варфарином, клопидогрелом и др. Компоненты табачного дыма могут также изменять профиль безопасности лекарственных средств на фармакодинамическом уровне за счет агонистических и антагонистических взаимодействий с другими лекарственными средствами и тем самым способствовать возникновению побочных эффектов. Так, курение табака ассоциировано с гипералгезией за счет десенситизации N-холинорецепторов, что может снижать эффективность анальгетиков, включая опиоиды, и требовать назначения бόльших доз морфина, меперидина или пропоксифена. Никотин также усиливает секрецию в кровеносное русло катехоламинов, активирует симпатическую нервную систему, повышает тонус сосудов, увеличивает артериальное давление и частоту сердечных сокращений, что может снижать эффективность антигипертензивной и гипогликемической терапии, требовать назначения более высоких доз, а значит, повышать риски развития осложнений. Поэтому, когда пациенту, который не считает необходимым перестать курить, с целью снижения рисков лекарственных осложнений назначают фармакотерапию. Целесообразно по возможности выбирать лекарственные средства (ЛС), на фармакокинетику и фармакодинамику которых курение табака оказывает минимальное влияние. Следовательно, они сохраняют высокую эффективность у пациентов этой более угрожаемой по сердечно-сосудистой смертности категории и не увеличивают риска развития лекарственно-индуцированных заболеваний.

Введение

В конце ХХ – начале ХХI вв. в фармацевтической отрасли отмечается значительный прогресс, что проявилось в появлении на рынке массы доступных и эффективных лекарственных средств (ЛС) Так, по данным E. Kantor et al. [1], более половины жителей Земли принимают хотя бы один рецептурный препарат, а пять – 15% и более [1, 2]. У лиц пожилого и старческого возраста (60–79 лет) эти цифры еще больше: 83,6 и 34,5% соответственно [2, 3]. Активное применение ЛС привело к повышению риска развития осложнений фармакотерапии т.н. лекарственно-индуцированных заболеваний (англ.: drug-induced diseases), т.е. нежелательных реакций (НЛР), которые увеличивают для пациента риск летального исхода и/или заболеваемость, что может приводить к развитию клинических состояний, требующих медицинской помощи или госпитализации [4]. При этом отмечается, что величина этого риска у разных пациентов отличается в зависимости от наличия у них модифицируемых и немодифицируемых факторов риска, одним из которых является курение табака [4]. Курение табака – модифицируемый фактор риска развития лекарственно-индуцированных заболеваний, поскольку курение может оказывать влияние на фармакокинетические и фармакодинамические параметры ЛС [4].

Согласно докладу Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) о глобальной табачной эпидемии 2015 г., Европейский регион считается лидером по числу взрослых курильщиков (28%), в т.ч. среди женщин (19%) [5].

В Российской Федерации с 1994 по 2016 г. число лиц, потреблявших табак, сократилось с 31 до 28%, однако увеличилась доля курящих женщин с 9 до 14% [6]. По прогнозам ВОЗ, в 2025 г. число лиц, употребляющих табак, составит 31% среди мужчин и 16% среди женщин [7].

Во время курения человек вдыхает табачный дым – сложную смесь компонентов переменного состава, состоящую на 95% из газообразных веществ (азот, двуокись углерода, оксид углерода, аммоний, цианистый водород и др.) и на 5% из твердых или жидких частиц (в т.ч. никотин, норникотин, анатабин, анабазин и др.), которых в общей сложности насчитывается более 3500 [8, 9]. Выделяют также т.н. смолы, т.е. твердые частицы в составе табачного дыма, за исключением алкалоидов, представляющих собой полициклические ароматические углеводороды (ПАУ), ароматические амины и др. вещества [8, 9]. Количественный и качественный состав табачного дыма не постоянен и зависит от сорта/сортов табака, места его произрастания, способа культивации, обработки на заводе, условий хранения, а также химических реакций, происходящих в процессе горения [8–10]. Во время курения внутри горящей сигареты табак подвергается неравномерному воздействию температур от окружающей среды до 950оС в присутствии кислорода меняющейся концентрации [8, 9]. Вследствие пиролиза аминокислот, жирных кислот, углеводов, парафинов и др. химических реакций различными путями формируются тысячи химических веществ [8, 9, 11]:

  • при t~400–600оС образуются нормальные алканы и алкены;
  • t>500оС – бензол и алкилбензолы;
  • t>700оС – нафталин и его производные;
  • t>800оС – полициклические ароматические углеводороды (ПАУ).

Компоненты табачного дыма влияют на безопасность ЛС как на фармакокинетическом уровне, оказывая влияние на всасывание ЛС, их связь с белками, метаболизм и элиминацию, так и на фармакодинамическом уровне за счет изменения реактивности органов-мишеней у курящих пациентов, с одной стороны, и воздействия компонентов табачного дыма на физиологические процессы организма, с другой [12]. За счет этого компоненты табачного дыма, прежде всего никотин и ПАУ (син.: полиароматические углеводороды или полициклические ароматические углеводороды), могут приводить к повышению риска развития НЛР, лекарственно-индуцированных симптомов/синдромов и заболеваний [4].

Основным алкалоидом табака является никотин. В одной сигарете содержится ~10–14 мг никотина, при этом доза, попадающая в организм во время курения, составляет, по разным данным, от 1 до 3 мг, летальная доза никотина – около 60 мг [8, 13, 14]. Никотин обладает высокой липофильностью, хорошо всасывается через кожу и слизистые оболочки, а также проникает через гематоэнцефалический барьер. Вещество активно метаболизируется в печени и способно изменять активность некоторых изоферментов семейства цитохрома Р-450 (табл. 1) [11, 13, 1–19].

Никотин обладает выраженной фармакологической активностью за счет стимуляции N-холинорецепторов симпатических и парасимпатических ганглиев, хромафинных клеток мозгового вещества надпочечников и каротидных клубочков. Он стимулирует секрецию адреналина и норадреналина (активация симпатической нервной системы), деятельность дыхательного центра (в больших дозах угнетает вплоть до развития паралича дыхательного центра) и сосудодвигательного центра. Данное вещество увеличивает частоту сердечных сокращений (ЧСС), вызывает вазоспазм, повышает артериальное давление (АД), способствует развитию субъективных приятных ощущений за счет усиления секреции дофамина и других биогенных аминов. Стимуляция парасимпатических ганглиев никотином способствует повышению тонуса и моторики желудочно-кишечного тракта, усилению секреции экзокринных желез. В больших дозах никотин, наоборот, оказывает угнетающее действие на данные органы и системы, а также может вызывать брадикардию [13].

ПАУ, входящие в состав табачного дыма, в силу большого количества и гетерогенности достаточно трудно описать кратко, однако известно, что они являются мощным канцерогеном [20], а также способны изменять активность некоторых изоферментов цитохрома Р-450 (табл. 1), значительно увеличивая риски развития осложнений [11, 15–19].

Масса газообразных веществ и следовые количества тяжелых металлов также могут изменять эффективность ЛС, повышать риски развития НЛР и оказывать негативное влияние на здоровье пациентов (табл. 1) [11, 15–19].

10-1.jpg (246 KB)

Таким образом, компоненты табачного дыма способны вступать как в фармакодинамические, так и в фармакокинетические взаимодействия с другими ЛС и тем самым изменять их профиль безопасности в сторону увеличения рисков развития лекарственно-индуцированных заболеваний.

Фармакокинетические взаимодействия компонентов табачного дыма, повышающие риски развития НЛР и лекарственно-индуцированных заболеваний

Химические вещества, входящие в состав табачного дыма, могут изменять профиль эффективности и безопасности других ЛС за счет изменения количества активного вещества, попавшего в системный кровоток (этап абсорбции), распределения их в организме и связи с белками плазмы крови (этап распределения), метаболизма (например, изменения активности изоферментов цитохрома Р-450 или глюкуронизации) и экскреции (табл. 2) [11, 21].

11-1.jpg (670 KB)

Известно, что курение может снижать абсорбцию инсулина в случае его подкожного введения за счет периферической вазоконстрикции, что может повышать риски, связанные с недостаточной эффективностью сахароснижающей терапии и потребовать применения более высоких доз инсулина, что повышает риск развития гипогликемий [11, 21]. В работе M. Takano et al. [22] показано, что курение может напрямую подавлять активность Р-гликопротеина (P-gp) в клетках альвеолярного эпителия линии A549/P-gp, а значит, потенциально изменять абсорбцию ксенобиотиков-субстратов P-gp [22].

Как никотин, так и ПАУ являются индуктором многих изоферментов цитохрома Р-450. Например, индукция CYP1A2 будет изменять концентрацию, а значит, влиять на профиль безопасности таких ЛС, как амитриптилин, кофеин, клозапин, дулоксетин, флувоксамин, галоперидол, имипрамин, оланзапин, онаднсетрон, парацетамол, пропранолол, теофиллин, варфарин, клопидогрел и др., в метаболизме которых участвует данный фермент [11, 21, 22]. Изменение активности CYP2B6 под воздействием компонентов табачного дыма может увеличивать риски развития осложнений у пациентов, принимающих бупропион, клопидогрел, циклофосфамид, эфавиренц, ифосфамид, метадон, невирапин [11, 21, 22]. Таким образом, регулярное курение табака изменяет (активирует) метаболизм различных ЛС, что может потребовать применения курильщиками более высоких доз некоторых ЛС. Считается, что максимально активно протекают процессы метаболизма у лиц, выкуривающих от 7 до 10 сигарет в день [12, 23].

Ряд достаточно часто назначаемых ЛС, включая ацетаминофен (парацетамол), диазепам, дулоксетин, оланзапин, ондансетрон, клозапин, метадон, являются субстратом CYP1А1. Компоненты табачного дыма, которые являются индуктором цитохрома CYP1А2 и дифосфатуридин-глюкуронозила, ускоряют метаболизм многих ЛС: варфарина, верапамила, пропафенона, флекаинида, мексилетина, пропранолола, нитратов, инсулина, кофеина, арбидола, афобазола, эстрогенов. Это приводит к снижению концентраций ЛС в крови и снижению их эффективности [12, 23]. В связи с этим для получения сходного клинического эффекта курильщикам требуются более высокие дозы этих препаратов по сравнению с некурящими пациентами, что в свою очередь увеличивает риск развития дозозависимых побочных эффектов ЛС.

Кроме того, у курящих пациентов риск развития НЛР особенно велик в момент резкого прекращения курения [12, 24]. Индукционный эффект полностью изменяется через 10 дней после прекращения курения [12]. Поэтому при отказе пациента от курения может потребоваться снижение дозы ЛС, взаимодействующего с компонентами табачного дыма [21, 24]. Это необходимо учитывать, например, при поступлении пациента в стационар или при развитии острого заболевания, в связи с чем он прекращает курить самостоятельно (например, острые респираторные вирусные инфекции). В этом случае также следует рассматривать возможность и необходимость снижения дозы подобных ЛС.

В мета-анализе (15 проспективных когортных исследований), проведенном J. Xia et al. [25], в который вошли 65 064 пациента с хронической болезнью почек (ХБП), показано, что по сравнению с лицами, никогда не курившими, суммарный относительный риск (СОР) возникновения ХБП составил 1,27 (95% доверительный интервал [ДИ]: 1,19–1,35), для лиц, имевших эпизоды курения в анамнезе, – 1,34 (95% ДИ: 1,23–1,47), для людей, курящих в настоящий момент, – 1,15 (95% ДИ: 1,08–1,23). СОР развития терминальной стадии почечной недостаточности составил 1,51 (95% ДИ: 1,24–1,84) для лиц, имевших эпизоды курения в анамнезе, 1,44 (95% ДИ: 1,00–2,09) для бывших курильщиков и 1,91 (95% ДИ: 1,39–2,64) для лиц, курящих в настоящий момент, по сравнению с лицами, никогда не курившими [25]. Следовательно, курение, являясь фактором риск развития ХБП (в т.ч. ее терминальной стадии), негативно сказывается на фильтрационной функции почек, таким образом, также может изменять профиль безопасности и обусловливать необходимость коррекции дозы ЛС с преимущественно почечным путем выведения.

Фармакодинамические взаимодействия компонентов табачного дыма, повышающие риски развития НЛР и лекарственно-индуцированных заболеваний

Компоненты табачного дыма могут также изменять профиль безопасности ЛС на фармакодинамическом уровне за счет агонистических и антагонистических взаимодействий с другими ЛС и тем самым способствовать возникновению НЛР (табл. 3).

12-1.jpg (287 KB)

Так, например, как уже отмечено в данной статье, никотин за счет влияния на N-холинорецепторы усиливает секрецию в кровеносное русло катехоламинов, активирует симпатическую нервную систему (СНС) и тем самым способствует повышению тонуса сосудов, увеличению АД и ЧСС, что может снижать эффективность АГТ. Например, показано, что никотин снижает эффективность β-адреноблокаторов, это приводит к тому, что курящим пациентам в 2 раза чаще требуются более высокие дозы данных ЛС [28, 29].

Активация СНС и обусловленное этим повышение уровня глюкозы в крови могут способствовать ослаблению эффекта различных сахароснижающих ЛС [28, 29]. Курение может вызывать высвобождение активных субстанций, приводящих к инсулинорезистентности. Считается, что потребность в инсулине курильщиков, страдающих сахарным диабетом, выше на 15–20%, а при длительном анамнезе и высокой интенсивности курения этот показатель доходит до 30% [23].

Выделение дофамина и других биогенных аминов, оказывающих стимулирующее влияние на ЦНС, снижает фармакологический эффект седативных ЛС, таких как, например, бензодиазепины [11]. Никотин способствует секреции различных нейромедиаторов, в т.ч. ацетилхолина, дофамина, серотонина, глутамата, за счет взаимодействия с пресинаптическими N-холинорецепторами нейронов ЦНС [30]. Поскольку у курящих пациентов, которые принимают бензодизепины, наблюдается снижение эффективности седации в случае прекращения курения, то при продолжении приема бензодизепинов развивается чрезмерное угнетение функции ЦНС [31, 32].

Курение табака ассоциировано с гипералгезией за счет десенситизации N-холинорецепторов [32, 33].

У курильщиков отмечается меньшая эффективность анальгетиков, включая опиоиды, что требует назначения больших доз морфина, меперидина или пропоксифена [34, 35]. Поэтому курящим пациентам, которым требуется назначение опиатов, следует рекомендовать прекратить курение [36].

Воздействие никотина и других компонентов табачного дыма приводит к развитию воспалительной реакции дыхательных путей и снижает эффективность ингаляционных глюкокортикостероидов у пациентов с бронхиальной астмой, поэтому им также следует настоятельно рекомендовать прекратить курение [32, 37–40].

Большое клиническое значение имеет взаимодействие компонентов табачного дыма с оральными контрацептивами: риск развития НЛР со стороны сердечно-сосудистой системы у курящих женщин, принимающих оральные контрацептивы, значительно выше, особенно у женщин более старшего возраста [4]. Так, у некурящих женщин, которые используют низкодозированные оральные контрацептивы (20–50 мг эстрогена), абсолютный риск смерти от сердечно-сосудистых составляет 0,65 на 100 тыс. в возрасте 15–34 лет и 6,21 на 100 тыс. в возрасте 35–44 лет [41–44]. Этот риск значительно возрастает у курящих женщин: 3,3 на 100 тыс. женщины в возрасте 15–34 лет и 29,4 на 100 тыс. женщин в возрасте 35–44 лет [41–44]. В исследовании случай–контроль установлено, что у курящих женщин (≥25 сигарет в день) моложе 45 лет, принимающих оральные контрацептивы, значительно выше риск развития первого нефатального ИМ (соотношение шансов – 2,5, 95% ДИ: 0,9–7,5) [45]. Поэтому прием оральных контрацептивов противопоказан курящим женщинам в возрасте старше 35 лет [45, 46]. Таким женщинам следует рекомендовать прекращение курения, а в случае отказа или неудачных попыток – альтернативные методы контрацепции. Необходимо добавить, что эффективность оральных контрацептивов для курящих женщин не снижается [21, 47–49].

Для облегчения отказа от курения применяются немедикаментозыне (консультирование, психотерапия, социальная поддержка) и медикоментозные методы, например, назначение варениклина (Чампикс®, Пфайзер Инк, США) –препарата, который не содержит никотин (вещество, формирующее зависимость у курящих пациентов) [50–52]. Варениклин входит в международные клинические рекомендации как препарат 1-ой линии для лечения табачной зависимости в т.ч. у пациентов с ХОБЛ и сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) [50–52]. Варениклин обладает двойным механизмом действия: частичный агонист и полный антагонист никотиновых рецепторов, благодаря чему пациент не испытывает удовольствия от курения, но при этом не чувствует неприятных проявлений синдрома отмены из-за низких уровней допамина. Таким образом, варениклин способствует постепенному отказу от курения (продолжать курить можно вплоть до 35 дня приема препарата), а сам процесс отказа от курения становится более легким и не сопровождается неприятными, подчас болезненными проявлениями у пациента [53–54]. Эффективность медицинского применения варениклина подтверждена огромным мировым опытом применения (9 из 10 пациентов бросают курить при соблюдении полного 12-недельного курса лечения), результатами 240 клинических исследований, 1 095 публикаций, более 20 млн пациентов, зарегистрирован в 80 странах [54–55]. Важно отметить удобство и безопасность клинического применения варениклина. Препарат не имеет прямых лекарственных взаимодействий с другими ЛС, а также не имеет ограничений к применению и противопоказаний при хронических болезнях органов дыхания, ССЗ, сахарном диабете I и II типов [53, 56].

Заключение

Таким образом, курение табака за счет содержащихся в табачном дыме никотина, ПАУ и других компонентов путем фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий способно повышать риски развития НЛР, в т.ч. серьезных. Поэтому, когда пациенту, который не считает необходимым перестать курить, назначают фармакотерапию. Целесообразно по возможности выбирать ЛС, на фармакокинетику и фармакодинамику которых курение табака оказывает минимальное влияние. Следовательно, они сохраняют высокую эффективность у этой более угрожаемой по сердечно-сосудистой смертности категории пациентов и не увеличивают риска развития лекарственно-индуцированных заболеваний. Также следует рекомендовать пациенту прекращение курения, для облегчения которого возможно использовать варениклин (Чампикс®, Пфайзер Инк, США).

 

Вклад авторов. Д.А. Сычев, О.Д. Остроумова – написание текста статьи, критический пересмотр содержания статьи, утверждение окончательного варианта статьи для публикации. А.П. Переверзев, А.И. Кочетков, Т.М. Остроумова, М.В. Клепикова – сбор, анализ и систематизация данных научной литературы, написание текста статьи, оформление статьи, ответственность за все аспекты работы, связанные с достоверностью данных. Э.Ю. Эбзеева – сбор, анализ и систематизация данных научной литературы, написание текста статьи, оформление статьи, ответственность за все аспекты работы, связанные с достоверностью данных.


Об авторах / Для корреспонденции


Автор для связи: О.Д. Остроумова, д.м.н., профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова; зав. кафедрой терапии и полиморбидной патологии, Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва, Россия; ostroumova.olga@mail.ru 
Адрес: 125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1


ORCID / eLibrary SPIN:
Д.А. Сычев, https://orcid.org/0000-0002-4496-3680; eLibrary SPIN: 4525-7556
О.Д. Остроумова, https://orcid.org/0000-0002-0795-8225; eLibrary SPIN: 3910-6585
А.П. Переверзев, https://orcid.org/0000-0001-7168-3636; eLibrary SPIN: 4842-3770
А.И. Кочетков, https://orcid.org/0000-0001-5801-3742; eLibrary SPIN: 9212-6010
Т.М. Остроумова, https://orcid.org/0000-0003-1499-247x; eLibrary SPIN: 5043-4713
М.В. Клепикова, https://orcid.org/0000-0003-4258-1889; eLibrary SPIN: 1718-1030.
Е.Ю. Эбзеева, https://orcid.org/0000-0001-6573-4169; eLibrary SPIN: 2011-6362


Бионика Медиа