Лечение псориатической эритродермии биологическими препаратами


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2020.14.53-57

П.В. Городничев (1), О.Н. Померанцев (1), Е.В. Свечникова (2)

1) Нижегородский филиал ФГБУ «Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии», Нижний Новгород, Россия; 2) Поликлиника № 1 УДП РФ, Москва, Россия
Данные об эффективности биологической терапии при вульгарном псориазе хорошо представлены в зарубежной и российской научной литературе. Однако данных по генерализованным формам заболевания значительно меньше. Реже всего можно найти данные по эритродермическому и генерализованному пустулезному псориазу. В статье проанализированы статьи и клинические рекомендации по ведению пациентов с этими тяжелыми формами дерматоза и представлены стратегии, которые, возможно, помогут клиницистам определиться с терапией таких больных. По данным Pubmed, использование биологических препаратов при эритродермических и генерализованных формах псориаза проанализировано на основании клинических отчетов, серий клинических случаев и неконтролируемых открытых исследований. Выявлено ограниченное число прямых сравнительных или клинических исследований по данной теме. Более чем в половине случаев данные по инфликсимабу представлены на основании описанных клинических примеров. Другие биологические агенты, такие как этанерцепт, устекинумаб, адалимумаб, также использовались в отношении пациентов с этими тяжелыми формами псориаза. При этом в большинстве ситуаций это были клинические случаи с положительными результатами терапии. Секукинумаб продемонстрировал эффективность при генерализованном пустулезном и ладонно-подошвенном пустулезном псориазе в отдельных клинических исследованиях, при этом число опубликованных клинических случаев с использованием секукинумаба пока невелико. Наличие обновленных международных рекомендаций AAD-NPF может быть весьма полезным для обоснованности использования указанных препаратов в клинической практике.
Ключевые слова: псориатическая эритродермия, биологические препараты, инфликсимаб, этанерцепт, устекинумаб, адалимумаб, клинические рекомендации, уровень доказанности

Введение

Данная публикация анализирует результаты использования биологической терапии и позиции международных клинических рекомендаций при тяжелых формах псориаза, информация о которых весьма ограничена для практического использования, что особенно актуально в условиях роста числа тяжелых форм псориаза, с которым встречаются не только дерматологи.

Псориатическая эритродермия (ПЭ)

ПЭ – это редкий и тяжелый вариант вульгарного псориаза с частотой развития от 1 до 2,25% среди пациентов с псориазом [1].

ПЭ обычно представлена такими проявлениями, как эритема, отек, зуд, плохо определяемые псориатические бляшки, поверхностное шелушение, выпадение волос, поражение ладоней и подошв по типу кератодермии [2–7].

Кроме того, при ПЭ очень часто встречаются изменения ногтей, при этом тяжесть заболевания может варьироваться от легких изменений до тяжелой ониходистрофии, чаще поражая ногти на руках, а не на ногах [3, 5, 6].

Некоторые авторы отмечают, что при ПЭ характерна генерализованная воспалительная эритема с/без эксфолиации с вовлечением не менее 75% площади поверхности тела. Другие авторы утверждают, что должно быть поражено как минимум 90% площади поверхности тела [2, 3, 7].

Кроме того, у пациентов с ПЭ могут иметь место системные симптомы: лихорадка, тахикардия, усталость, недомогание, озноб, обезвоживание, лимфаденопатия, артралгии, миалгия, бессонница, потливость, диарея, запоры, снижение веса, редко тяжелая сердечная недостаточность на выходе (из-за чрезмерной потери воды и отеков) и кахексия [3, 7, 8]. Лабораторные результаты могут обнаруживать массивную потерю белка и жидкости, лейкоцитоз, анемию, повышенные уровни С-реактивного белка и скорости оседания эритроцитов, отклонения электролитного состава крови, температурные отклонения (гипо- или гипертермия), в редких случаях – патологию печени с функциональными изменениями тестов [5, 9, 10].

Диагноз ПЖ может быть подтвержден гистологически характерной картиной периваскулярных инфильтратов, преимущественно состоящих из лимфоцитов и гистиоцитов, с расширением капилляров и гиперкератозом. Дополнительные гистологические подтверждения ПЭ включают некоторые особенности классического псориаза, включая паракератоз, акантоз, спонгиоз, микроабсцессы Мунро и иногда апоптоз кератиноцитов [9, 11, 12]. Однако из-за отслаивания и потери эпидермального рогового слоя микроабсцессы Мунро и паракератоз могут быть незаметными при гистологическом исследовании [11]. Кроме того, чтобы подтвердить диагноз ПЭ, особенно если она развилась без предшествоввшего вульгарного псориаза (ВП), врач должен исключить другие вероятные причины, такие как атопический дерматит, красный волосяной лишай, сыпь при приеме лекарственных препаратов, заболевания соединительной ткани, синдром Сезари и другие злокачественные новообразования [3, 9, 13].

ПЭ можно разделить на два основных клинических подтипа. Первый характеризуется наличием псориатических бляшек с постепенным развитием генерализованной эритродермии, при которой псориатические бляшки остаются дифференцируемыми от эритродермии. Эта форма имеет относительно стабильный и благоприятный прогноз. Второй подтип, который чаще наблюдается у пациентов с наличием псориатического артрита, часто характеризуется быстро развивающейся эритемой всего тела и отсутствием четких границ псориатических бляшек. Течение заболевания у данного типа пациентов относительно нестабильно и может быть связано с аномальными жизненными и лабораторными показателями. При втором подтипе прогноз неблагоприятный, возможны смертельные исходы. Первый клинический подтип часто связан с хроническим и длительным течением, в то время как второй подтип скорее всего бывает острым, быстропрогрессирующим и рецидивирующим [7, 14].

Важный аспект, который необходимо учитывать в отношении пациентов с псориазом, заключается в следующем: использование некоторых препаратов, таких как пероральные глюкокортикостероиды и метотрексат, также может приводить к развитию эритродермии [15, 16]. Наконец, имеются литературные данные о развитии ПЭ при использовании ацитретина, этретината, инфликсимаба, лития, противомалярийных препаратов. Развитие ПЭ было описано при некоторых системных заболеваниях, таких как вирус иммунодефицита человека, лейкемия, Т-клеточная лимфома и подагра [7, 17, 18].

Патогенез ПЭ

Патогенез развития ВП достаточно хорошо изучен в последнее время. Показано, что антигены класса I HLA-Cw6, HLA-B57, HLA-B13 и HLA-B17 связаны с развитием ВП, а мутации в IL36RN – с развитием пустулезного псориаза, при этом очень мало известно о генетической основе развития ПЭ [19, 20].

Недостаток данных о ПЭ заставляет нас полагаться на информацию, полученную из небольших исследований, отчетов о клинических случаях, серий случаев и небольшого числа сравнительных исследований с участием больных ПЭ, пациентов с ВП и здорового контроля. В 2005 г. ученые продемонстрировали статистически значимое увеличение сывороточного иммуноглобулина Е при ПЭ по сравнению с больными ВП. Это несоответствие было объяснено дисбалансом Th1/Th2 в пользу дифференциации Th2 [21].

Недавнее исследование с участием 16 пациентов далее развило идею вовлечения Th2. В нем были сделаны 3 важных открытия, касающихся патогенеза ПЭ: во-первых, соотношение Th1/Th2 было значительно ниже у пациентов с ПЭ, чем у больных ВП; во-вторых, уровни интерлейкинов IL-4 и -10 были значительно выше у пациентов с ПЭ, чем у здоровых лиц и больных ВП; в-третьих, соотношение интерферона ИНФ-γ/IL-4 у пациентов с ПЭ было <1,0 и представляло полную противоположность по сравнению с двумя другими группами [22].

С учетом важного вклада Th17 в патогенез ВП недавно исследована роль Th17 в патогенезе ПЭ. Клетки Th17 секретируют IL-17, -22 и IFN-γ, усиливая выработку Т-клетками воспалительных хемокинов, дендритных клеток и нейтрофилов [23].

При использовании иммуногистохимического анализа Moy et al. обнаружили, что при ПЭ Th17 являются наиболее преобладающим пулом Т-клеток после Th2. Авторы также отметили схожесть увеличения содержания клеток Th17 как при ПЭ, так и при эритродермическом варианте атопического дерматита [24].

На молекулярном уровне было также показано чрезмерное содержание фактора некроза опухоли (TNF-α) в содержимом псориатической бляшки, на основании чего высказано предположение, согласно которому быстрое системное высвобождение TNF-α при ПЭ может обеспечивать быстрое начало и тяжесть заболевания [25].

Лечение ПЭ

Прежде всего лечение ПЭ должно включать компенсацию гемостаза: воды, белков и электролитов; профилактику переохлаждения, а также терапию любых вторичных инфекций для профилактики септических осложнений. По данным некоторых авторов, сепсис, чаще всего вызванный золотистым стафилококком, особенно тяжелое и потенциально смертельное осложнение, которое наиболее часто развивается у этих пациентов [26].

В 2010 г. Американская медицинская комиссия National Psoriasis Foundation опубликовала согласительные рекомендации по использованию циклоспорина или инфликсимаба в качестве первой линии терапии пациентов с эритродермией и нестабильным течением. При этом ацитретин и метотрексат были рекомендованы пациентам с более стабильной клиникой [3].

Поскольку число клинических исследований по лечению генерализованных форм псориаза ограниченно, эффективность той или иной терапии достоверно оценить достаточно сложно.

С момента разработки рекомендаций 2010 г. прошло много лет. За это время были созданы и хорошо изучены новые классы биологических агентов, таких как ингибиторы IL-12/23, -17. Обновленные данные по использованию новых лекарственных групп весьма полезны для лечения таких пациентов ввиду роста заболеваемости псориазом, а также формирования тяжелых генерализованных форм. На основании проведенного анализа практических и научных данных в 2019 г. опубликованы обновленные клинические рекомендации AAD-NPF, в которых проанализирован уровень доказанности данных одобренных и широко используемых генно-инженерных биологических препаратов (см. таблицу) [27].

55-1.png (484 KB)

56-1.png (226 KB)

Заключение

Хотя доказательства эффективности генно-инженерных биологических препаратов при ПЭ безусловно ограниченны, биологическую терапию, по-видимому, можно считать эффективным подходом к лечению данной формы псориаза. Есть данные о благоприятном использовании биологических препаратов при таких серьезных состояниях.

Личный положительный опыт использования ингибиторов IL-17 при различных формах псориаза, а также при ПЭ, очевидно, еще раз подтверждает единую гипотезу патогенеза ПЭ, где важную роль играют Th17 типа и IL-17. Наличие хорошо изученного универсального средства позволяет получать предсказуемые результаты терапии и экономить драгоценное время, особенно актуальное для пациентов с генерализованными формами псориаза. Однако для оценки сравнительной эффективности и безопасности различных биологических препаратов для пациентов с ПЭ необходимы более масштабные контролируемые клинические исследования.


Литература


1. Boyd A.S., Menter A. Erythrodermic psoriasis. Precipitating factors, course, and prognosis in 50 patients. J Am Acad Dermatol. 1989;21(5 pt 1):985–91.


2. Viguier M., Pages C., Aubin F., et al. Efficacy and safety of biologics in erythrodermic psoriasis: a multicentre, retrospective study. Br J Dermatol. 2012;167(2):417–23. Doi: 10.1111/j.1365-2133.2012.10940.x.


3. Rosenbach M., Hsu S., Korman N.J., et al. Treatment of erythrodermic psoriasis: from the medical board of the National Psoriasis Foundation. J Am Acad Dermatol. 2010;62(4):655–62. Doi: 10.1016/j.jaad.2009.05.048.


4. Richetta A.G., Maiani E., Carlomagno V., et al. Treatment of erythrodermic psoriasis in HCV patient with adalimumab. Dermatol Ther. 2009;22(suppl 1):S16–18. Doi: 10.1111/j.1529-8019.2009.01266.x.


5. Хачикян Х.М., Карапетян Ш.В., Шакарян Г.А.,Арутюнян Д.А. Псориатическая эритродермия, успешно леченная этанерцептом. Клиническая дерматология и венерология. 2017;16(4):82–86. DOI: 10.17116/klinderma201716482-85.


6. Teran C.G., Teran-Escalera C.N., Balderrama C. A severe case of erythrodermic psoriasis associated with advanced nail and joint manifestations: a case report. J Med Case Rep. 2010;4:179. Doi: 10.1186/1752-1947-4-179.


7. Stinco G., Errichetti E. Erythrodermic psoriasis: current and future role of biologicals. BioDrugs. 2015;29(2):91–101. Doi: 10.1007/s40259-015-0119-4.


8. Мanagement of erythrodermic psoriasis with low-dose cyclosporin.Studio Italiano Multicentrico nella Psoriasi (SIMPSO). Dermatology. 1993;187(suppl 1):30–7.


9. Prystowsky J.H., Cohen P.R. Pustular and erythrodermic psoriasis. Dermatol Clin. 1995;13(4):757–70.


10. Evans A.V., Parker J.C., Russell-Jones R. Erythrodermic psoriasis precipitated by radiologic contrast media. J Am Acad Dermatol. 2002;46(6):960–61. Doi: 10.1067/mjd.2002.120570.


11. Zhang F., Li H., Zhou Y., et al. Caveolin-1 expression in different types of psoriatic lesions: analysis of 66 cases. Indian J Dermatol. 2014;59(3):225–29. Doi: 10.4103/0019-5154.131374.


12. Cox N.H., Gordon P.M., Dodd H. Generalized pustular and erythrodermic psoriasis associated with bupropion treatment. Br J Dermatol. 2002;146(6):1061–63. Doi: 10.1046/j.1365-2133.2002.04679.x.


13. Pescitelli L., Dini V., Gisondi P., et al. Erythrodermic psoriasis treated with ustekinumab: an Italian multicenter retrospective analysis. J Dermatol Sci. 2015;78(2):149–51. Doi: 10.1016/j.jdermsci.2015.01.005.


14. Griffiths C., Barker J. In: Burns T., Breathnach S.,Cox N., Griffiths C., eds. Psoriasis. In: Rooks Textbook of Dermatology. 8th ed. Oxford: Wiley Blackwell; 2010. P. 1731–1800.


15. Chiricozzi A., Saraceno R., Cannizzaro M.V., et al. Complete resolution of erythrodermic psoriasis in an HIV and HCV patient unresponsive to antipsoriatic treatments after highly active antiretroviral therapy (Ritonavir, Atazanavir, Emtricitabine, Tenofovir). Dermatology. 2012;225(4):333–337.


16. Wang T-S, Tsai T-F. Clinical experience of ustekinumab in the treatment of erythrodermic psoriasis: a case series. J Dermatol. 2011;38(11):1096–99. Doi: 10.1111/j.1346-8138.2011.01224.x.


17. Strober B.E., Clay Cather J, Cohen D., et al. A Delphi consensus approach to challenging case scenarios in moderate-to-severe psoriasis: part 2. Dermatol Ther (Heidelb). 2012;2(1):2. Doi: 10.1007/s13555-012-0002-x.


18. Liu Y., Krueger J.G., Bowcock A.M. Psoriasis: genetic associations and immune system changes. Genes Immun. 2007;8(1):1–12. Doi: 10.1038/sj.gene.6364351.


19. Bhalerao J., Bowcock A.M. The genetics of psoriasis: a complex disorder of the skin and immune system. Hum Mol Genet. 1998;7(10):1537–45. Doi: 10.1093/hmg/7.10.1537.


20. Liu M., Li J-H., Li B., et al. Coexisting gout, erythrodermic psoriasis and psoriatic arthritis. Eur J Dermatol. 2009;19(2):184–85. Doi: 10.1684/ejd.2008.0607.


21. Li L-F., Sujan S.A., Yang H., Wang W-H. Serum immunoglobulins in psoriatic erythroderma. Clin Exp Dermatol. 2005;30(2):125–27. Doi:10.1111/j.1365-2230.2004.01717.x.


22. Zhang P., Chen H., Duan Y., et al. Analysis of Th1/Th2 response pattern for erythrodermic psoriasis. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. 2014;34(4):596–601. Doi: 10.1007/s11596-014-1322-0.


23. Nograles K.E., Zaba L.C., Guttman-Yassky E.,et al. Th17 cytokines interleukin (IL)-17 and IL-22 modulate distinct inflammatory and keratinocyte response pathways. Br J Dermatol. 2008;159(5):1092–102. Doi: 10.1111/j.1365-2133.2008.08769.x.


24. Moy A.P., Murali M., Kroshinsky D., et al. Immunologic overlap of helper T-cell subtypes 17 and 22 in erythrodermic psoriasis and atopic dermatitis. JAMA Dermatol. 2015;151(7):753–60. Doi: 10.1001/jamadermatol.2015.2.


25. Lee W-K., Kim G-W., Cho H-H., et al. Erythrodermic psoriasis treated with golimumab: a case report. Ann Dermatol. 2015;27(4):446–49. Doi: 10.5021/ad.2015.27.4.446.


26. Levin E., Sako E., Famenini S., Wu J. In: Koo J.,Levin E., Leon A., Wu J., Gottlieb A., eds. Erythrodermic and Pustular Psoriasis. In: Moderate to Severe Psoriasis. 4th ed. Boca Raton: CRC Press; 2014. P. 277–88.


27. Menter A., et al. Joint AAD-NPF guidelines of care for the management and treatment of psoriasis with biologics. J Am Acad Dermatol. 2019;80:1029–72. Doi: 10.1016/j.jaad.2018.11.057.


Об авторах / Для корреспонденции


Автор для связи: П.В. Городничев, зав. клиникой, Нижегородский филиал ФГБУ «Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии», Нижний Новгород, Россия; gorpav@icloud.com
Адрес: 603950, Россия, Нижний Новгород, ул. Ковалихинская, 49г


ORCID: 
П.В. Городничев, https://orcid.org/0000-0001-5989-7156 
Е.В. Свечникова, https://orcid.org/0000-0002-5885-4872 


Бионика Медиа