Введение

Нервно-мышечные дисфункции мочевого пузыря (МП) – весьма частые заболевания и входят в десятку самых распространенных хронических состояний человека. Их частота, по данным Всемирной организации здравоохранения, превышает 10%. Эти дисфункции в большинстве своем не летальны, но оказывают значительное влияние на качество жизни пациентов, что и определяет интерес к ним со стороны специалистов. Гиперактивный мочевой пузырь (ГАМП) как наиболее яркий представитель нервно-мышечных дисфункций, несмотря на долгую историю его изучения, все еще остается малоизученным состоянием. Патогенез этого заболевания на сегодняшний день недостаточно исследован, и в настоящее время продолжаются активные попытки поиска вариантов лечения. Ключевым вопросом патогенеза ГАМП остаются причины и механизм возникновения т.н. детрузорной гиперактивности (ДГА), обычно выявляемой с помощью уродинамических методов исследования. Основной парадокс заключается в отсутствии связи между симптоматикой ГАМП и ДГА. Большое внимание уделяется фактору внутрипузырного давления, поэтому по-прежнему изучается его влияние на симптоматику, скорость потоков мочи и т.д. [1].

ДГА уродинамически проявляется в виде значительного подъема давления в МП (более 15 см водн.ст.) при выполнении ретроградной жидкостной цистометрии. Следует отметить, что первоначально цистометрия была впервые применена в клинической практике с диагностической целью не урологами, а неврологами, более того – ее использовали для верификации пирамидной недостаточности.

В последующем цистометрия стала все чаще использоваться урологами. Но именно это обстоятельство привело к потере изначального диагностического значения, в результате цистометрия стала рядовым методом диагностики функционального состояния МП. Примечательно, что за последнее столетие так и не были определены четкие диагностические критерии, которые можно было бы применять для объективной оценки МП. Появились т.н. провокационные пробы, предназначенные для выявления ДГА, в частности кашлевая проба, холодовой тест и др. Но все попытки сводились к одному – к поиску ДГА как симптому именно урологического заболевания.

Аналитический обзор ДГА и природы ее происхождения

Ввиду того, что ДГА появляется на разных уровнях внутрипузырного давления, возникает сомнение о причинно-следственной связи давления и активации детрузора. Нами была обнаружена интересная работа, опубликованная в американском журнале еще в 1938 г. [2]. В ней приводится экспериментальное исследование, из которого следует, что в детрузоре присутствуют механорецепторы, воспринимающие давление. Суть эксперимента состояла в том, чтобы показать влияние внутрипузырного давления на вегетативные рефлексы. В то время это было единственное специальное исследование, касающееся выяснению условий раздражения рецепторов МП. Автор в эксперименте на кошках пытался определить соотношение между величиной рефлексов и силой раздражения рецепторов. Учтя в острых опытах внутрипузырное давление и объем заполнения полости МП, автор обнаружил, что ответные вегетативные реакции каким-то образом зависят от давления в МП. При этом никакой связи между введенным в МП объемом жидкости при данном давлении, а также величиной рефлексов на кровяное давление установить ему не удалось. Исходя из результатов эксперимента и был сделан вывод о существовании барорецепторов.

Эту работу западные исследователи никогда не ставили под сомнение, а концепцию внутрипузырного давления и по сей день считают незыблемой и научно обоснованной. Тем не менее эксперимент был затем повторен в Советском Союзе в лаборатории физиологии рецепторов института физиологии им. И.П. Павлова АН СССР под руководством академика В.Н. Черниговского молодым ученым В.М. Хаютиным, его результаты были опубликованы в мае 1951 г. В эксперименте на животных было показано, что даже весьма высокое и явно не физиологичное внутрипузырное давление, искусственно создаваемое извне, само по себе не приводит к появлению афферентации по нервам, идущим от МП, а следовательно, не вызывает вегетативных рефлексов, в т.ч. и неадаптированных сокращений. Вместе с этим при создании условий для растяжения МП афферентация мгновенно проявляется даже при низком внутрипузырном давлении [3]. Эти весьма оригинальные исследования убедительно доказали обратное, а именно то, что не давление, а только растяжение гладкомышечной ткани формирует вегетативные рефлексы. Это и другие аналогичные исследования стали основанием для того, чтобы академик В.Н. Черниговский в своей монографии «Интероцепция» сделал революционное заявления об отсутствии рецепторов давления. Далее в 1975 г. в руководстве по физиологии сенсорных систем академии наук СССР приводится обобщающий материал экспериментов, выполненных с 1949 по 1975 г. [4], в котором был сделан следующий вывод: механорецепторы возбуждаются не давлением, а растяжением. Эта точка зрения была представлена как доминирующая неопровержимая теория.

Простые наблюдения опровергают концепцию значения внутрипузырного и детрузорного давления. При ходьбе, беге, поднятии тяжестей и фактически при любой физической нагрузке внутрипузырное давление растет и весьма существенно, что нередко может приводить к непроизвольной потере мочи при напряжении, но не к императивному позыву. Объяснение состоит в том, что давление не приводит к растяжению шейки МП, поскольку компенсируется внутрибрюшным давлением. И хотя ткань детрузора при этом испытывает куда бόльшие воздействия, растяжения не происходит, а следовательно, не возникает условий для формирования афферентации и позыва.

Вместе с тем известно, что позыв далеко не всегда обязательный спутник акта мочеиспускания. Например, опорожнение МП у детей происходит благодаря онтогенетически более древнему механизму, который обходится без контроля со стороны корковых структур и основан на автоматизме вегетативной нервной системы. В данном механизме принимают активное участие сегментарные рефлекторные дуги, неконтролируемые со стороны центральной нервной системы (ЦНС), демонстрируя просто более низкий уровень организации рефлекторной деятельности нервной системы. Примером яркой демонстрации этого состояния служит т.н. автоматический мочевой пузырь пациентов со спинальной болезнью. Кстати, в детской практике такое состояние хорошо известно и носит название «незрелый мочевой пузырь». Но если для детского возраста это может быть вполне нормальным явлением, пусть и временно существующим, то аналогичные клинические проявления в более старшем возрасте являются патологией.

Автоматическое опорожнение МП на ранних этапах жизни физиологично и позволяет получать достаточно большой кредит времени для формирования механизмов осознанного управления мочевой системой. При созревании коры автоматизм МП подавляется и уходит на второй план. А корковые структуры не позволяют ему проявляться благодаря сформированному подавляющему влиянию ЦНС. Но в том случае, когда такой контроль становится неэффективным или вообще несостоятельным, управление МП переходит к более старой и надежной системе – через вегетативную нервную систему с возобновлением «автоматизма».

Понятие «патологические рефлексы»

Прежде чем объяснить феномен ДГА, необходимо сделать пояснения. Каждому неврологу известно такое понятие, как патологический рефлекс (ПР), – это проявление той или иной степени пирамидной недостаточности у пациентов с различной неврологической патологией, затрагивающей кору или пирамидные нейроны [5]. Например, ПР Бабинского как наиболее яркий представитель этой группы, ПР Оппенгейма, ПР Бехтерева, ПР Маринеску–Радовича, ПР Жуковского и многие другие. Особенность ПР в следующем: они проявляются только при поражении пирамидных нейронов коры головного мозга. Именно поэтому эти симптомы носят еще название «пирамидные знаки». Их выявление и определение является частью диагностического алгоритма при обследовании пациентов, на чем, собственно, и строится топическая диагностика ЦНС. Но вся тонкость заключается в том, что абсолютно все ПР до некоторого времени остаются вполне нормальным явлением. Тем не менее при поражении коры головного мозга вне зависимости от причины и механизма воздействующего фактора ПР вновь проявляются после их исчезновения. Происходит в некотором смысле «высвобождение из-под влияния» управляющих структур головного мозга, что и приводит к проявлению онотогенетически древних рефлекторных актов [5].

Из литературы по детской неврологии известно, что корковые структуры головного мозга созревают к 12 годам [6]. Поэтому большинство детских (патологических) рефлексов полностью исчезает к этому возрасту.

Особенность ПР в том том, что они могут вызываться в норме при условии воздействия чрезмерного раздражителя. Например, Дж. Бабинский, проводя клинические наблюдения, обратил внимание на тот факт, что ПР могут возникать у здоровых при низкой температуре в помещении, а также при чрезмерном раздражении рефлексогенных зон. Поэтому для адекватного выявления ПР при обследовании следует избегать нефизиологичности. ПР могут быть как соматическими, описанными Бабинским, так и вегетативными. В частности, вегетативные ПР были описаны И.П. Павловым у собак, возникающие как нарушение трофики слизистой оболочки полости рта при повреждении желудка [7]. На самом деле вегетативные ПР не являются чем-то эксклюзивным и неизвестным, это всего лишь вариант примитивного управления висцеральными структурами организма. Это касается всех органов, и МП не может быть исключением. Относительно мочевой системы нередки случаи проявления ДГА при чрезмерно быстром заполнении или заполнении холодной водой. Следовательно, даже здоровому человеку можно создать такие условия, при которых ДГА будет вызвана, но это не станет диагностически оправданным действием. В работе [8] приведены интересные в плане иллюстрации вышесказанного данные. ДГА возникала практически всегда при заполнении полости МП водой с низкой температурой и не физиологически большой скоростью заполнения.

Характерными признаками ПР следует считать следующие:

1. В детском возрасте считаются нормальными.

2. Появляясь у взрослых, нарушают адаптационные способности организма к условиям окружающей среды и имеют отрицательное биологическое значение.

3. Служат результатом нарушения функции коры головного мозга и пирамидной системы.

4. Могут быть вызваны у здоровых лиц при неадекватном (сверхсильном) раздражителе.

Как известно, крайняя степень гиперрефлексии проявляется клонусом – быстрыми ритмичными движениями, обусловленными толчкообразными сокращениями отдельной мышцы или групп мышц в ответ на их растяжение. Этот момент очень интересен применительно к ДГА.

Таким образом, исходя из всех вышеизложенных предпосылок, ДГА следует считать ничем иным, как вегетативным патологическим рефлексом (ВПР). Появление этого ВПР указывает всего лишь на то, что имеется факт нарушения функции коры головного мозга, пирамидных путей. Из литературы известно, что в принципе любой ПР может проявляться и у здоровых людей при нефизиологичности проведения исследования. При этом ПР приводит к нарушению адаптации организма, но не является эквивалентом клинического состояния. По отношению к ДГА как к ПР можно наблюдать полную аналогию, поскольку клиническая симптоматика не соответствует наличию нестабильного детрузора, что неоднократно доказано в ряде исследований [9]. Этим и объясняются неудачи урологов в попытках найти корреляцию между урологической патологией и ДГА. С другой стороны, становится понятным интерес неврологов к цистометрии как методу диагностики пирамидной недостаточности. Неврологи давно нашли связь ДГА с пирамидной недостаточностью, но не смогли точно определить структуру рефлекса и локализацию центров замыкания рефлекторных дуг. Поскольку микционные рефлексы были открыты и подробно описаны в литературе несколько позднее, поэтому так и не удалось определить, какой рефлекс лежит в основе ДГА.

Рефлексы мочеиспускания

Исходя из того, что автоматика акта мочеиспускания обеспечивается рефлексами, следует детально разобраться, какой именно рефлекс приводит к ДГА. ДГА при проведении уродинамического обследования часто приводит к непроизвольному акту мочеиспускания и сильному позыву. Поэтому ответственный за гиперактивность рефлекс следует искать в группе инициирующих, т.е. 5-й или 6-й микционный рефлекс.

В описании рефлексов мочеиспускания присутствует ряд неопределенностей, в которых нам хотелось бы разобраться. В работе [10] указано, что 5-й и 6-й рефлексы связаны с началом мочеиспускания, т.е. его инициируют. Но тут сразу возникает вопрос: как могут два совершенно разных рефлекса осуществлять одну и ту же функцию?

Известно, что ЦНС имеет свойство доминанты (по А.А. Ухтомскому), заключающееся в том, что при существовании временно господствующего очага возбуждения, создающего готовность организма к определенной деятельности, происходит одновременное торможение других рефлекторных актов. Исходя из этого, запускать акт мочеиспускания может только один рефлекс, но никак не оба. Следовательно, один из рефлексов должен иметь приоритет. Тогда остается лишь разобраться, какой именно из рефлексов, 5-й или 6-й, главенствующий и при каких условиях.

Для этого следует рассмотреть непосредственно рефлексы более подробно. Итак, 5-й рефлекс, промежностно-стволовой детрузор активирующий (ПСДАР) [10], вызывается сознательным расслаблением мышц промежности и тазового дна. При этом 6-й рефлекс детрузорный, детрузор активирующий (ДДАР), запускается растяжением стенки МП. Соответственно, в его работе нет участия сознания. Таким образом, оба рефлекса характеризуются совершенно разными иерархическими уровнями активации. Пятый рефлекс активируется на корковом уровне, а для полноценной работы 6-го рефлекса достаточно одного сакрального сегмента, т.е. 5-й является условным рефлексом (УР), а 6-й – безусловным, по классификации И.П. Павлова.

Важное свойство УР: в его реализации должна принимать участие кора головного мозга. УР представляет собой реакцию, приобретенную организмом в процессе индивидуального развития на основе «жизненного опыта». УР могут как вырабатываться, закрепляться, так и исчезать без должного подкрепления. УР могут осуществляться через функциональные временные связи коры головного мозга (через память).

Отметим, что 5-й рефлекс как раз соответствует всем перечисленным выше условиям. То есть этот рефлекс условный и формируется только при созревании пирамидной системы, позволяющей осуществлять сознательный контроль поперечно-полосатой мускулатуры.

При различных заболеваниях УР мочеиспускания могут исчезать, в частности при ослаблении позыва как основного фактора поддержания и закрепления этих рефлексов. Отметим отдельно, что хроническая ишемия головного мозга, травмы головного мозга, психические заболевания и т.д. служат примером таких состояний, при которых может исчезать УР, приводя к острой задержке мочеиспускания.

К свойствам безусловного рефлекса (БР) относится относительное постоянство, сохраняющееся на протяжении всей жизни. Замыкаясь на уровне спинного мозга и ствола головного мозга, БР реализуется через филогенетически закрепленную, анатомически выраженную рефлекторную дугу.

При этом 6-й рефлекс полностью соответствует свойствам БР и служит ключевым условием в осуществлении автоматизма МП без участия ЦНС.

Следовательно, инициирующим рефлексом является только один из них, но никак не оба сразу. По нашему мнению, именно 6-й рефлекс является той самой необходимой основой для формирования ДГА, которая присутствует у пациентов с нарушениями функции надсегментарных структур ЦНС. Из вышеизложенного становится понятным, почему ДГА наиболее часто проявляется у пациентов с заболеваниями головного мозга [11], поскольку патология такого типа приводит к изменению приоритетов в инициации мочеиспускания. Приоритетность рефлексов определяется чувствительностью к активирующему стимулу. Для 6-го рефлекса – это растяжение МП, для 5-го – формирование адекватного позыва.

Поэтому в первые годы жизни доминирует 6-й рефлекс, а с 4 до 12 лет происходит постепенная передача управления на 5-й рефлекс. Расстройства мочеиспускания детского возраста как раз и происходят в вышеуказанном временнόм интервале. Исходя из этого, становится понятным, почему происходит замедление формирования зрелого типа мочеиспускания у детей с патологией ЦНС, как приобретенной, так и врожденной. К заболеваниям, создающим условия для нарушений мочеиспускания, можно отнести внутриутробную ишемию, перинатальные травмы, различные формы миелодисплазий, детский церебральный паралич, ряд метаболических дисфункций и т.д. Замедляют формирование УР для нормального микционного цикла у детей также и внешние условия, в частности осуществление мочеиспускания в подгузник.

Из литературы известно, что в норме обычно зрелый тип мочеиспускания у детей присутствует приблизительно с 4,5–5,0 лет. Автоматическое опорожнение МП является примитивным вегетативным рефлексом, завязанным на соответствующие сегментарные и стволовые центры. Такой рефлекс не нормален для лиц, имеющих «зрелый тип мочеиспускания», поскольку снижает адаптационные способности организма, становясь ПР (см. таблицу).

Лечение пирамидной недостаточности

Для лечения пирамидной недостаточности сегодня применяются определенные группы лекарственных препаратов, например ноотропы. На фоне их применения ПР угасают и в ряде случаев купируются полностью. Нами было проведено исследование влияния ноотропов на ДГА и получены весьма интересные результаты. Как видно из рис. 1 и 2, на фоне месячного курса лечения ноотропами ДГА практически купирована и функциональная емкость увеличена более чем в 3 раза. Более того, это исследование лишний раз доказывает, что ДГА имеет сугубо рефлекторную природу происхождения и, являясь ПР, может быть эффективно устранена препаратами группы ноотропов (см. рис. 1 и 2).

В ряде случаев патологический процесс появляется при прохождении «точки невозврата» [11], что делает невозможным купирование ДГА при помощи ноотропов. К таким тяжелым заболеваниям можно отнести черепно-мозговую травму, острое нарушение мозгового кровообращения, спинальную травму, компрессионные переломы с повреждением периферических нервов, миелоишемию, миелодисплазию. В этом случае требуется подбор пожизненной симптоматической терапии с целью предотвращения негативного влияния ДГА на функцию мочевой системы. Для коррекции ДГА используют М-холинолитики, которые не оказывают влияния на состоятельность пирамидного тракта, но временно разрывают нервномышечные взаимодействия, делая ДГА менее яркой [12]. Важным свойством для всей группы препаратов класса четвертичных аминов является крайне незначительное проникновение действующего лекарственного вещества через гематоэнефалический барьер (ГЭБ). Эта фармакологическая особенность важна в тех случаях, когда желательно максимально ограничить влияние на холинергические структуры головного и спинного мозга, а следовательно, исключить формирование большого спектра побочных эффектов и тем самым обеспечить длительное применение препарата.

К таким уникальным лекарственным средствам относится троспия хлорид, который имеет относительно низкий профиль токсичности и практически не проникает через ГЭБ. Терапевтическая широта достаточно велика для индивидуального подбора препарата и варьируется от 5 до 150 мг/сут. Допустимость применения его у детей также расширяет возможности терапии.

Резюмируя вышесказанное, можно обоснованно определить критерии назначения препаратов группы М-холинолитиков.

1. Прохождение точки невозврата на фоне тяжелой неврологической патологии.

2. Применение в отношении детей для снижения рисков инфицирования нижних мочевых путей на период созревания структур ЦНС.

3. Купирование синдрома de novo после оперативных вмешательств на органах малого таза.

4. Купирование симптоматики ГАМП на период проведения патогенетического лечения.

Преимуществом троспия хлорида является также отсутствие влияния на когнитивные функции ввиду того, что, как указывалось выше, действующее вещество не проникает через ГЭБ. Это обстоятельство тоже обеспечивает практически неограниченную длительность терапии, возможность комбинированного назначения с α1-адреноблокаторами, ноотропами, миорелаксантами.

Заключение

Детрузорная гиперактивность, диагностируемая при выполнении инвазивного уродинамического обследования, является патологическим вегетативным рефлексом, прямым образом не связанным с мочевой системой, но проявляющимся в виде неадаптированных сокращений МП в фазу накопления. Данное состояние может быть использовано как диагностический критерий верификации пирамидной недостаточности и в ряде случаев требует коррекции с целью предупреждения осложнений со стороны мочевой системы.

М-холинолитик троспия хлорид может быть использован для подавления ПВР путем воздействия на конечное звено механизма нервно-мышечной передачи и как следствие – на снижение выраженности нестабильного детрузора. Свойство преимущественного периферического действия четвертичных аминов, к которым относится троспия хлорид, более предпочтительное, т.к. не оказывает прямого воздействия на нервную ткань пациентов с неврологической патологией и детей.