Введение

Классическое определение гласит: воспаление – это местная реакция организма на повреждение различной этиологии. Эта реакция направлена на локализацию зоны повреждения и состоит из нескольких последовательных стадий: альтерации, экссудации и пролиферации. Они включают несколько ключевых взаимосвязанных процессов: сосудистые реакции и активацию фагоцитирующих клеток за счет выделения медиаторов воспаления, таких как гистамин, простагландины, лейкотриены, фактор активации тромбоцитов, брадикинин и некоторые другие. Соответственно, классическая терапия воспалительных заболеваний ориентирована в первую очередь на применении препаратов, подавляющих синтез медиаторов воспаления или осуществляющих блокаду их рецепторов. С клинической точки зрения наиболее востребованы такие фармакологические группы, как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и антигистаминные средства.

Однако с расширением арсенала НПВП возросли знания о воспалительном процессе. Это позволяет несколько иначе оценить роль и механизмы развития воспаления в организме человека. Воспаление служит проявлением активации системы врожденного иммунитета с участием всех его клеток, а также включением гуморальных факторов. Далее при определенных обстоятельствах подключается и адаптивный (приобретенный) иммунитет. Среди гуморальных факторов важнейшее значение имеют такие медиаторы, как цитокины, оказывающие плейотропное (множественное) влияние на ткани.

В нормальных условиях после прекращения действия повреждающего фактора, а именно механического (асептическое воспаление) или микробного агента (инфекционное воспаление), реакция системы врожденного иммунитета на данное повреждение угасает и воспалительный процесс разрешается. Однако в случае нарушения работы в каком-то из элементов воспалительной реакции воспаление может сохраняться, а значит, оно трансформируется в хроническое с выраженной вторичной альтерацией тканей.

Поэтому вне зависимости от локализации воспалительного процесса, а также его этиологии – механических или инфекционных причин, основной задачей считается нейтрализация факторов, препятствующих разрешению воспаления. Результатом длительно персистирующего воспаления остается повреждение и гибель нормальной ткани. Поэтому важна комплексная фармакотерапия воспалительного процесса, в которой будут применяться препараты, воздействующие на клетки врожденного иммунитета.

Базовые принципы работы иммунной системы при асептическом и инфекционном воспалении: потенциальные точки для фармакотерапии

Реализация врожденного иммунитета осуществляется его клетками и гуморальными факторами. К гуморальным факторам относятся белки системы комплемента, лизоцим, некоторые белки ответа острой фазы и ряд других протеинов сыворотки крови. Основные клетки системы врожденного иммунитета и их главные функции представлены в таблице.

Если мы говорим об инфекционном воспалении, то распознавание патогенов клетками врожденного иммунитета происходит посредством рецепторов, расположенных на мембране этих клеток. Наиболее важные рецепторы к патогенассоциированым структурам – это Toll-like-рецепторы, рецепторы к маннозе, а также scavenger-рецепторы. При повреждении ткани клетки врожденного иммунитета транспортируются в зону нарушения гомеостаза и обеспечивают нейтрализацию патогена.

К сожалению, процесс нейтрализации патогена часто сопровождается вторичной альтерацией здоровой ткани в зоне поражения, что приводит к ее значительному повреждению и гибели. В случае инфекционного воспаления активаторами клеток врожденного иммунитета являются компоненты бактериальной стенки или белки вириона (при вирусной инфекции). В случае асептического воспаления активация моноцитов и нейтрофилов происходит за счет естественных антимикробных веществ – продуктов повреждения клеток. Ключевой момент в снижении активности приобретенного иммунитета – естественное уменьшение количества и ослабление активности иммунных клеток, связанное с процессом апоптоза (естественная программа гибели клеток).

Если системе врожденного иммунитета не удалось нейтрализовать микробный агент, активированные макрофаги и дендритные клетки, выступая в роли антигенпрезентирующих клеток, стимулируют запуск адаптивного иммунитета. Иммунный ответ развивается не ранее 7–10-го дня после первичного контакта с антигеном. В развитии адаптивного иммунитета ведущую роль играют лимфоциты (Т-клетки). При преобладании Т-хелперов (CD4+- лимфоцитов) 1-го типа происходит активация клеточного иммунитета с последующей активацией цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+), а при преобладании Т-хелперов 2-го типа происходит активация В-лимфоцитов с их последующей трансформацией в плазматические клетки и запуском синтеза иммуноглобулинов.

Поэтому в настоящее время мы можем определенно сказать, что вне зависимости от локализации воспалительного процесса и его этиологии ключевой задачей контроля за разрешением воспаления остается влияние на клетки врожденного иммунитета, а именно их своевременное торможение, а также воздействие на дифференцировку Т-клеток для выхода из провоспалительного фенотипа.

Применение знаний о воспалительных процессах при фармакотерапии заболеваний опорно-двигательного аппарата на примере остеоартрита суставов. Рассмотрение модели асептического воспаления

Остеоартрит (ОА) – наиболее распространенная форма артрита, которая представляет собой хроническое и болезненное заболевание синовиальных суставов, чаще всего коленей, бедер и рук. Самый распространенный симптом ОА – боль.

ОА долгое время считался квинтэссенцией дегенеративного поражения суставов, при котором совокупность механической нагрузки и общий процесс старения вызывают разрушение хряща и негативное ремоделирование кости, что в итоге приводит к дисфункции сустава.

В последние годы мы все отчетливее представляем процессы, которые не видны клиницистам «на поверхности» воспалительного процесса, но точно вызваны с прогрессированием ОА. Эти процессы напрямую связаны с активацией иммунных клеток, участвующих в воспалении. Эти клетки в свою очередь активируются специальными медиаторами воспаления – цитокинами. При участии отдельных цитокинов процесс идет и в обратную сторону, вызывая затухание воспаления. Далее рассмотрим процессы развития воспаления и механизмы формирования дегенеративных процессов.

Во время повреждения ткани особая молекула, DAMP (damage associated molecular pattern, или молекулярный паттерн, связанный с повреждением), подает сигнал иммунным клеткам, чтобы те в свою очередь мобилизовались для защиты и восстановления тканей. К сожалению, такой процесс передачи сигналов может удлиняться во времени и происходит гиперактивация иммунных клеток. Они в свою очередь начинают усиленное высвобождение провокаторов воспаления – цитокинов. Фактически высокая концентрация цитокинов и приводит к повреждению здоровой ткани и ее дальнейшему разрушению [1, 2].

Источником цитокинов служат клетки врожденного иммунитета – макрофаги и тучные клетки. Тучные клетки регулируют проницаемость сосудов, и именно они играют решающую роль в воспалении суставов при ОА за счет привлечения в очаг воспаления цитотоксичных лейкоцитов [3]. Избыточное количество активированных лейкоцитов и создает дополнительный негативный цитокиновый фон.

Далее к процессу воспаления подключаются макрофаги. Они являются еще одним источником провоспалительных цитокинов [4]. Интересен тот факт, что макрофаги могут выступать и в качестве противовоспалительного агента. Они служат источником трансформирующего фактора роста β (TGF-β), который усиливает восстановление хряща [5].

Определенная важная роль в провоспалительной модели отводится NK-клеткам (natural killers – естественным киллерам). Они секретируют ферменты протеазы (гранзимы типа A и B), стимулируют гибель клеток ткани путем апоптоза. Кроме того, NK-клетки способны синтезировать провоспалительные цитокины: фактор некроза опухолевых клеток α (TNF-α) и интерлейкины IL-1 и IL-6.

Активация системы врожденного иммунитета через презентацию антигена может активировать адаптивный иммунитет. В этом случае в организме начинают синтезироваться антитела классов IgM и IgG либо цитотоксические Т-лимфоциты. При развитии аутоиммунных процессов эти клетки и иммуноглобулины вызывают вторичное повреждение хрящевой ткани.

Поэтому можно сделать важный вывод: чрезмерная активация иммунных клеток приводит к повышению концентрации медиаторов воспаления – цитокинов. То есть, способствуя снижению уровня цитокинов, мы можем уменьшать и нежелательную активность иммунных клеток.

Ключевые цитокины, участвующие в патогенезе ОА, – это TNF-α, IL-1 и IL-6 [6, 7]. Роль каждого из них будет далее описана в статье. Помимо непосредственного участия в поражении тканей и запуске дегенеративных процессов клиническое значение про-воспалительных цитокинов связано с болевыми ощущениями. Их повышенная концентрация в очаге воспаления влияет на иннервирующие ноцицепторы сустава. Поэтому рассматривать цитокины следует не только как участников дегенеративных процессов, но и как факторы появления болевой симптоматики у пациентов с ОА.

Как упоминалось выше, макрофаги – одни из наиболее активных клеток, участвующих в воспалительном процессе. При этом, т.к. макрофаги активны, они могут быть задействованы как в провоспалительной фазе иммунного ответа, так и в противовоспалительной [8]. Поэтому с точки зрения влияния на дегенеративные процессы нас интересует М1-подтип макрофагов [9].

Влияние макрофагов на состояние хряща – это один из самых острых вопросов патогенеза ОА на сегодняшний день. Несколько доклинических и клинических исследований показали, что синовит связан с повреждением хряща при ОА [10], а макрофаги в свою очередь доминируют среди всех иммунных клеток, которые встречаются при синовите [11]. Современные данные однозначно свидетельствуют о том, что продукты M1-макрофагов стимулируют повреждение хряща [12]. Механизмы этого процесса вызваны подавлением хондрогенной способности мезенхимальных стволовых клеток [13]. Другой механизм связан с высвобождением из макрофагов провоспалительных цитокинов. Они вызывают повреждение хряща за счет подавления матричного анаболизма хондроцитов и стимулирования высвобождения, аггреканаз и других медиаторов воспаления синовиальными фибробластами [14, 15]. При этом в ряде работ можно найти четкую корреляцию между высвобождением матриксных металлопротеиназ (ММП: MMП-1, -3 и -9), уровнями IL-1β и TNF-α [16] и последующей деградацией хряща [17, 18].

Еще один механизм негативного влияния макрофагов на хрящ заключается в стимуляции окислительного стресса в суставе. Исследования показали, что у пациентов с ранним ОА синовиальные макрофаги продуцируют активные формы кислорода, хлорноватистую кислоту, газообразный хлор и хлорированные пептиды, которые оказывают окислительное действие на хрящ. В итоге это ведет к дисбалансу иммунных процессов, опосредующих целостность хряща [19].

Помимо дегенерации хряща высвобождение ММП из активированных макрофагов также способствует образованию и/или прогрессированию остеофитов посредством ремоделирования хрящевого матрикса [20, 21]. Остеофиты представляют собой костные выросты по краю сустава, и их присутствие коррелируется с хронической болью при ОА [22]. При раннем ОА, индуцированном коллагеназой, синовит считается ключевым фактором образования остеофитов [23]. Исследование показало, что снижение активности синовиальных макрофагов приводило к снижению образования остеофитов на 85% через 7 дней на мышиной модели [24].

Активность цитокинов воспринимается специализированными структурами на ноцицепторах, которые представляют собой немиелинизированные С-волокна малого диаметра или сенсорные нейроны тонких миелинизированных Аδ-волокон среднего диаметра. Они в свою очередь переносят болевые сигналы от периферических тканей в центральную нервную систему. Тела этих псевдоуниполярных ноцицепторов расположены в ганглиях задних корешков (dorsal root ganglia – DRG) и тройничных ганглиях (trigeminal ganglia – TRG), распространяют аксоны на периферию и к внутренним органам, а также в центр дорсального рога спинного мозга.

В результате многие провоспалительные цитокины могут напрямую активировать нейроны DRG. Один из механизмов связан c натриевыми каналами — интегральными мембранными белками, образующими ионные каналы, проводя ионы натрия (Na) через плазматическую мембрану клетки. Один из типов таких каналов является «зависимым от напряжения» натриевым каналом, также называемым VGS (Voltage-gated sodium). Кроме того, в сенсорных клетках присутствуют ионные каналы, известные как каналы транзиторного рецепторного потенциала – TRP (transient receptor potential). При активации каналы TRP открываются, позволяя ионам, таким как натрий, проникать в клетку. Поэтому повышение активации сенсорных нейронов, стимулированное цитокинами, лежит в основе хронической боли.

Было показано, что TNF-α влияет на воспалительный ответ и координирует его почти во всех тканях. Сегодня есть убедительные доказательства того, что TNF-α может влиять на возбудимость ноцицепторов либо напрямую, либо через экспрессию ассоциированных с ним цитокинов. Кроме того, TNF-α может продуцироваться нейронами DRG [25]. Установлено, что контакт DRG с TNF-α вызывает быстрое увеличение скорости возбуждения как A-, так и C-волокон [26].

Кроме того, установлен и другой механизм влияния TNF-α на болевую симптоматику, связанный с MAPK-активацией [27]. Сигнальные пути MAPK (mitogen-activated protein kinase — митоген-активируемые протеинкиназы) — группа сигнальных путей, содержащих одну из митоген-активируемых протеинкиназ и контролирующих транскрипцию генов, метаболизм, пролиферацию и подвижность клеток, апоптоз и другие процессы. Установлено, что под влиянием TNF-α активность МАРК увеличивается. При этом, если далее использовать ингибитор МАРК-р38, происходит снижение болевой чувствительности [28]. Причем данный механизм провоцирования болевых сигналов может быть как краткосрочным, так и длительным.

Повышенная концентрация TNF-α при длительном воспалительном процессе коррелирует с часто беспокоящей пациентов болью в течение нескольких месяцев. При длительном процессе одной из ключевых мишеней со стороны TNF-α становится моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 (MCP-1), который синтезируется нейронами DRG [29]. А мы знаем, что МСР-1 сам по себе служит важным звеном в формировании болевых сигналов.

Как и в случае с TNF-α, было обнаружено, что несколько интерлейкинов вызывают аналогичное возбуждение DRG нейронов. К ним относятся IL-1, -6 и -17, тогда как противовоспалительный цитокин IL-10 дает противоположные эффекты [30]. В исследованиях установлено, что повышенные уровни IL-1 отмечаются у многих пациентов с ОА. У IL-1 есть несколько разновидностей. Наиболее важный для ОА – это IL-1β. Он в свою очередь ответствен за катаболические процессы в суставе, особенно в сочетании с TNF-а, т.к. стимулирует появление ММП-1, -3 и -13 [31, 32]. IL-1β также важен и с точки зрения влияния на болевые ощущения. Кроме того, он оказывает влияние на DRG-нейроны. Например, инкубация DRG нейронов с IL-1β в течение нескольких дней вызывала в них возбуждающий эффект [33].

В одном из исследований показана взаимосвязь IL-1β с другим фактором, ассоциирующимся с повышенной болевой симптоматикой у пациентов с ОА. Известно, что фактор роста нервов (NGF – nerve growth factor) у млекопитающих выделяется при воспалении вследствие травм. Повышение уровня NGF приводит к чрезмерной болевой чувствительности и температурной реакции. В ходе исследования показано, что повышению содержания NGF напрямую предшествует повышение уровня IL-1β [34].

Поэтому, зная, что NGF действует на рецепторы TrkA (тропомиозин-рецепторная киназа A), которые воспринимают болевые сигналы нейронов и быстро повышают активность ионного канала TRPV1 (капсаицинового рецептора), дальнейшая медикаментозная регуляция уровня IL-1β может способствовать снижению боли у пациента с ОА. Неудивительно, что в настоящее время идут работы по поиску лекарства, нацеленного на снижение NGF [35]. При этом следует упомянуть, что в настоящее время уже есть арсенал препаратов, способных снижать уровень IL-1β.

IL-6 – еще один важный провоспалительный цитокин, связанный с повышением температуры сустава. На сегодняшний день также установлена связь IL-6 с повышением активности рецептора нейрокинина 1 (NK1) [36]. Известно, что рецептор NK1 встречается как в центральной, так и в периферической нервной системе. Он присутствует в нейронах, стволе мозга, эндотелиальных клетках сосудов, мышцах, желудочно-кишечном тракте, мочеполовых путях, легочной ткани, щитовидной железе и в различных типах иммунных клеток [37].

Передача сигналов стресса и боли, сокращение гладких мышц связаны с рецептором NK1 и его контактом с веществом Р. В исследовании показано, что повышение количества IL-6 коррелирут с появлением массы рецепторов NK1, а также с их способностью активнее взаимодействовать с веществом Р. Таким образом, отмечается усиление болевых ощущений при повышении содержания IL-6 и его контакте с NK1-рецепторами. Также IL-6 вызван усилением боли и выделением тепла через влияние на TRPV1-каналы, также связанные с другим провоспалительным цитокином – IL-1β [2].

Поскольку цитокины и хемокины, которые были в фокусе данной статьи, могут продуцироваться клетками суставов, естественно, выявлена корреляция между клиническим течением ОА и уровнем цитокинов [37].

На сегодняшний день существуют данные о том, что уровень TNF-α коррелирует с индексом боли (WOMAC). По данным исследования 47 пациентов с ОА коленного сустава, ранее не получавших лечения, имели повышенный уровень TNF-α [38]. Кроме того, уровни IL-6 и MCP-1 в синовиальной жидкости коррелировали с высокими баллами по шкале боли у 32 пациентов, страдавших острой болью в коленях [39].

Исходя из этого, становится понятным, что данные о корреляции уровня цитокинов и качества жизни пациентов с хронической болью при ОА далеко не редкость. Отсюда встает практический вопрос: учитывает ли современная фармакотерапия эти данные?

Согласно клиническим рекомендациям наших североамериканских коллег (Американская академия хирургов-ортопедов, Американский колледж по ревматологии, Международное общество исследования остеоартрита), в качестве первой линии терапии ОА определяют НПВП, а для лечения начальных эпизодов умеренной боли – парацетамол. Однако зачастую такой стартовой терапии недостаточно.

В этом случае врач вынужден применять препараты т.н. второй линии терапии. К ним относятся опиоидные препараты (трамадол), антидепрессанты группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (дулоксетин). Важным компонентом терапии ОА служит инъекционная фармакотерапия. Это три основных направления: глюкокортикостероиды, гиалуроновая кислота и стимуляторы репарации тканей, а также инъекции плазмы, богатой тромбоцитами (PRP-терапия). Но мы понимаем, что вопросы безопасности возникают не только к препаратам второй линии, но и к привычным НПВП. Причем, с точки зрения коморбидных пациентов, вопрос может стоять одинаково остро в отношении как ингибиторов циклоокигеназы-1 (ЦОГ-1), так и ингибиторов ЦОГ-2.

Помимо вопросов безопасности также необходимо рассматривать и проблему недостаточной эффективности НПВП для значительного числа пациентов. По данным опроса 46 394 респондентов из 16 европейских стран, около 20% людей страдают от выраженной хронической боли [40]. Причин может быть несколько:

1. НПВП недостаточно снижают активность иммунных клеток, поэтому при прекращении их фармакологического действия иммунные клетки повторно активируются.

2. Индивидуальный ответ на НПВП, связанный с особенностями их метаболизма. На сегодняшний день уже много сказано о роли полиморфности CYP2C9. Отмечается, что в зависимости от генотипа пациента изменяется эффективная доза препарата и соответственно профиль его безопасности [41, 42]. Также имеются данные о связи между полиморфностью ЦОГ-2 ассоциированных генов с эффективностью селективных ЦОГ-2 ингибиторов (селективные НПВП) [43].

3. Механизм действия стандартной противовоспалительной терапии через ЦОГ. В свою очередь ЦОГ играет важную роль в разрешении процесса воспаления, способствуя своевременному переключению процесса на стадию разрешения и восстановления. При активном подавлении ЦОГ баланс про- и противовоспалительных медиаторов нарушается и воспаление может перейти в хроническое состояние.

Поэтому современные требования к рациональной фармакотерапии, а значит, и как к эффективному, так и к безопасному способу лечения таких пациентов должны выглядеть следующим образом:

1. Снижение длительности применения НПВП и их дозировки.

2. Снижение потребности в препаратах второй линии терапии: антидепресссантов, опиоидных анальгетиков и др.

3. Использование препаратов, не относящихся к первым двум группам, но возможных для применения в комбинированных длительных схемах лечения.

На основании достоверной роли провоспалительных цитокинов особый интерес представляют лекарственные средства, позволяющие контролировать уровень этих медиаторов воспаления. Ожидаемый результат от действия этих препаратов – противовоспалительный эффект, снижение дегенеративных процессов, наступление пролиферации тканей, а также снижение болевых ощущений и повышение качества жизни пациентов.

В итоге точки приложения для таких препаратов на стыке клинической фармакологии и иммунологии воспалительного процесса следующие:

1. Снижение уровня IL-1 для восстановления продукции трансформирующий фактор роста-β (TGF-β) имеет большой потенциал в восстановлении хряща.

2. Снижение уровня IL-1 и TNF-α для снижения болевой симптоматики через механизмы, связанные с DRG нейронами, NGF и ионными каналами TRPV1, а также с сигнальными путями MAPK и MCP-1.

3. Повышение активности (не только концентрации) TGF-β через опосредованные иммунологические пути.

Особо важно подчеркнуть, что, т.к. воспаление – это активный нелинейный процесс, важно не только подавлять провоспалительные медиаторы, но и активировать медиаторы, связанные с противовоспалительным действием. Эти медиаторы играют крайне важное значение на этапе разрешения воспаления, участвуют в переключении иммунных клеток из провоспалительного фенотипа. А если этот процесс нарушен, происходят сбои в восстановлении тканей и гомеостаза, а значит, это дополнительный фактор, способствующий развитию осложнений и хроническому течению процесса.

Биорегуляционные препараты – проразрешающий подход к фармакотерапии воспаления. За счет каких свойств мы можем рассчитывать на эти препараты?

Биорегуляционные препараты – это отдельная группа лекарственных средств, имеющих в своем составе компоненты растительного и минерального происхождения. Согласно немецкой Фармакопеи [44], эти компоненты подобраны в оптимальных с точки зрения эффективности и безопасности концентрациях. В России эта группа препаратов зарегистрирована как гомеопатичсекие лекарственные средства, что вносит некую двусмысленность в возможность их использования практикующими врачами.

Считается, что гомеопатические препараты должны применяться лишь обученными этому специалистами. Это верное утверждение, если речь идет о «классической» гомеопатии, состоящей из одного компонента (действующего агента). В данном случае биорегуляционные препараты, например Траумель С и Цель Т, – поликомпонентные медикаменты. Это означает, что как и традиционные лекарственные средства они проходят все этапы государственной регистрации (клинические исследования) с выдачей регистрационного удостоверения и, что очень важно, имеют четкие показания к применению и режиму дозирования.

Согласно инструкции по медицинскому применению этих препаратов, нет ограничений в их назначении врачами общей практики в качестве комплексной фармакотерапии пациентам с различными воспалительными процессами. Законодательно это закреплено Минздравмедпромом РФ в приказе «Об использовании метода гомеопатии в практическом здравоохранении» № 335, а также в более современном федеральном законе «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 (61-ФЗ).

Также не всегда понятна клиническая ценность назначения данной группы лекарственных средств. В данной статье мы осветили проблемы, с которыми сталкивается врач, в частности при ОА – чрезмерная активация иммунных клеток, высокий цитокиновый фон, провоцирующий хроническое вялотекущее воспаление, различные осложнения такого затяжного воспаления и главным образом – дегенеративные нарушения в суставах. Поэтому здесь актуально рассматривать Траумель С с позиции его иммунофармакологической активности, а именно, способности стимулировать завершение воспаления и снижение уровня провоспалительных цитокинов, а также препарат Цель Т как инструмент для повышения активности TGF-β и его дальнейшей активации.

В итоге точки приложения этих препаратов соответствуют выделенным проблемам при воспалительном процессе с точки зрения традиционных фармакотерапевтических подходов: снижение уровня IL-1 для восстановления продукции TGF-β, снижение уровня IL-1 и TNF-α для уменьшения болевой симптоматики, а также повышение активности (не только концентрации) TGF-β через опосредованные иммунологические пути.

Ряд исследований указывает на прямое воздействие Траумеля С на лейкоциты человека в широком диапазоне дозировок: 101–107 [45, 46]. Оценка влияния Траумеля С на лейкоциты проводилась с помощью количественного определения уровня про-воспалительных цитокинов ИЛ-1β и TNF-α. Была выявлена способность препарата С снижать их концентрации, а значит, по-видимому, влиять и на активность иммунных клеток. При этом оценка состояния самих иммунных клеток после применения препарата Траумель С все еще остается не вполне завершенной. Кроме того, фактором восстановления ткани посредством TGF-β также является фокус на фармакотерапию с помощью биорегуляционного препарата Цель Т.

В исследованиях определены его протективные и восстанавливающие свойства за счет повышения количества TGF-β в несколько раз [47, 48].

Поэтому применение препарата Траумель С показано при острых и хронических воспалительных процессах для завершения воспалительного процесса и предотвращения его длительных осложнений, а препарата Цель Т – в ситуациях, когда уже есть неблагоприятные дегенеративные нарушения, требующие активации естественных факторов восстановления локальных изменений.

Применение знаний о воспалительных процессах при фармакотерапии заболеваний респираторного тракта на примере поствирусной бактериальной пневмонии. Рассмотрение модели инфекционного воспаления

Точная роль каждого конкретного цитокина в воспалительной реакции при пневмонии все еще остается предметом обсуждений. Хотя в фокусе внимания по-прежнему все те же провоспалительные цитокины: IL-1β, -1α, -6, -8, -17, TNF-α и прочие, а также группа цитокинов, которая им противопоставляется: противовоспалительные цитокины, такие как, например, IL-10, и трансформирующий фактор роста (TGF-β) [49–51].

При этом распространение иммунного ответа и воспалительной реакции, в частности, происходит через альвеолярные макрофаги с повышением уровня этих провоспалительных элементов и других медиаторов воспаления. Как говорилось ранее, далее включается группа активированных нейтрофилов, необходимых для антимикробного ответа. Длительность жизни нейтрофилов увеличивается под воздействием провоспалительных факторов, в т.ч. под влиянием цитокинов. При этом нейтрофилы выделяют большее количество супероксидных радикалов, которые в свою очередь начинают повреждать локальные ткани.

Кроме того, сбои в процессе фагоцитоза приводят к сохранению нейтрофилов в очагах воспаления, еще больше повреждая здоровые ткани и усугубляя воспалительную реакцию, т.к. это стимулирует дополнительное поступление иммунных клеток в зону воспаления. Поэтому, согласно современным представлениям об инфекционно-воспалительном процессе, ведущая роль в появлении осложнений принадлежит не инфекционному агенту, а гиперактивации собственной иммунной системы под воздействием этого инфекционного агента.

Одной из форм такой гиперреакции как раз и является неконтролируемая по длительности и силе активация нейтрофилов. Она выражается в неспособности вовремя снижать активность нейтрофилов или запускать естественный процесс их уничтожения – апоптоз. Все это играет критическую роль в повреждении тканей, в итоге проявляющуюся синдромом септической полиорганной недостаточности, ишемическим повреждением тканей, острым некрозом канальцев почек и другими тяжелыми осложнениями [52–57]. Те же негативные процессы мы сегодня более отчетливо наблюдаем у пациентов с инфекцией COVID-19 [58].

Конечно, опасность избыточной активности нейтрофилов из-за высокого уровня медиаторов воспаления – провоспалительных цитокинов – это не только проблема поствирусной пневмонии: тот же процесс встречается и при других респираторных заболеваниях – тонзиллофарингите, риносинусите, хронической обструктивной болезни легких и др. [59–61]. Поэтому, как и при асептическом воспалении, при инфекционном остро стоит вопрос необходимой фармакотерапии таких пациентов. С одной стороны, мы знаем об ингибирующей способности НПВП в отношении медиаторов воспаления, но одновременно понимаем, что их действий может быть недостаточно. Классические НПВП подавляют синтез таких медиаторов воспаления, как простагландины и тромбоксаны, а также могут частично снижать синтез брадикинина. Но эти препараты не влияют на синтез цитокинов и не контролируют активность клеток воспаления.

Поэтому добавление к базовой терапии респираторных заболеваний биорегуляционных препаратов с их способностью дополнительно контролировать уровень медиаторов воспаления и тем самым завершать процесс воспаления служит важным инструментом в руках клинициста. Причем это касается возможности повышения эффективности и безопасности фармакотерапии при лечении не только острых инфекционно-воспалительных процессов, но и хронических процессов с субклиническим длительным течением, при которых, как известно, также встречается проблема инактивации нейтрофилов.

Заключение

С учетом сложности патогенеза воспаления эффективная противовоспалительная терапия должна воздействовать на разные звенья этого патологического процесса. Помимо классических антимедиаторных препаратов необходим поиск лекарств, регулирующих активность клеток врожденного иммунитета, имеющих как провоспалительную, так и разрешающую воспаление функции. Учитывая плейотропность цитокинов, в роли таких препаратов могут выступать многокомпонентные лекарственные композиции с доказанным ингибированием провоспалительных факторов воспаления и активацией разрешающих воспаление механизмов, однако их влияние на состояние иммунных клеток врожденного и приобретенного иммунитета еще предстоит установить.

Источник финансирования. Статья опубликована при поддержке ООО «Хеель Рус», что никак не повлияло на мнение авторов.