Клинический случай развития тромботических осложнений у пациентки с наследственной тромбофилией и легочной артериовенозной мальформацией


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2020.13.147-151

М.И. Иванова (1), П.П. Иконников (2), Д.С. Мазнев (2), А.А. Козак (1), П.В. Лисукова (1)

1) Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия; 2) Городская многопрофильная больница № 2, Санкт-Петербург, Россия
Обоснование. В настоящее время инсульты, особенно у молодых пациентов, являются значимой медицинской и социальной проблемой. Проведение дифференциальной диагностики причин развития инсультов у молодых пациентов актуально с точки зрения профилактики повторных событий.
Описание клинического случая. В данной статье рассмотрен клинический случай множественных тромботических событий у молодой женщины с наличием врожденной тромбофилии (гетерозиготная мутация в гене FII [протромбина]) в сочетании с артериовенозной мальформацией в легких.
Заключение. Проведение всестороннего обследования и определение механизмов развития тромбозов позволили определить индивидуальные факторы риска, тактику лечения пациентки, что кардинальным образом снизило риск развития повторных нарушений мозгового кровообращения. Выявление наследственных нарушений определило не только возможности вторичной профилактики заболевания у пациентки, но и динамическое наблюдение за детьми, проведение у них первичной профилактики.
Ключевые слова: тромбофилия, артериовенозная мальформация, инсульт

Введение

В настоящее время инсульты являются значимой медицинской проблемой, что обусловлено их местом в структуре летальности, а также социальной проблемой, т.к. это влечет за собой потерю трудоспособности. Развитие инсультов у молодых людей еще больше увеличивает значимость данной проблемы. С клинической точки зрения важно, что причины развития инсультов у молодых пациентов и людей старшего возраста различны. Обследование пациентов с целью уточнения механизма развития инсульта позволяет осуществлять профилактику повторных событий, имеет первостепенное значение для каждого конкретного пациента и большую медикосоциальную значимость. Согласно исследованиям, основной причиной криптогенных инсультов, составляющих от 30 до 40% от всех ишемических инсультов в молодом возрасте, считается тромбофилия, врожденная или приобретенная [1]. С другой стороны, наличие тромбофилии повышает риск развития не только инсультов, но и других тромботических событий [2]. Самые распространенные причины наследственных тромбофилий – это мутация фактора V Лейдена, мутация FII G20210A (протромбина), дефицит факторов С и S, дефицит антитромбина. Среди приобретенных тромбофилий наиболее часто встречается антифосфолипидный синдром.

Частота мутации FII G20210A в европеоидной популяции составляет от 1 до 2% [3, 4], у пациентов с диагностированными эпизодами тромбоза – от 4 до 7% [3, 5]. Полагают что у гетерозиготных носителей мутации риск первого эпизода венозного тромбоза в 2–5 раз выше, чем у людей без этой мутации [4].

Тромбофилии – не единственная причина инсультов у молодых. В ряде случаев инсульты в молодом возрасте могут быть связаны с врожденными пороками развития сердечно-сосудистой системы, благодаря которым реализуется механизм «парадоксальной эмболии». К одним из таких пороков относятся артериовенозные мальформации [6, 7].

В настоящей статье представлена история болезни молодой пациентки с рецидивами тромботических событий (повторные острые нарушения мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака, венозный тромбоз) на фоне врожденной тромбофилии (гетерозиготная мутация в гене FII G20210A протромбина) в сочетании с артериовенозной мальформацией в легких.

Клинический случай

Пациентка А. 40 лет поступила в отделение кардиологии ГМПБ № 2 Санкт-Петербурга в плановом порядке для выполнения эндоваскулярного закрытия легочной артериовенозной фистулы.

Анамнез заболевания. Пациентка считает себя больной с ноября 2016 г., когда во время пятой беременности на сроке 11 недель на фоне относительного благополучия (через 7 дней после полета на самолете) возникло двоение в глазах, нарушение речи, шаткость походки. При проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга выявлены признаки лакунарного острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) по ишемическому типу в вертебро-базилярном бассейне. Пациентка обследована с целью уточнения генеза ОНМК. При дуплексном сканировании брахиоцефальных сосудов данных за атеросклеротическое поражение артерий не получено. Ультразвуковое исследование сосудов нижних конечностей не выявило патологических изменений артерий и вен. По результатам коагулограммы определено незначительное увеличение уровня фибриногена – до 4,25 г/л (норма – 2–4 г/л). Уровень гомоцистеина крови – 6,12 мкмоль/мл

(норма – 4,44–13,56 мкмоль/мл). Пациентка выписана в удовлетворительном состоянии и направлена на консультацию к гематологу.

По рекомендации гематолога выполнен ряд исследований с целью уточнения генеза инсульта. Уровень антифосфолипидных антител в пределах референсных значений 1,79 МЕ/мл (норма – 0–10 МЕ/мл). Коагулогическое исследование: фактор VIII и фактор Виллебранда (антиген) – в пределах референсных значений. Иммуноферментный анализ на CBA-I (коллаген-I – связывающая способность фактора Виллебранда), CBA-III (коллаген- III – связывающая способность фактора Виллебранда) – в пределах референсных значений. Исследование функциональной активности тромбоцитов показало, что агрегация тромбоцитов с ристомицином без отклонений, с АДФ и коллагеном снижена, с коллагеном – дезагрегация.

Генетическое исследование выявило гетерозиготность гена протромбина (FII G2021OA) и гетерозиготность гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTGFR). С учетом полученных данных назначена антитромботическая терапия: эноксапарин натрия 0,6 мл/сут подкожно до родов и в послеродовом периоде. Однако пациентка не выполняла рекомендаций и на фоне отсутствия антикоагулянтной терапии 01.04.2017 развился тромбоз двух сегментов большой подкожной вены справа (проксимальная треть голени справа, средняя и проксимальная треть бедра справа). С 12.04.2017 начата антикоагулянтная терапия: эноксапарин натрия 0,6 мл 2 раза в сутки подкожно. Пациентка повторно консультирована гематологом, подтвержден диагноз генетической тромбофилии (гетерозиготы F2 [протромбин], MTHFR).

С учетом крайне высокого риска тромботических осложнений, превышающего риск кровотечений, рекомендовано продолжить терапию низкомолекулярным гепарином до конца беременности (отмена в I периоде родов или за 8–12 часов до планового оперативного родоразрешения) и 6–8 недель после родов. В июне 2017 г. пациентка госпитализирована в ПСПбГМУ им. И.П. Павлова в отделение акушерства и гинекологии. На фоне отмены эноксапарина натрия 15.06.2017 выполнено плановое родоразрешение, операция кесарево сечения. 16.06.2017 возникли эпизод онемения в левой руке, нарушение речи, длившиеся около 30 минут. При мультиспиральной компьютерной томографии головы от 17.06.2017 патологических изменений в зоне сканирования не выявлено. Пациентка выписана 20.06.2017 в связи с отказом от дальнейшей госпитализации. В течение 3 недель получала эноксапарин натрия, затем самостоятельно отменила препарат. В течение двух лет чувствовала себя удовлетворительно, в дальнейшем не обследовалась, у гематолога не наблюдалась.

Девятого октября 2019 г. на фоне благополучия внезапно появилось онемение левой половины тела и лица, выпадение левых полей зрения. В экстренном порядке госпитализирована в неврологическое отделение ГМПБ № 2.

По данным МРТ головного мозга, подтвержден диагноз ОНМК по ишемическому типу в бассейне правой задней мозговой артерии. С целью верификации кардиоэмболического генеза инсульта 22.10.2019 выполнена чреспищеводная эхокардиография с пузырьковой пробой. При контрастировании правых камер зафиксировано попадание массы контраста в левое предсердие через легочные вены как при пробе Вальсальвы, так и в покое (рис. 1). Убедительных данных за функционирующее открытое овальное окно не получено. Пациентка выписана с рекомендацией приема комбинации антикоагулянта (дабигатран этексилат 150 мг 2 раза в сутки) и антиагреганта (ацетилсалциловая кислота 100 мг/сут), проведения ангиопульмонографии. Ангиопульмонография выполнена 25.11.2019, выявлена артериовенозная мальформация. В нижних долях обоих легких контрастированы легочные артериовенозные фистулы (более крупная артериовенозная мальформация в нижней доле правого легкого) со сбросом в левое предсердие (рис. 2, 3). С учетом полученных данных рекомендовано эндоваскулярное закрытие фистул. В январе 2020 г. пациентка консультирована гематологом, рекомендована отмена антиагрегантов, продолжение приема дабигатрана этексилата до хирургического лечения и 6–12 месяцев после. В марте 2020 г. больная госпитализирована в плановом порядке для выполнения эндоваскулярного закрытия легочной артериовенозной фистулы.

149-1.jpg (257 KB)

Из анамнеза жизни: пациентка А. росла и развивалась в соответствии с возрастом. Привычных интоксикаций нет. Гинекологический анамнез: менархе в 13 лет, цикл регулярный 28 дней, менструации 5 дней. Беременностей 5, родов 4, выкидыш 1 (на сроке 6 недель, гистология не проводилась). Беременности протекали с частыми носовыми кровотечениями, в остальном без особенностей. Все роды срочные, самостоятельные, четвертая беременность – оперативное родоразрешение путем кесарева сечения. Контрацептивы не принимала. Препаратов, содержащих эстроген, не принимала. Наследственность отягощена по тромботическим событиям: у отца – тромбофлебит глубоких вен нижних конечностей, эпизоды тромбозов неизвестной давности в сосудах нижней конечности, тромбэктомия из сосудов верхней конечности в 2017 г. Сестра перенесла транзиторную ишемическую атаку в 36 лет. Аллергологический анамнез: спокойный.

Объективный осмотр: состояние удовлетворительное, сознание ясное, кожные покровы обычного цвета, нормальной влажности, периферических отеков нет. Пульс – 75 ударов в минуту ритмичный, симметричный, удовлетворительного наполнения и напряжения. Артериальное давление – 110/80 мм рт.ст. Верхушечный толчок не пальпируется. Границы абсолютной и относительной сердечной тупости в норме. Тоны сердца ясные, звучные, ритмичные. Грудная клетка не деформирована, при пальпации безболезненная. Частота дыхания – 16 в минуту. При сравнительной перкуссии легких: над всеми полями ясный легочный звук. При аускультации дыхание везикулярное, хрипов нет. Язык влажный, зев чистый. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень при пальпации безболезненная, не выступает из-под края реберной дуги. Селезенка не увеличена. Поколачивание по поясничной области безболезненное. Физиологические отправления в норме.

В марте 2020 г. выполнено эндоваскулярное закрытие правой артериовенозной фистулы (окклюдер Amplatzer Vascular Plug II) с удовлетворительным гемодинамическим результатом (рис. 4). По данным контрольной эхокардиографии сохраняется сброс в левое предсердие, планируется закрытие артериовенозной фистулы слева. Рекомендовано продолжение антикоагулянтой терапии до завершения хирургического лечения и в течение года после.

Обсуждение

Данный клинический случай демонстрирует сочетание двух редких причин инсульта у молодой пациентки: наследственной тромбофилии (мутация в гене протромбина) и легочной артериовенозной мальформации.

В настоящее время под тромбофилией понимается состояние, характеризующееся повышенной склонностью к тромбообразованию, в основе которого лежат приобретенные и генетически обусловленные нарушения гемостаза и гемореологии [8]. Не все генетические нарушения строго ассоциированы с развитием тромбозов. Наследственные дефекты подразделяются на устойчивые изменения генотипа (мутации) и т.н. полиморфизмы генов, широко распространенные в популяции и не всегда проявляющиеся фенотипически. Мутация в гене протромбина (G20210A) относится к установленным генетическим факторам и является второй по частоте встречаемости среди наследственных тромбофилий [2, 5]. Частота мутации FII G20210A в европеоидной популяции составляет от 1 до 2% [3, 4], у пациентов с диагностированными эпизодами тромбоза – от 4 до 7% [3, 5]. Появление мутации FII гена протромбина ассоциируется с такими заболеваниями, как тромбоз, тромбоэмболия, ишемический инсульт [9]. При наличии мутации G20210A повышается экспрессия гена и в дальнейшем увеличивается количество химически нормального протромбина. Уровень протромбина может повышаться в 1,5–2,5 раза [10]. Протромбин присутствует в неактивной форме в плазме крови, он же является предшественником тромбина. Тромбин способствует преобразованию фибриногена в фибрин и дальнейшему образованию фибринового тромба. Генетический дефект может предполагаться при развитии тромботических событий у пациентов молодого возраста и отсутствии дополнительных предрасполагающих факторов, таких как оперативное вмешательство, иммобилизация, прием эстрогенсодержащих контрацептивов [8].

В анамнезе у пациентки данные факторы не были выявлены. Одним из провоцирующих факторов для фенотипического проявления генетических дефектов является беременность. Принято считать, что к первоочередным процессам, стимулирующим образование тромбов, относятся стаз, изменение качественных и количественных характеристик плазменных факторов свертываемости, повреждение эндотелия сосудов [11]. Все эти факторы, способствующие тромбообразованию, проявляются во время беременности. На стадии оплодотворения в процессе имплантации эмбриона происходит нарушение эндотелия маточных сосудов, также массивное повреждение наблюдается при самих родах. В процессе беременности отмечается нарастание концентрации прокоагулянтных факторов (II, VII, VIII, X, фактора Виллебранда) и снижение активности естественных антикоагулянтов – протеина C, протеина S и антитромбина III [10]. Поэтому при беременности повышается риск тромбозов, который еще выше у женщин с наследственными тромбофилиями. У нашей пациентки первые тромботические события (ОНМК, тромбоз вен нижней конечности, транзиторная ишемическая атака – ТИА) произошли во время беременности. Сочетание наследственного дефекта, наличие рецидивирующих тромботических событий (тромбоз вен нижней конечности, повторные ОНМК, ТИА), а также семейный анамнез (ТИА у сестры, тромбофлебит и артериальный тромбоз у отца) обосновывают диагноз наследственной тромбофилии [12].

Одной из возможных причин тромбофилии может быть мутация гена С677T метилентетрагидрофолатредуктазы, приводящая к нарушениям фолатного цикла и последующей гипергомоцистеинемии [9, 13]. При уровне гомоцистеина в плазме выше 15 ммоль/л следует заподозрить генетический дефект [14].

У пациентки уровень гомоцистеина был в пределах референсных значений.

Таким образом, обнаруженная мутация гена С677T метилентетрагидрофолатредуктазы может быть отнесена к полиморфизмам и не имеет значения в патогенезе заболевания.

Наиболее частыми фенотипическими проявлениями наследственных дефектов являются венозные тромбозы, однако не исключено, что источником тромба может быть и артериальное русло. В анамнезе нашей пациентки повторные инсульты и ТИА. Несбалансированная активация тромбина у лиц с наследственной тромбофилией может способствовать формированию и прогрессированию атеросклеротических поражений по различным механизмам, включая активацию тромбоцитов, дисрегуляцию эндотелиальных и сосудистых гладкомышечных клеток, а также привлечение моноцитов и макрофагов [15]. При рассмотрении вопроса этиологии ишемического инсульта мы считали, что источником тромба могут быть сосуды венозного русла. В случае образования тромбов в венах для осуществления механизма парадоксальной эмболии необходимо наличие шунта между венозной и артериальной системами. Таким шунтом может служить дефект межпредсердной перегородки или артериовенозная мальформация [6]. Данные ангиопульмонографии подтвердили наличие двусторонней артериовенозной легочной мальформации. Легочные артериовенозные мальформации могут протекать бессимптомно, а также проявляться в виде одышки, легочных кровотечений различной выраженности и неврологическими нарушениями вследствие парадоксальной тромбоэмболии [7]. Кроме того, артериовенозные шунты сами по себе могут служить источником турбулентных токов и провоцировать тромбогенез. С учетом вышесказанного было принято решение о поэтапном эндоваскулярном закрытии артериовенозных фистул, а также рекомендована антикоагулянтная терапия до проведения хирургического лечения и в течение года после. Рекомендовано генетическое обследование детей по достижении ими подросткового возраста.

Заключение

Таким образом, проведение дифференциальной диагностики причин множественных тромботических событий у молодой женщины позволило определить индивидуальные факторы риска и тактику лечения. Выполненное хирургическое лечение позволило кардинально снизить риски повторных нарушений мозгового кровообращения. Выявление наследственных нарушений не только определило возможности вторичной профилактики заболевания у пациентки, но и динамическое наблюдение за детьми и проведение у них первичной профилактики.

Дополнительная информация. Информированное согласие пациента отсутствует.


Литература


1. Hart R.G., Diener H.C., Connolly S.J. Embolic strokes of undetermined source: support for a new clinical construct – authors’ reply. Lancet. Neurol. 2014;13(10):967. Doi: 10.1016/S1474-4422(14)70197-8.


2. Бокарев И.Н., Попова Л.В. Что такое тромбофилии сегодня? Клиническая медицина. 2013;91(12):4–9.


3. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО). Флебология. 2015;9(2).


4. Lijfering W.M., Middeldorp S., Veeger N.J.G.M., et al. Risk of recurrent venous thrombosis in homozygous carriers and double heterozygous carriers of factor V Leiden and Prothrombin G20210A. Circulation. 2010;121:1706–12. Doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.906347.


5. Miranda-Vilela A.L. Role of polymorphisms in factor V (FV Leiden), prothrombin, plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1), methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) and cystathionine-synthase (CBS) genes as risk factors for thrombophilias. Mini Rev Med Chem. 2012;12:997–1006. Doi: 10.2174/138955712802762338.


6. Sousa S., Costa N.V., Carmona C., et al. Recurrent Stroke in a Young Woman with a Single Pulmonary Arteriovenous Fistula: An Unusual Association. Case Rep Neurol. 2017;9(3):293–98. Doi: 10.1159/000484682.


7. Паршин В.Д., Бирюков Ю.В., Путецкий М.В. и др. Хирургическое и эндоваскулярное лечение легочных артериовенозных мальформаций. Хирургия. 2013;10:4–11. [Parshin V.D., Biryukov Yu.V., Putetsky M.V., et al. Surgical and endovascular treatment of pulmonary arteriovenous malformations. Khirurgiya. 2013;10:4–11.


8. Пизова Н.В. Тромбофилии: генетические полиморфизмы и сосудистые катастрофы. М., 2013. 248 с.


9. Ng K.W.P., Loh P.K., Sharma V.K. Role of Investigating Thrombophilic Disorders in Young Stroke. Stroke. Res Treatment. 2011;2011(Article ID 670138):9.


10. Pritchard A.M., Hendrix P.W., Paidas M.J. Hereditary Thrombophilia and Recurrent Pregnancy Loss. Clin Obstet Gynecol. 2016;59:487–97. Doi: 10.1097/GRF.0000000000000226.


11. Lippi G., Franchini M., Targher G. Arterial thrombus formation in cardiovascular disease. Nat Rev Cardiol. 2011;8(9):502–12. doi: 10.1038/nrcardio.2011.91.


12. Bezemer I.D. der Meer F.J., Eikenboom J.C., et al. The value of family history as a risk indicator for venous thrombosis. Arch Intern Med. 2009;169:610–15. Doi: 10.1001/archinternmed.2008.589.


13. Lonneke M.L., et al. Screening for coagulation disorders in patients with ischemic stroke. Exp Rev Neurother. 2010;10(8):1321–9. Doi: 10.1586/ern.10.104.


14. Полушин А.Ю., Одинак М.М., Янишевский С.Н. и др. Гипергомоцистеинемия – предиктор тяжести инсульта на фоне обширности повреждения мозгового вещества. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2013;4(44):89–94.


15. Borissoff J.I., Spronk H.M., Heeneman S., ten Cate H. Is thrombin a key player in the “coagulation‐atherogenesis” maze? Cardiovasc Res. 2009;82:392–403.


Об авторах / Для корреспонденции


Автор для связи: М.И. Иванова, к.м.н., доцент кафедры факультетской терапии, Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия; ivanovamariaig@mail.ru  
Адрес: 195067, Россия, Санкт-Петербург, Пискаревский пр-т, 47


ORCID:
М.И. Иванова, https://orcid.org/0000-0002-3438-9742 
П.П. Иконников, https://orcid.org/0000-0002-1221-3834 
Д.С. Мазнев, https://orcid.org/0000-0001-5486-5251 
А.А. Козак, https://orcid.org/0000-0002-4350-567X 
П.В. Лисукова, https://orcid.org/0000-0003-3183-6057 


Бионика Медиа