Научное обоснование применения ремдесивира у пациентов с COVID-19


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2020.13.17-20

К.Б. Мирзаев (1), В.М. Цветов (2)

1) Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва, Россия, https://orcid.org/0000-0002-9307-4994; 2) Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии, Челябинск, Россия, https://orcid.org/0000-0003-4810-2295
Результаты нескольких рандомизированных клинических исследований ремдесивира показывают, что пациенты, получавшие ремдесивир, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, имели клиническое улучшение, кроме того, снижалось прогрессирование заболевания пациентов, нуждавшихся в кислороде. В клинических исследованиях не получено убедительных данных влияния препарата на исходы, в т.ч. и на смерть, при COVID-19. В соответствии с инструкцией к применению препарата ремдесивир против SARS-CoV-2: применение только в стационарных условиях и только пациентами с сатурацией менее 94% или имеющими потребность в какой-либо форме респираторной поддержки.
Ключевые слова: COVID-19, коронавирусная инфекция, SARS-CoV-2, ремдесивир

Введение

Ремдесивир (АТХ-код отсутствует, в клинических исследованиях еще известен как GS-5734) относится к классу противовирусных препаратов, которые ингибируют РНК-зависимую РНК-полимеразу – фермент, необходимый для репликации ряда РНК-вирусов [1]. Поскольку ингибирование фермента препятствует репликации вируса в инфицированных клетках, он проявляет антивирусную активность в отношении ряда одноцепочечных РНК-содержащих вирусов, таких как вирус Эбола, вирус Марбург, респираторно-синцитиальный вирус человека, вирус лихорадки Ласса, и коронавирусов (включая вирусы MERS и SARS) [1–3]. Режим лечения ремдесивиром: в 1-й день 200 мг, затем поддерживающие дозы 100 мг 1 раз в день на протяжении 9 дней [4]. 14 октября 2020 г. в РФ зарегистрировано три препарата [17] с МНН ремдесивир (ЛП-006505, ЛП-006506, ЛП-006507) в форме лиофилизата с целью приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий и в форме концентрата для приготовления раствора для инфузий. Все три препарата имеют общее показание: лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) у взрослых с пневмонией, требующей дополнительной оксигенации. Препараты зарегистрированы по процедуре регистрации препаратов, предназначенных для применения в условиях угрозы возникновения и ликвидации чрезвычайных ситуаций. Инструкция подготовлена на основании ограниченного объема клинических данных по применению препарата и будет дополняться по мере поступления новых данных. Применение препарата возможно только в условиях стационарной медицинской помощи.

26 октября 2020 г. ремдесивир включен во Временные рекомендации Минздрава РФ по диагностике, профилактике и терапии коронавирусной инфекции (COVID-19) в качестве средства этиотропной терапии [25]. 22 октября 2020 г. FDA разрешила применение препарата на территории США с 12 лет и весом более 40 кг с показанием к лечению COVID-19 [24].

Возможность применения пациентами с COVID-19

Ремдесивир используется при лечении COVID-19 в различных странах, после того как in vitro было продемонстрировано его антивирусное действие против SARS-CoV-2 [5]. Анализ реестра клинических исследований ClinicalTrials.gov (дата проведения – 20.10.2020) обнаружил 44 исследования с применением ремдесивира, из которых 39 направлено на изучение его эффективности при COVID-19 [13]. Одно из них завершено досрочно – до достижения нужного количества пациентов (зарегистрировано только 52% целевого размера выборки из-за снижения заболеваемости COVID-19 в Ухани). Данное исследование (NCT04257656), проведенное в Китае, содержало 237 (158 – ремдесивир и 79 – плацебо) взрослых с тяжелым COVID-19. При этом группы различались по исходным характеристикам: группа ремдесивира имела больше сопутствовавших заболеваний, чем группа плацебо. Также ремдесивир не приводил к значительному сокращению SARS-CoV-2 РНК-нагрузки. Побочные явления были сопоставимыми между группами, что позволило авторам сделать вывод об адекватной переносимости ремдесивира. Исследование не было завершено, а его результаты оказались статистически незначимыми, поэтому их нельзя считать убедительными [20].

1 мая 2020 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США выдало «разрешение для экстренного использования» pемдесивира в качестве лечения COVID-19 в США [6, 7]. 25 сентября 2020 г. было завершено и опубликовано исследование Adaptive COVID-19 Treatment Trial (ACTT) – NCT04280705 [19]. В общей сложности 1062 пациента прошли рандомизацию (541 из которых был отнесен к ремдесивиру, 521 – к плацебо). У тех, кто получал ремдесивир, среднее время выздоровления составило 10 дней (95% доверительный интервал [ДИ]: от 9 до 11) по сравнению с 15 днями (95% ДИ: от 13 до 18) среди тех, кто получал плацебо (соотношение показателей выздоровления – 1,29; 95% ДИ: 1,12–1,49; p<0,001 по log-rank-критерию). В анализе, в котором использовалась модель пропорциональных шансов с порядковой шкалой из восьми категорий, обнаружено, что пациенты, получавшие ремдесивир, с большей вероятностью, чем пациенты, получавшие плацебо, имели клиническое улучшение на 15-й день (отношение шансов [OШ]=1,5; 95% ДИ: 1,2–1,9, после поправки на фактическую тяжесть заболевания). По оценке кривых Каплана–Мейера, смертность составила 6,7% для ремдесивира и 11,9% для плацебо на 15-й день и 11,4% для ремдесивира и 15,2% для плацебо на 29-й день (отношение рисков [ОР] – 0,73; 95% ДИ: 0,52–1,03).

В качестве вторичной конечной точки ремдесивир также снизил прогрессирование заболевания пациентов, нуждавшихся в кислороде, что привело к значительному снижению частоты повторной ИВЛ или ЭКМО (13 против 23%; 95% ДИ: [-15:-4]). Серьезные нежелательные явления зарегистрированы у 131 из 532 пациентов, получавших ремдесивир (24,6%), и у 163 из 516 пациентов, получавших плацебо (31,6%) [19, 8, 9]. В конце исследователи сделали вывод: данные показывают, что ремдесивир превосходит плацебо в сокращении времени до выздоровления взрослых, которые были госпитализированы с COVID-19 и имели признаки инфекции нижних дыхательных путей. Однако у некоторых исследователей их выводы вызвали вопросы, в частности: почему в качестве первичной конечной точки исследования не была выбрана объективная величина (смертность, выживаемость) пациентов [11]?

Кроме того, зарегистрировано мультицентровое рандомизированное двойное слепое в параллельных группах исследование ACTT-2 (NCT04401579), в котором будут оценивать комбинацию барицитиниба и ремдесивира по сравнению с одним ремдесивиром и плацебо. Первичный результат – время восстановления с первого по 29-й день. Планируется набрать 1034 пациента. По исследованию нет ни одной публикации.

В исследовании Effect of Remdesivir vs Standard Care (NCT04292730) участвовали 533 пациента [21]. Они были рандомизированы в три группы – 5-, 10-дневного лечения, а также в группу стандартного лечения. Средняя продолжительность лечения составила 5 дней для пациентов группы 5-дневного ремдесивира и 6 дней для пациентов группы 10-дневного ремдесивира. На 11-й день пациенты группы 5-дневного ремдесивира имели статистически значительно более высокие шансы на лучшее распределение клинического статуса, чем пациенты, получавшие стандартную помощь (ОШ=1,65; 95% ДИ: 1,09–2,48; p=0,02). Распределение клинического статуса на 11-й день между группами 10-дневного ремдесивира и стандартного лечения не различалось достоверно (р=0,18 по критерию суммы рангов Вилкоксона). К 28-му дню умерли 9 пациентов: 2 (1%) – в группе 5-дневного ремдесивира, 3 (2%) – в группе 10-дневного ремдесивира и 4 (2%) – в группе стандартного лечения. Исследователи сделали вывод [21]: среди пациентов с COVID-19 средней степени тяжести у пациентов, рандомизированных на 10-дневный курс лечения ремдесивиром, не было статистически значимых различий в клиническом статусе по сравнению со стандартным лечением через 11 дней после начала лечения. Пациенты, рандомизированные на 5-дневный курс лечения ремдесивиром, имели статистически значимое различие в клиническом статусе по сравнению со стандартным лечением, но различие не имело неопределенного клинического значения.

В рандомизированном открытом исследовании SIMPLE (NCT04292899) третьей фазы сравнивалось 14-дневное клиническое улучшение у пациентов с тяжелой формой COVID-19. Всего 397 пациентов прошли рандомизацию и начали лечение (200 пациентов в первой группе и 197 во второй). Первая группа пациентов получала лечение ремдесивиром в течение 5 дней, вторая – 10 дней. Исследование было рандомизированным открытым, но без контрольной группы, получавшей плацебо. Пациенты в группе 10-дневного лечения имели более тяжелое исходное клиническое состояние, чем пациенты в группе 5-дневного лечения. Через 14 дней в группе пациентов, получавших ремдесивир в течение 10 дней, показано улучшение клинического состояния в 64% случаев по сравнению с 54% в группе, получавшей ремдесивир 5 дней. Результаты после корректировки по исходному клиническому статусу не позволяют сделать вывод о наличии различий между двумя группами. Кроме того, в отсутствие группы, получавшей плацебо, неясно, изменил ли ремдесивир естественное развитие болезни и исходы [12]. Исследование было завершено 27 июля, но к 20 октября 2020 г. результаты, кроме предварительных, описанных вверху, опубликованы не были.

В РФ к 20.10.2020 в реестре разрешений на проведение клинических исследований имеются два исследования [17]. Первое (WA42511) – оценить эффективность и безопасность комбинированной терапии «ремдесивир плюс тоцилизумаб» по сравнению с комбинацией «ремдесивир плюс плацебо» у госпитализированных пациентов с тяжелой пневмонией, вызванной коронавирусной инфекцией СOVID-19. И второе (№ REMVR-2020/I) – изучение безопасности и эффективности применения препарата ремдесивир, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 100 мг. Данное исследование было завершено, набрано 300 человек, участвовали 23 медицинские организации РФ, но результаты пока не были опубликованы.

Согласно предварительным результатам клинического исследования лекарственных препаратов Solidarity, два других (первые два – лопинавир/ритонавир и гидроксихлорохин – выбыли из исследования еще летом 2020 г.) исследуемых препарата – ремдесивир и интерферон – обладают незначительной или нулевой эффективностью с точки зрения профилактики смертности от COVID-19 или сокращения продолжительности госпитализации пациентов. Исследование Solidarity включило 2750 пациентов, получавших ремдесивир. Коэффициенты смертности (с 95% ДИ и числом умерших/рандомизированных) составили: ОР – 0,95 (0,81–1,11, p=0,50; 301/2743 активных против 303/2708 контроля) [22, 23]. Таким образом, ремдесивир не снизил достоверно смертность (пациентов без вентиляции или в любой другой подгруппе исходных характеристик), начало вентиляции или продолжительность госпитализации.

Безопасность ремдесивира

Выводы можно сделать из исследований по эффективности препарата при COVID-19. In vitro ремдесивир является субстратом изоферментов CYP3A4, CYP2C8, что говорит о возможном взаимодействии с ингибиторами и индукторами этих изоферментов.

В ряде протоколов препарат не рекомендован при СКФ <30 мл/мин или АЛТ/AСТ >5 верхних норм. В исследовании Wang et al. процент пациентов, испытавших какое-либо неблагоприятное событие, был одинаковым в группах ремдесивира и плацебо, но процент пациентов, испытавших серьезное неблагоприятное событие, был выше в группе плацебо, чем в группе ремдесивира (26 против 18% соответственно).

Частота нежелательных явлений, связанных с приемом ремдесивира, была аналогичной плацебо в исследовании ACTT-1. Частота серьезных нежелательных явлений была численно выше в группе плацебо по сравнению с группой ремдесивира. Прекращение лечения, нежелательные явления в 3-й и 4-й группах по всем причинам и лабораторные отклонения были одинаковыми во всех группах. В исследовании SIMPLE-Severe наиболее частыми побочными реакциями, возникшими по крайней мере у 5% субъектов в 5-дневной или 10-дневной группах ремдесивира соответственно, были тошнота (5 против 3%), повышение уровня АСТ (3 против 6%), а АЛТ увеличилась (2 против 7%). В исследовании SIMPLE-Moderate наиболее частой побочной реакцией, возникшей по крайней мере у 5% субъектов в группах ремдесивира, была тошнота (7% в 5-дневной, 4% в 10-дневной группах).

Заключение

Результаты нескольких рандомизированных клинических исследований ремдесивира показывают, что пациенты, получавшие ремдесивир, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, имели клиническое улучшение, включая снижение прогрессирования заболевания у пациентов, нуждавшхся в кислороде. В клинических исследованиях не получено убедительных данных влияния препарата на исходы, в т.ч. и на смерть, при COVID-19.

В соответствии с инструкцией к применению препарата ремдесивир против SARS-CoV-2: применение только в стационарных условиях и только пациентами с сатурацией менее 94% или имеющими потребность в какой-либо форме респираторной поддержки.

Дополнительная информация

Представленные в ответе рекомендации служат поддержкой клинических решений, принимаемых лечащим врачом, и не заменяют клиническое мышление врача, самостоятельный поиск последней научной информации, сверку с действующими инструкциями по медицинскому применению лекарственных препаратов. Информация, представленная в ответе, основана на результатах научного поиска, проведенного 25.11.2020 экспертами Центра «ФармаCOVID» на базе РМАНПО Минздрава России, Москва.


Литература


1. Agostini M.L., Andres E.L., Sims A.C., et al. Coronavirus Susceptibility to the Antiviral Remdesivir (GS-5734) Is Mediated by the Viral Polymerase and the Proofreading Exoribonuclease. mBio. 2018;9(2):e00221-18. Doi: 10.1128/mBio.00221-18.


2. Sheahan T.P., Sims A.C., Graham R.L., et al. Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses. Science Translational Medicine. 2017;9(396):eaal3653. Doi: 10.1126/scitranslmed.aal3653.


3. Sheahan T.P., Sims A.C., Leist S.R., et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun. 2020;11:222 https://doi.org/10.1038/s41467-019-13940-6


4. Singapore approves remdesivir drug for emergency COVID-19 treatment. Reuters. Retrieved 10 June 2020.


5. Wang M., Cao R., Zhang L. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Research. 2020;30(3):269–71. Doi: 10.1038/s41422-020-0282-0.


6. FDA Allows For ‘Emergency Use’ of Remdesivir, Experimental Coronavirus Drug. TIME. ASSOCIATED PRESS (1 May 2020).


7. Herman Steve. Coronavirus Treatment Breakthrough Announced, Voice of America (29 April 2020). URL: https://www.voanews.com/covid-19-pandemic/coronavirus-treatment-breakthrough-announced


8. NIH Clinical Trial Shows Remdesivir Accelerates Recovery from Advanced COVID-19. National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) (29 April 2020) URL: https://www.niaid.nih.gov/news-events/nih-clinical-trial-shows-remdesivir-accelerates-recovery-advanced-covid-19


9. Ученые подтвердили эффективность ремдесивира в лечении коронавируса. Би-би-си BBC News Русская служба.


10. Beigel J.H., Tomashek K.M., Dodd L.E., et al. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 – Preliminary Report. N Engl J Med. 2020. Published online ahead of print, 2020 May 22. Doi:10.1056/NEJMoa2007764.


11. Gøtzsche P. C. Remdesivir against coronavirus, hope or hype? Copenhagen: Institute for Scientific Freedom, 2020. 1 June. URL: https://www.scientificfreedom.dk/wp-content/uploads/2020/06/Gøtzsche-Remdesivir-against-coronavirus-hope-or-hype.pdf


12. Goldman J.D., Lye D.C.B., Hui D.S., et al. Remdesivir for 5 or 10 Days in Patients with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020;383(19):1827–37. Doi: 10.1056/NEJMoa2015301.


13. Search of: remdesivir – List Results – ClinicalTrials.gov. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=&type=&rslt=&age_v=&gndr=&intr=Remdesivir (date of access: 20.10.2020).


14. World Health Organization (WHO) (2020) Clinical management of COVID-19. Interim Guidance. 27 May. Accessed 9 June 2020. URL: https://www.who.int/publications/i/item/clinical-management-of-covid-19


15. Frequently Asked Questions on the Emergency Use Authorization for Remdesivir for Certain Hospitalized COVID-19 Patients. URL: https://www.fda.gov/media/137574/download


16. COVID-19 Update: Elusive Complication, Remdesivir Toxicity, Medscape Medical News, Caroline Cassels. July 08, 2020. URL: https://www.medscape.com/viewarticle/933623?src=iphone&ref=email#vp_1


17. Государственный реестр лекарственных средств, реестр разрешений на проведение клинических исследований (РКИ).


18. Государственный реестр лекарственных средств.


19. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 – Final Report. N Engl J Med. 2020 Oct 8;NEJMoa2007764. Doi: 10.1056/NEJMoa2007764.


20. Wang Y., Zhou F., Zhang D., et al. Evaluation of the efficacy and safety of intravenous remdesivir in adult patients with severe COVID-19: study protocol for a phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Trials. 2020;21(1):422. Doi: 10.1186/s13063-020-04352-9.


21. Effect of Remdesivir vs Standard Care on Clinical Status at 11 Days in Patients With Moderate COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020;324(11):1048–1057. Doi: 10.1001/jama.2020.16349.


22. WHO Director-General’s opening remarks at the media briefing on COVID-19. 16 October 2020 URL: https://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-opening-remarks-at-the-media-briefing-on-covid-19---16-october-2020


23. Repurposed antiviral drugs for COVID-19 –interim WHO SOLIDARITY trial results. Doi: https://doi.org/10.1101/2020.10.15.20209817


24. FDA Approves Veklury. URL: https://www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-veklury-remdesivir-covid-19-5368.html


25. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). 9-е изд. М., 2020. 235 c.


Бионика Медиа