Обоснование

Фибрилляция предсердий (ФП) без преувеличения является эпидемией в среде пациентов старших возрастных групп. Встречаемость ФП в общей популяции составляет всего 1–2%, от 0,5% в возрастной группе 40–50 лет, 5–15% – у пациентов 80 лет, т.е. практически каждый десятый имеет этот вид аритмии [1–5]. Относительно редко ФП остается незамеченной пациентом и является находкой на плановой электрокардиографии (ЭКГ). Как правило, эта аритмия проявляет себя клинически [6].

В США около 70% затрат приходится на лечение больных ФП в госпиталях по сравнению с 23% амбулаторно. [7] Эффективность работы скорой медицинской помощи (СМП) в определенной степени отражает качество амбулаторного ведения больных ФП и является одним из компонентов помощи пациентам этой категории. В свою очередь ФП и трепетание предсердий (ТП) занимают 8,3% от всех вызовов СМП по поводу нарушений ритма, из которых 57% – неосложненные приступы длительностью до 48 часов, потенциально способные к купированию на догоспитальнном этапе [8].

Такая высокая распространенность и сложность терапии данного нарушения ритма сердца заключается в мультифакторности причин данной аритмии и отсутствии полного понимания механизмов индукции и поддержания этого состояния [9]. В настоящий момент при ведении пациентов с ФП общеприняты стратегии поддержания синусового ритма (СР) путем купирования пароксизмов или стратегия поддержания частоты сердечных сокращений (ЧСС), а также стратегия профилактики тромбоэмболических осложнений (ТЭО), применимая к первым двум при высоком риске этих осложнений. В свою очередь стратегия поддержания СР путем купирования пароксизмов ФП имеет значимые преимущества ввиду пролонгации времени нормальных электрофизиологических процессов в миокарде как предсердий, так и желудочков. Как следствие – замедляются аритмогенное ремоделирование полостей сердца, дольше сохраняется насосная функция, улучшается гемодинамика, повышается переносимость физических нагрузок, поддерживается качество жизни пациентов, а также снижается вероятность ТЭО [6]. Пословицей «куй железо, пока горячо» в полной мере можно описать необходимость как можно раннего восстановления СР при пароксизме ФП, предпочтительно на догоспитальном этапе. Чем раньше предпринимаются попытки возвращения СР, тем больше будет вероятность успеха ввиду уменьшения вероятности развития предсердной «оглушенности», рефрактерности к терапии, а также рисков возникновения ТЭО [10, 11].

Подразделения здравоохранения в условиях пандемии коронавирусной инфекции помимо иных проблем также сталкиваются с нехваткой коечного фонда, загруженностью службы СМП, что еще больше актуализирует необходимость догоспитального быстрого и безопасного купирования пароксизмов ФП. Все это подчеркивает необходимости использования подразделениями СМП быстродействующих, эффективных и безопасных антиаритмических препаратов (ААП) для купирования пароксизмов ФП/ТП без госпитализации.

Согласно клиническим рекомендация МЗ РФ «Фибрилляция и трепетание предсердий» от 2020 г., основными ААП для медикаментозной кардиоверсии являются препараты 1-го класса (пропафенон, новокаинамид), препараты 3-го класса (амиодарон и 4-нитро-N-[(1RS)-1-(4-фторфенил)-2-(1-этилпиперидин-4-ил)этил]бензамида гидрохлорид) [12]. В связи с временной недоступностью рутинного клинического использования новокаинамида и необходимостью применения 4-нитро-N-[(1RS)-1-(4-фторфенил)-2-(1-этилпиперидин-4-ил)этил]бензамид гидрохлорида только в условиях стационара актуальность использования двух других препаратов с целью медикаментозной кардиоверсии при пароксизмальной форме ФП стоит особенно остро.

Цель работы: определить факторы, влияющие на скорость восстановления синусового ритма после парентерального введения пропафенона или амиодарона пациентам с пароксизмом ФП на догоспитального этапе.

Методы

Проведена клиническая оценка исследования ПРОМЕТЕЙ-ИНСК, изучавшего эффективность и безопасность применения ААП пропафенона (Пропанорм®) в инъекционной форме и инъекционным амиодароном (Кордарон®) с целью купирования пароксизмальной формы ФП. В исследование были включены 388 пациентов: 228 (58,7%) мужчин и 160 (41,3%) женщин в возрасте 29–78 лет (средний возраст – 66,29±11,14 года) с пароксизмом ФП длительностью в среднем 195 минут (3,25 часа). Введение препаратов проводилось на догоспитальном этапе, однако оценка эффективности и безопасности исследуемых препаратов происходила как на дому, так и в салоне автомобиля СМП и в стационарах. Пациенты с пароксизмальной формой ФП были рандомизированы путем конвертов в 2 группы: 1-й группе (120 пациентов) с целью купирования пароксизма ФП вводили внутривенно струйно амиодарон (Кордарон®) в дозе 5 мг на 1 кг массы тела в течение 15 минут, 2-й группе (268 пациентов) внутривенно струйно – пропафенон (Пропанорм®) в дозе 2 мг на 1 кг массы тела в течение 10–15 минут. После введения ААП оценивали эффективность препарата (восстановление СР) и время восстановления.

Критерии включения пациентов в исследование: больные 18 лет и старше, страдающие пароксизмальной формой ФП, подтвержденной на ЭКГ, длительностью от 1 до 48 часов без подготовки оральными антикоагулянтами (ОАК) или до 7 суток включительно на фоне приема ОАК.

Критерии исключения: острый коронарный синдром или другие нестабильные формы ишемической болезни сердца (ИБС), перенесенный инфаркт миокарда (ИМ) в анамнезе, брадикардия менее 45 в 1 минуту, синдром слабости синусового узла, нарушения антиовентрикулярной проводимости, полная блокада ножек пучка Гиса, синдром удлиненного интервала QT, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) с нарушением систолической функции ЛЖ (фракция выброса – ФВ менее 45%), по данным медицинских документов, нескомпенсированные заболевания щитовидной железы (гипертиреоз или гипотиреоз), тяжелые соматические заболевания и состояния, которые могут влиять на результаты исследования, непереносимость пропафенона и/или амиодарона для соответствующих групп.

Предмет изучения:

1. Время (минуты) до восстановления СР после внутривенного введения пропафенона или амиодарона.

2. Факторы, влияющие на факт и скорость восстановления СР в течение первого часа после внутривенного введения пропафенона или амиодарона.

Были проведены физикальное обследование, сбор анамнеза по поводу времени возникновения ФП с целью убедиться, что это пароксизмальная форма ФП из данных анамнеза основного заболевания и/или сопутствующей патологии, показатели систолической функций ЛЖ, наличие гипокинеза, диаметр левого предсердия, межжелудочковой перегородки (оценить протокол эхокардиографии, если таковое исследование проводилось), ЭКГ в 12 стандартных отведениях до включения в исследование (наличие ФП, частоты желудочковых сокращений, QRS, отсутствие рубцовых измененений), ЭКГ после восстановления (оценка ритма – СР, интервалы P-Q, QRS, Q-T), основные показатели жизнедеятельности (ЧСС, артериальное давление – АД).

Группы сравнения были сопоставимыми по полу, возрасту, показателям ЧСС, аритмологическому анамнезу, сопутствовавшей патологии и терапии. Общая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1.

При обработке результатов исследования использовали пакет статистического анализа данных Statistica 10 for Windows (StatSoft Inc., USA), расчет выполняли на персональном компьютере с использованием приложения Microsoft Excel. Количественные переменные описывали следующими статистиками: число пациентов, среднее арифметическое значение (М), стандартное отклонение от среднего арифметического значения (b), 25- и 75-м перцентили, медиана. Качественные переменные описывались абсолютными и относительными частотами (процентами). Различия считали статистически значимыми при уровне p<0,05. При сравнении были использованы методы статистического анализа: χ2-критерий Пирсона, непарный t-критерий Стьюдента, критерий Манна–Уитни. При определении эффективности ААП за период наблюдения пациентов в исследовании рассчитывались кривые выживаемости методом Каплана–Мейера. Сравнение между ААП проводили по критерию логарифма рангов.

Результаты

В табл. 2 представлены результаты сравнения эффективности ААП между пациентами 1-й и 2-й групп, включенных в исследование.

На рис. 1 представлено графическое сравнение эффективности ААП с учетом временнόго критерия.

Купирование пароксизма ФП до 60 минут составило в 1-й группе 25,83% (n=31), во 2-й – 64,5% (n=173), p<0,05. В 1-й группе (амиодарона) эффективность составила 61,7% (n=74), во 2-й группе (пропафенона) – 77,6% (n=208), p=0,012. Среднее время восстановления в 1-й группе составило 110, во 2-й – 22 минуты (p=0,0001).

Эффективность кардиоверсии с применением внутривенного (в/в) введения пропафенона составила 77,6% в течение суток, причем наибольший процент успеха восстановления СР сердца (64,5%) наблюдался в течение первого часа, что соответствует данным ряда клинических исследований: I.A. Khan et al. (2001) эффективность в/в введения пропафенона 60–79% больных в течение 30–90 минут, G. Boriani et al. (2002) – от 51 до 78% и она со временем увеличивалась: восстановление СР через 1 час от начала терапии произошло у 57%, через 2 – у 66%, через 4 – у 72% и через 8 часов – у 78% пациентов [9, 11, 13]. В публикациях других авторов эффективность в/в применения пропафенона в течение первого часа составила 57%, что обусловлено разной выборкой формы ФП (пароксизмальная и персистирующая) и разнородностью сопутствующей патологии пациентов [14]. ААП пропафенон – яркий представитель 1С-класса, который имеет максимальную эффективность именно для восстановления пароксизмальной формы ФП, поэтому использование его на догоспитальном уровне СМП абсолютно обоснованно, т.к. в большинстве случаев причиной вызовов является пароксизмальная форма ФП. Большой вопрос, чем восстанавливать персистирующую форму ФП, т.к. доказательная база указывает только на электрическую кардиоверсию, или нового препарата 4-нитро-N-[(1RS)-1-(4-фторфенил)-2-(1-этилпиперидин-4-ил)этил]бензамид гидрохлорида, которые возможны только в стационарных условиях [12]?

Обсуждение

Исследование ПРОМЕТЕЙ-ИНСК показало эффективность кардиоверсии пароксизма ФП в течение часа с использованием пропафенона 64,5% (n=173), в то время как амиодарон был эффективным в отношнии четверти пациентов 25,83% (n=31) (p<0,05) (рис. 1). Среднее время кардиоверсии в группе амиодарона составило 110 минут, в группе пропафенона – 22 (рис. 2) [13].

Низкая эффективность кардиоверсии пароксизмальной формы ФП с использованием в/в амиодарона связана с особенностями фармакодинамики и фармакокинетики [11].

Пропафенон является мембранстабилизирующим препаратом, замедляющим максимальную скорость деполяризации путем ингибирования быстрых Na-каналов. Кроме того, препарат обладает свойствами блокирования β-адренорецепторов и в меньшей степени блокирования кальциевых каналов [11, 15]. При внутривенном введении максимальная концентрация пропафенона в плазме крови достигается в течение первой минуты. Пропафенон является активным лекарством и начинает свое действие сразу после введения, поэтому, имея данную фармакодинамику, препарат достигает пика своего действия в первые 20 минут.

Стоит отметить, что этот препарат имеет 11 метаболитов, из которых два имеют схожую фармакологическую активность с пропафеноном: 5-гидроксипропафенон и N-депропилпропафенон (норпропафенон), цель которых направлена на подавление микрориентри и эктопической активности, прежде всего на уровне предсердной ткани [15].

Амиодарон увеличивает рефрактерный период кардиомиоцитов путем блокирования К-каналов, приводя к снижению активности К-каналов и угнетению медленной диастолической деполяризации клеток сердца.

При в/в использовании эффект наступает в течение 30 минут и начинает работать прежде всего свойство препарата, схожее с блокаторами β-адренорецепторов через замедление по атриовентрикулярному соединению, поэтому данный ААП нередко используют для урежения ЧСС при ФП, а эффект 3-го класса (блокада К-каналов) ААП наступает позже – через 8–12 часов.

Препарат имеет тенденцию к интенсивному накоплению в жировой ткани, что приводит к медленному достижению терапевтической концентрации в плазме крови даже при внутривенном использовании [16]. Вышеперечисленные особенности делают амиодарон малопригодным в использовании его в качестве инструмента для фармакологической кардиоверсии пароксизмальной ФП на догоспитальном этапе.

Заключение

Пропафенон в инъекционной форме является достоверно эффективным антиаритмическим препаратом для фармакологической кардиоверсии пароксизмальной формы ФП у пациентов без органических изменений сердца при оказании медицинской помощи на догоспитальном этапе. Это связано с особенностями его фармакодинамики и фармакокинетики. Однако стоит продолжать работу по изучению этого препарата в аспектах, определяющих критерии повышения эффективности кардиоверсии в максимально ранние сроки с сохранением приемлемой безопасности.