Введение

Сахарный диабет (СД) остается медико-социальной проблемой и характеризуется наиболее быстро растущим числом заболевших. Так, за последние 20 лет число взрослых больных СД в возрасте от 20 до 79 лет в мире утроилось и достигло 463 млн [1]. Россия не является исключением из этой тенденции. Число зарегистрированных в Федеральном регистре больных СД с 2000 по 2019 г. выросло в 2,2 раза – с 2,043 млн [2] до 4,58 млн [3].

Поддержание целевых уровней гликемии – одна из наиболее важных терапевтических задач, выполнение которой позволяет нивелировать или значительно отсрочить появление сосудистых осложнений СД и продлить жизнь пациентам.

В настоящее время для контроля СД 2 типа (СД2) применяется широкий спектр как таблетированных, так и инъекционных препаратов, объединенных в 9 групп и действующих на различные звенья патогенеза заболевания. Терапевтическая тактика их применения определяется исходным и целевым уровнями гликемического контроля. К важным факторам выбора препаратов можно также отнести наличие сопутствующих хронических заболеваний [4].

Несмотря на постоянное совершенствование препаратов для лечения СД2 и медицинской техники для контроля гликемии, более половины пациентов с СД и в России [3], и в мире [5] не могут достичь удовлетворительного контроля этого заболевания. Во многом такое положение связано с барьерами в достижении целевого уровня гликированного гемоглобина (HbA1с).

К подобного рода проблемам относятся барьеры со стороны как самих пациентов, так и методов лечения и контроля СД. Эпизоды гипогликемии и боязнь этого состояния со стороны пациентов, увеличение массы тела, сложные схемы инсулинотерапии – все это препятствует успешному контролю заболевания [5]. В большом международном исследовании DAWN (Diabetes Attitudes Wishes and Needs – Отношение к диабету, желания и потребности пациентов) 17% пациентов с диабетом заявили, что назначаемая им терапия слишком сложна; 15% признались, что забывают принимать лекарство, 32% сказали, что устают с течением времени выполнять назначения врача [5].

Анализ такого рода исследований и объективная реальность стимулируют врачей и производителей лекарственных препаратов совершенствовать методы и средства лечения СД, делать их проще, эффективнее, более комплексными.

Совет экспертов РФ. «ИДегЛира: это 1+1 или нечто большее?»

Именно этими задачами и было обусловлено проведение 19.06.2020 в Москве Совета экспертов РФ «ИДегЛира: это 1+1 или нечто большее?», в работе которого приняли участие 14 ведущих российских специалистов в области эндокринологии (Анциферов М.Б.,

Галстян Г.Р., Зилов А.В., Кудинов В.И., Мельникова О.Г., Калашникова М.Ф., Карпова И.А., Добрынина И.А., Демидов Н.А., Колимбет Л.П., Темирдашева Н.М., Кузин М.Н., Коваренко М.А., Славицкая Е.С.). Совет был посвящен обсуждению клинических свойств ИДегЛира (Сультофай® ФлексТач®) и определению групп пациентов, которые могут получать наибольшие преимущества от лечения этим препаратом.

Задачи Совета экспертов:

• Проанализировать опубликованные данные клинических исследований эффективности и безопасности комбинированного препарата ИДегЛира:
  • по сравнению с лечением только его составляющими;
  • по сравнению с лечением другими традиционными препаратами;
  • при его применении в реальной клинической практике.
• Сравнить данные об эффективности и безопасности ИДегЛира и других комбинированных препаратов.
• Определить группы пациентов с СД2, которые получат наибольшие преимущества от лечения препаратом ИДегЛира.

В рамках совета были заслушаны следующие доклады:

• Комбинация ИДегЛира (М.Ф. Калашникова).
• Программа клинических исследований DUAL. От исследований к перспективам клинической практики (А.В. Зилов).
• ИДегЛира: исследования реальной клинической практики (В.И. Кудинов).
• ИДегЛира: портрет пациента, с точки зрения клинициста (Г.Р. Галстян).
• ИДегЛира по сравнению с другими комбинированными препаратами (О.Г. Мельникова).

Препарат ИДегЛира

ИДегЛира в Российской Федерации зарегистрирован 11.04.2016. В мире препарат зарегистрирован в 52 странах. ИДегЛира является инновационной комбинацией базального аналога инсулина сверхдлительного действия (деглудек) и аналога глюкагоноподобного пептида-1 (лираглутид), обладающих комплементарными механизмами действия для взрослых пациентов с СД2.

После вступительного слова председателя совета М.Б. Анциферова основные свойства компонентов и собственно ИДегЛира представила М.Ф. Калашникова, д.м.н., доцент кафедры эндокринологии № 1 Института клинической медицины им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет). Так, период полувыведения инсулина деглудек составляет 25,4 часа, что в 2 раза больше, чем у инсулина гларгин 100 ЕД/мл (12,5 часов) [6]; вариабельность гликемии изо дня в день и в течение дня ниже при использовании инсулина деглудек, чем на инсулине гларгин 100 [7] и 300 ЕД/мл [8]. Сочетание сверхдлинного, плоского и стабильного профиля со снижением вариабельности гликемии характеризуется более низким риском гипогликемии и лучшим контролем гликемии по сравнению с инсулином гларгин [9, 36].

Применение же препарата лираглутид ассоциировано со снижением уровня HbA1с (1,1–1,6%), 24-часовым снижением уровней глюкозы натощак и постпрандиальной глюкозы, низкой частотой эпизодов гипогликемии и значительным снижением массы тела [10]. Эти свойства лираглутида связаны с положительным воздействием препарата на чувствительность β-клеток и глюкозозависимую секрецию инсулина [11, 12], синтез инсулина [13] и чувство сытости [14]. Кроме этого лираглутид снижает глюкозозависимую секрецию глюкагона [12], массу тела, количество потребляемых калорий [14–16], систолическое артериальное давление [17] и продукцию глюкозы печенью [13].

ИДегЛира – комбинированный препарат, где каждый из компонентов благодаря своим молекулярным свойствам действует независимо [18–20] друг от друга. Профиль действия каждого из компонентов препарата позволяет вводить ИДегЛира 1 раз в сутки в любое время независимо от приема пищи.

М.Ф. Калашникова также остановилась на вопросах титрации препарата, особо подчеркнув простоту как при старте, так и при переводе с базального инсулина или агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1) (рис. 1). Профессор Анциферов поинтересовался, как эксперты относятся к интенсификации терапии арГПП-1. Все эксперты единогласно сошлись во мнении о рациональности режима комбинированного применения базального инсулина и арГПП-1.

Программа DUAL

Далее выступил А.В. Зилов, к.м.н., доцент кафедры эндокринологии № 1 Института клинической медицины им. И.М. Сеченова, который проанализировал результаты программы DUAL в трех подгруппах в зависимости от предшествовавшей терапии пациентов: неудовлетворительный контроль на терапии пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП), неудовлетворительный контроль на терапии арГПП-1, неудовлетворительный контроль на терапии базальным инсулином.

Первыми А.В. Зилов представил результаты исследования DUAL I. В нем пациенты с СД2 с неудовлетворительным контролем гликемии на терапии пиоглитазоном и метформином рандомизировались в три группы. В каждой из них к текущей терапии присоединялись соответственно инсулин деглудек, препараты лираглутид и ИДегЛира. Результаты исследования DUAL I ярко показали, что по сравнению с группой пациентов, получавших лечение инсулином деглудек, в группе получавших лечение препаратом ИДегЛира значительно более выражено снижение уровня HbA1с, значительно ниже риск развития гипогликемии в отсутствие увеличения массы тела [21].

По сравнению с группой пациентов, получавших лираглутид, в группе пациентов, получавших лечение препаратом ИДегЛира, также еще более выражено снижение уровня HbA1с, уровня глюкозы плазмы натощак и числа побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта при несколько большем числе эпизодов гипогликемии и менее выраженном снижении массы тела [21].

Таким образом, ИДегЛира сочетает в одной инъекции действие как инсулина деглудек, так и препарата лираглутид, что приводит к улучшению контроля гликемии при низком риске развития гипогликемии и увеличения массы тела.

В исследовании DUAL IX изучалась группа пациентов с СД2 с неудовлетворительным контролем гликемии, находившихся на препарате ингибитора натрий-глюкозного котранспортера 2 (иНГЛТ-2). Далее их распределяли в группу, лечение в которой интенсифицировалось с помощью препарата ИДегЛира, и в группу сравнения, где к терапии иНГЛТ-2 добавляли инсулин гларгин 100 ЕД/мл. Результаты исследования показали преимущество препарата ИДегЛира по сравнению с инсулином гларгин 100 ЕД/мл в комбинации с иНГЛТ-2 в отношении показателей контроля гликемии (HbA1с), массы тела, частоты эпизодов тяжелой или подтвержденной уровнем глюкозы крови симптоматической гипогликемии, а также общей суточной дозы инсулина. Кроме того, в группе ИДегЛира было значительно более выражено улучшение общей оценки качества жизни по опроснику TRIM-D, обусловленное в основном оценкой домена «Лечение сахарного диабета» [22]. При применении ИДегЛира не было выявлено явных или непредвиденных проблем со стороны безопасности или переносимости [23].

Следующим проанализированным А.В. Зиловым было исследование DUAL III, в котором сравнивалась группа пациентов с СД2 с неудовлетворительным контролем на терапии арГПП-1, к которой был добавлен препарат ИДегЛира, с группой, где доза арГПП-1 оставалась прежней. Результаты этого исследования показали, что лечение препаратом ИДегЛира приводило к большему снижению уровня HbA1с и позволяло добиваться целевых уровней HbA1с большему числу пациентов по сравнению с группой, где лечение проводилось арГПП-1. Однако у пациентов, получавших лечение ИДегЛира, имело место более выраженное увеличение массы тела и более частая подверженность гипогликемии по сравнению с продолжавшими получать терапию арГПП-1 [24].

Еще одним исследованием, о котором доложил А.В. Зилов, было исследование DUAL VII, в котором сравнивалась группа больных СД2 с неудовлетворительным контролем на терапии, включавшей базальный инсулин, в которой этот инсулин заменялся на препарат ИДегЛира, и группа, в которой базальный инсулин заменялся на инсулин гларгин 100 ЕД/мл и инсулин аспарт. Результаты этого исследования доказали, что при одинаковом снижении уровня HbA1с лечение препаратом ИДегЛира имеет ряд существенных преимуществ: число пациентов, достигших целевого уровня HbA1с<7% без увеличения массы тела и гипогликемий, в группе ИДегЛира в 6 раз больше (рис. 2) по сравнению с базис-болюсной терапией [25]!

В завершение своего выступления А.В. Зилов представил обобщенные результаты всей программы DUAL. Пациенты, получавшие лечение препаратом ИДегЛира, демонстрировали либо сопоставимую, либо лучшую динамику HbA1с [21, 23, 24]; меньшую прибавку массы тела по сравнению с интенсификацией только через инсулинотерапию [23, 25] и меньшее число гипогликемических состояний [21, 23, 25]. «И самое главное, это все очень хорошо принято нашими пациентами» [22, 25].

На вопрос, ИДегЛира: это 1+1 или нечто большее, А.В. Зилов ответил, что, безусловно, большее, т.к. комбинация компонентов препарата дает как бόльшую эффективность и безопасность, так и более высокое качество жизни, подтвержденные результатами обширной клинической программы DUAL с участием множества пациентов с СД2.

И.А. Карпова, к.м.н., главный диабетолог Комитета по здравоохранению Правительства Санкт-Петербурга, заведующая Санкт-Петербургским территориальным диабетологическим центром при Санкт-Петербургском ГБУЗ «Городской консультативно-диагностический центр № 1», присоединилась к высказанным доводам докладчика. Она поделилась своими ощущениями от участия в качестве главного исследователя в исследовании DUAL VII, особо подчеркнув кроме полученных клинически значимых результатов улучшение качества жизни пациентов.

Г.Р. Галстян, д.м.н., профессор, заместитель директора Института диабета ФГБУ НМИЦ эндокринологии Минздрава РФ, представил доклад «Портрет пациента с точки зрения клинициста». В нем анализировались клинические исследования DUAL V, VII и VIII, в которых сравнивались группа пациентов с СД2 с неудовлетворительным контролем гликемии, не получавших инсулин (DUAL VIII), группа пациентов на терапии базальным инсулином (DUAL V и VII), которым в терапию был добавлен препарат ИДегЛира, и группа, которой к терапии был добавлен инсулин гларгин 100 ЕД/мл (DUAL V и VIII) или инсулины гларгин 100 ЕД/мл и аспарт (DUAL VII).

Результаты исследований DUAL V и VIII показали, что интенсификация терапии пациентов, ранее не получавших инсулин, препаратом ИДегЛира, а также применение препарата ИДегЛира в отношении тех, кто уже получал терапию базальным инсулином, приводит к лучшему контролю СД и снижению массы тела при гораздо меньшем числе эпизодов подтвержденной гипогликемии [29–31]. Интенсификация терапии препаратом ИДегЛира в группе неудовлетворительного контроля на базальном инсулине оказалась намного эффективнее традиционной интенсификации лечения таких пациентов с использованием базис-болюсной терапии (DUAL VII). Сходные значения конечного показателя HbA1с в группе ИДегЛира были достигнуты без увеличения массы тела, числа тяжелых, ночных или подтвержденных симптоматических гипогликемий, числа инъекций и суточной дозы инсулина [32].

Проиллюстрировав результаты исследований собственными клиническими случаями, Г.Р. Галстян выделил клинический профиль пациентов с максимальной пользой от назначения препарата ИДегЛира:

• «поздний» старт инъекционной терапии, когда только базальный инсулин или только арГПП-1 могут не дать должного эффекта (высокий уровень HbA1с на старте, необходимость контроля массы тела);
• коморбидные пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями, требующие назначения одновременно арГПП-1 с инсулином (возможность снижения риска смерти от сердечно-сосудистых причин, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта (MACE) и необходимость профилактики гипогликемий);
• пациенты, не способные осуществлять сложные режимы инсулинотерапии, но нуждающиеся в контроле, – как альтернатива интенсификации базального режима инсулинотерапии (в т.ч. базис-болюсного режима).

Другие исследования применения препарата ИДегЛира

В.И. Кудинов, к.м.н., доцент кафедры внутренних болезней № 1 ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава РФ, председатель Ассоциации эндокринологов Ростовской области представил доклад «ИДегЛира: исследования реальной клинической практики». В своем выступлении В.И. Кудинов прокомментировал данные международных исследований по применению препарата ИДегЛира в реальной клинической практике и собственный клинический случай использования препарата ИДегЛира, особо подчеркнув важность исследований именно в реальной клинической практике как дополнение и подтверждение данных, полученных в рандомизированных клинических исследованиях, особенно в аспекте новой комбинации.

В исследовании EXTRA ретроспективно по данным медицинских карт оценивались показатели HbA1с, динамика массы тела, эпизоды гипогликемии, дозы препарата ИДегЛира, причины начала и окончания приема этого препарата пациентами с СД2 на различных видах сахароснижающей терапии, включая многократные инъекции инсулина. Результаты EXTRA убедительно демонстрируют, что в реальной клинической практике применение ИДегЛира приводит к значимому снижению уровня HbA1с и риска развития гипогликемии без увеличения массы тела при средних дозах около 28 шагов (1 шаг=1 ЕД инсулина деглудек+0,036 мг лираглутида) [26].

Еще одним примером исследования препарата ИДегЛира в реальной клинической практике стало исследование контроля гликемии в реальных условиях у пациентов с СД2, получавших лечение ИДегЛира в одном центре в Швейцарии, – SOFRA. Результаты этого исследования показали, что перевод больных СД на ИДегЛира приводил к снижению средних значений уровня HbA1с (-1,7%), средней массы тела (-1,9 кг), средней дозы инсулина (-14,6 ЕД), систолического и диастолического артериального давления (-9,1 мм рт.ст. – сист., -4,3 мм рт.ст. – диаст.) в отсутствие тяжелых эпизодов гипогликемии. При этом 6 пациентов прекратили лечение из-за явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, 36,4% из тех пациентов, что продолжили лечение на препарате ИДегЛира, использовали его максимальную дозу [27].

Кроме информации об этих исследованиях В.И. Кудинов поделился результатами общеевропейского опроса врачей об их реальном опыте и удовлетворенности лечением пациентов с СД2 с применением ИДегЛира, проведенного в Швеции, Великобритании, Швейцарии и Австрии. Опрос специалистов показал, что среднестатистический пациент, которому показано лечение ИДегЛира, перед началом терапии ИДегЛира получает лечение ПССП, базальным инсулином (±ПССП) или арГПП-1; 75% врачей сообщили, что таким пациентом, получающим лечение препаратом ИДегЛира, может быть достигнут целевой уровень HbA1с в среднем через <6 месяцев, а средняя суточная доза ИДегЛира при контроле гликемии составлять 28 шагов дозы (1 шаг=1 ЕД инсулина деглудек+0,036 мг лираглутида).

Специалисты были более удовлетворены лечением ИДегЛира по сравнению с базис-болюсной терапией и считали, что этот препарат имеет больший потенциал для мотивации пациентов к достижению их целевого уровня гликемии. По сравнению с базис-болюсной терапией удовлетворенность лечением ИДегЛира выше в отношении предотвращения увеличения массы тела, частоты гипогликемии и числа инъекций [28].

М.Б. Анциферов поинтересовался у Л.П. Колимбет, заведующей отделом Диабетологического центра АУЗ ВО «Воронежский областной клинический консультативно-диагностический центр», как она расценивает среднюю дозу ИДегЛира в 28 шагов – как некую осторожность или как особенность данной комбинации? Л.П. Колимбет однозначно подчеркнула, что данной дозы хватает для контроля гликемии за счет комбинации инсулина деглудек и лираглутида, обладающих комплементарными механизмами действия.

И.Ю. Добрынина, д.м.н., главный внештатный специалист-эндокринолог Департамента здравоохранения Ханты-Мансийского автономного округа – Югры, профессор кафедры внутренних болезней БУ ВО Ханты-Мансийского автономного округа – Югры «Сургутский государственный университет» со своей стороны подчеркнула важность применения препарата ИДегЛира именно коморбидными пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

М.А. Коваренко, к.м.н., ассистент кафедры педиатрии ФПК и ППВ ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава РФ, поделилась собственным опытом применения ИДегЛира на основании приема подобных пациентов в частной медицинской клинике. Для М.А. Коваренко это в первую очередь пациенты с впервые выявленным СД2, с наличием избыточной массы тела и высоким уровнем HbA1с или пациенты, которым показана интенсификация терапии базальным инсулином, но не желавшим по какой-либо причине использовать болюсный инсулин. На основании ее клинического опыта достигается очень высокая результативность терапии с применением ИДегЛира.

О.Г. Мельникова, к.м.н., ведущий научный сотрудник отдела прогнозирования и инноваций диабета ФГБУ НМИЦ эндокринологии Минздрава РФ, представила доклад, содержащий данные прямых сравнительных исследований монокомпонентов препаратов ИДегЛира и ИГларЛикси, а также данные непрямых исследований ИДегЛира и ИГларЛикси.

Особую дискуссию вызвали данные непрямого исследования, продемонстрировавшие преимущества препарата ИДегЛира перед препаратом ИГларЛикси: значимо более выраженное снижение уровня HbA1с, достоверно более низкую (на 49%) частоту развития гипогликемии, достоверно большее снижение массы тела (на 1,42 кг) и более низкие совокупные прямые и непрямые затраты для достижения HbA1с<7,0% при применении ИДегЛира по сравнению с ИГларЛикси [33].

М.Б. Анциферов обратился к Г.Р. Галстяну с вопросом о сердечно-сосудистой безопасности ИДегЛира. Г.Р. Галстян подчеркнул, что исследований с данным препаратом не проводилось, однако каждый из монокомпонентов комбинации ИДегЛира подтвердил сердечно-сосудистую безопасность. В исследовании DEVOTE подтверждена сердечно-сосудистая безопасность применения инсулина деглудек по сравнению с инсулином гларгин 100 ЕД/мл [34]. В исследовании LEADER лираглутид продемонстрировал не только безопасность, но и сердечно-сосудистые преимущества, статистически значимо снизив риск развития больших сердечно-сосудистых событий на 13%, сердечно-сосудистой смертности на 22% и общей смертности на 15% [35].

М.Б Анциферов поинтересовался у М.Н. Кузина, главного внештатного эндокринолога Минздрава и социального развития Рязанской области, заведующего эндокринологическим отделением Рязанской областной клинической больницы: как он относится к назначению пациенту с СД2 с ожирением 3-й ст. при HbA1с>9,5% препарата ИДегЛира? М.Н. Кузин согласился с использованием препарата данной категорией пациентов, а также остановился на повышении приверженности терапии на ИДегЛира.

Е.С. Славицкая, к.м.н., главный внештатный эндокринолог МЗ Ставропольского края, главный врач ГБУЗ СК «Краевой эндокринологический диспансер», и Н.М. Темирдашева, главный внештатный эндокринолог Карачаево-Черкесской Республики, главный врач РГБЛПУ «Карачаево-Черкесский эндокринный диспансер», рассказали о перспективах назначения препарата ИДегЛира пациентам с СД2 с высоким показателем HbA1с, избыточной массой тела и отягощенным анамнезом по сердечно-сосудистым заболеваниям.

Н.А. Демидов, к.м.н., главный внештатный специалист эндокринолог Троицкого и Новомосковского административных округов Москвы, руководитель регистра больных СД Москвы, отметил важность внесения больных на ИДегЛира в регистр. Также он поделился опытом ведения больных на комбинированных препаратах.

Заключение

В результате всестороннего обсуждения данных клинических исследований, исследований применения препарата ИДегЛира в реальной клинической практике и клинических примеров участники Совета экспертов РФ «ИДегЛира: это 1+1 или нечто большее?» пришли к следующим выводам:

1. Комбинированный препарат ИДегЛира (Сультофай® ФлексТач®) – эффективный сахароснижающий препарат, влияющий на разные звенья патогенеза СД2 и позволяющий персонифицировать терапию СД2 с учетом имеющихся осложнений и сопутствующих заболеваний.

2. Наибольшие преимущества от лечения препаратом ИДегЛира могут получить следующие группы пациентов СД2:

• пациенты, в отношении которых двух- или трехкомпонентная пероральная сахароснижающая терапия неэффективна, уровень HbA1с превышает целевой, при этом увеличение массы тела нежелательно или имеется избыточная масса тела;
• больные СД с «поздним» стартом инъекционной терапии, когда только базальный инсулин или только препараты арГПП-1 могут не дать должного эффекта (уровень HbA1с превышает целевой, частые гипогликемии, увеличение массы тела нежелательно или имеется избыточная масса тела);
• коморбидные пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями, требующие применения одновременно арГПП-1 и инсулина для снижения риска MACE при необходимости профилактики гипогликемий, снижения маркеров сердечно-сосудистого риска и контроля массы тела);
• пациенты, для которых базис-болюсный режим терапии по различным причинам труден для выполнения (снижение приверженности терапии, негативное отношение пациента к сложным схемам инсулинотерапии, частые гипогликемии).

В соответствии с положениями совместного руководства Амери-канской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета 2018 г. [36], а также российскими алгоритмами специализированной медицинской помощи больным СД 2019 г. [4], применение комбинированных препаратов инсулина и арГПП-1 рекомендуется на старте инъекционной терапии, а также на любом этапе интенсификации инсулинотерапии.

Источник финансирования. Статья является резюме заседания Совета экспертов, проведенного при поддержке компании «Ново Нордиск». Компания не оказывала влияния на выбор, анализ и интерпретацию представленных в рамках заседания данных.