Введение

Заболевания гепатобилиарной системы – значимая проблема в клинике внутренних болезней [1]. Вклад описторхоза в возникновение этой патологии весьма существен, особенно в Юго-Восточной Азии и России, где регистрируется наиболее высокая распространенность гельминтоза [2]. Инвазия Opisthorchis felineus определяется у 10% населения нескольких регионов Западной и Восточной Сибири [3].

Большое внимание уделяется канцерогенности описторхоза [4]. В эндемических очагах Азии выявляется 15-кратное преобладание заболеваемости раком печени (суммарно гепатоцеллюлярной карциномой и холангиокарциномой) по сравнению с таковой этими двумя видами рака в развитых странах [5]. В Таиланде от холангиокарциномы (ХК) ежегодно погибают около 20 тыс. человек [6]. Работы по изучению роли O. felineus в канцерогенезе немногочисленные, что, видимо, связано с меньшей его распространенностью за рубежом, но эта парадигма не вызывает сомнений у российских ученых [7]. К сожалению, оптимизации методов лечения описторхоза уделяется недостаточное внимание, а факторы, ассоциированные с неответом на этиологическую терапию, остаются практически неизученными.

Цель исследования: изучить факторы, ассоциированные с неответом пациентов с инвазией O. felineus на этиологическую терапию.

Методы

В исследование включены 58 пациентов (32 мужчины, 26 женщин, средний возраст – 47,2 года) с диагностированной инвазией O. felineus, выполненной этиологической терапией описторхоза и осуществленным контролем эффективности лечения через 4–6 месяцев после окончания противогельминтной терапии.

Основными методами диагностики описторхоза были микроскопическое исследование дуоденальной желчи и копроовоскопия по Като 5 дней подряд. Для диагностики паразитоза также определяли специфические иммуноглобулины G (IgG) и IgM в крови методом иммуноферментного анализа (ИФА). При высокой вероятности инвазии по данным эпиданамнеза и клинических проявлений болезни либо при положительной реакции на антитела к описторхисам на ИФА, но отсутствии подтверждения при первичном исследовании кала и дуоденальной желчи использовали провокационную пробу – повторное исследование дуоденального содержимого и фекалий через 1–2 дня после однократного приема 1 таблетки празиквантела (600 мг).

Всем 58 больным хроническим описторхозом проведена противопаразитарная терапия. Лечение включило три этапа: 1-й – подготовительный (базисная патогенетическая терапия) с применением желчегонных, спазмолитиков и гепатопротекторов, 2-й – специфическая терапия празиквантелом и 3-й этап – реабилитационный (восстановительный), аналогичный по составу препаратов с 1-м этапом. Празиквантел назначался в средней дозе 60 мг на 1 кг массы тела в 3 приема в течение дня после еды с интервалами между приемами 4–6 часов. Через 3–4 часа после приема последней дозы препарата проводили тюбаж для эвакуации описторхисов. Контроль эффективности лечения проводили через 4–6 месяцев после окончания терапии: выявляли яйца или тела взрослых паразитов в дуоденальном содержимом и/или в кале.

Изучали клиническую симптоматику всех пациентов, согласно стандартной анкете, выполняли развернутый и биохимический анализы крови. Развернутый анализ крови проводили с подсчетом лейкоцитарной формулы для уточнения наличия и определения степени эозинофилии, лейкоцитоза и повышения СОЭ. В биохимическом анализе крови определяли признаки нарушения синтетической, секреторной и детоксицирующей функций печени, наличие цитолитического, холестатического и мезенхимально-воспалительного печеночных синдромов. Всем пациентам проводили эзофагогастродуоденоскопию и ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости.

Для диагностики фиброза печени выполняли эластометрию печени всем 58 пациентам с описторхозом на ультразвуковых системах Aixplorer (Франция) или Siemens Acuson S2000 (Германия). Оценку фиброза проводили по шкале METAVIR [8]. Выделяли 4 степени фиброза в зависимости от выявляемых показателей эластичности печени: F0 – ≤5,8 кПа, фиброз отсутствует; F1 – 5,9–7,2 кПа; F2 – 7,3–9,5; F3 – 9,6–12,5; F4 ≥12,6 кПа, цирроз печени.

У всех 58 больных описторхозом определяли маркеры оксидативного стресса (малонового диальдегида) и показатели антиоксидантной защиты (каталазы и супероксиддисмутазы) в крови методом ИФА на ИФА-анализаторе «СтатФакс-3000» реактивами Cloud-Clone Corp. (США).

Исследование выполнялось с разрешения этического комитета ФИЦ КНЦ СО РАН (Протокол № 4 от 02.08.2019). Каждый участник подписывал форму информированного согласия на обследование, согласно Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации, регламентирующей проведение научных исследований.

Статистическую обработку результатов исследования проводили на персональном компьютере при помощи пакета прикладных программ «Statistica» (версия 7,0) и SPSS v.12.0. Для количественных показателей выборки, имеющей нормальное распределение, вычисляли среднюю арифметическую (М), среднее квадратичное отклонение (s), среднюю ошибку средней арифметической (m). Достоверность различий средних определяли в доверительном интервале более 95% с помощью t-критерия Стьюдента. В случае распределения вариационного ряда, отличного от нормального, вычисляли медиану (Ме) и интерквартильный размах (С25–С75). Достоверность различий между показателями независимых выборок оценивали по непараметрическому критерию Манна–Уитни. Для анализа статистической значимости различий качественных признаков использовали отношение шансов (ОШ) и доверительного интервала (ДИ) для ОШ. Достоверным считается уровень значимости при р≤0,05.

Результаты

Из 58 обследованных пациентов эрадикация описторхоза была достигнута 47 лицами, на лечение не ответили 11. Мы проанализировали результаты клинического осмотра и инструментального обследования больных описторхозом в зависимости от ответа на этиологическую терапию. Создавалось впечатление, будто частота характерных жалоб наблюдается у лиц, не ответивших на лечение, чаще, чем у пациентов с положительным ответом. Но относительно небольшие размеры групп не позволили достигать необходимой достоверности для большинства симптомов. Вместе с тем частота гепатомегалии, синдрома раздраженного кишечника и суставного синдрома у «неответчиков» достоверно превышала аналогичный показатель у пациентов, ответивших на лечение (табл. 1).

С нашей точки зрения, весьма примечательно, что частота фиброза печени F3-F4 по METAVIR у «неответчиков» превышала в 5,4 раза аналогичный показатель пациентов, ответивших на лечение (табл. 2).

Концентрация в крови малонового диальдегида (МДА), важного показателя, верифицирующего наличие оксидативного стресса, была достоверно более высокой у «неответчиков» на этиологическое лечение по сравнению с больными описторхозом с положительным ответом на терапию. Содержание супероксиддисмутазы (СОД) и каталазы, являющихся основным антиоксидантным ферментом, достоверно не различалось в изученных группах (табл. 3).

Следует подчеркнуть, что биохимические аспекты патологии гепатобилиарной системы исследуются весьма активно [9, 10]. МДА обладает токсическим действием на митохондрии, плазматические мембраны, эндоплазматический ретикулум и пероксисомы, что в свою очередь активирует воспаление и способствует развитию фиброза и рака. Цитотоксическое действие МДА в настоящее время хорошо документировано [11]. Предполагается, что патогенное действие оксидативного стресса ассоциировано с недостаточной функцией антиоксидантных факторов [12], что и было обнаружено в нашем исследовании.

Заключение

Таким образом, мы получили весьма важные результаты. Мы впервые продемонстрировали, что пациенты, не отвечающие на стандартное этиологическое лечение описторхоза, объективно отличаются от лиц с положительным ответом на лечение. Маркером, позволяющим прогнозировать высокую вероятность неблагоприятного результата терапии, служит наличие гепатомегалии, выраженного фиброза печени и повышенного содержания МДА в крови, указывающего на наличие интенсивного воспаления в гепатоцитах. Необходимый вывод из этой информации заключается в следующем: для пациентов с наличием неблагоприятных факторов необходимо разрабатывать специальные подходы к терапии. Возможные направления разработки новых технологий терапии заключаются в активном применении средств, блокирующих воспаление в печени, увеличении интенсивности оттока желчи после лечения и возможном увеличении дозы этиологического препарата, применяемого в терапии.