Введение

Поражение эндокринных желез вследствие лечения лекарственными препаратами различных групп – актуальная проблема практической медицины и требует, с одной стороны, углубленных знаний их побочных эффектов и токсичности, навыков по их своевременной диагностике и лечению, с другой – плодотворного взаимодействия врачей различных специальностей. В последние годы иммунотерапия онкологических заболеваний достигла серьезных успехов, применение ингибиторов контрольных точек иммунного ответа (ИКТИ) из группы моноклональных антител в настоящее время – один из наиболее успешных методов онкоиммунологии. Рациональная современная иммунотерапия онкологических заболеваний, своевременная диагностика и лечение связанных с ней осложнений позволяют значительно увеличить продолжительность и качество жизни больных. Однако применение этих препаратов может сопровождаться развитием широкого спектра иммуноопосредованных побочных эффектов, возникающих в результате нарушений регуляции иммунной системы.

Анализ рандомизированных исследований показывает, что ИКТИ могут вызывать дисфункцию желез внутренней секреции – щитовидной железы (ЩЖ), гипофиза, надпочечников и поджелудочной железы, а также их сочетанное поражение. Причем разные препараты ассоциированы с различной частотой поражения отдельных эндокринных органов. Так, гипофизит чаще ассоциируется с применением ипилимумаба, в то время как частота дисфункции ЩЖ выше у ниволумаба и пембролизумаба [1]. E. González-Rodríguez et al. представили обобщенный анализ развития эндокринопатий при лечении онкологических заболеваний препаратами ИКТИ, их частота составила от 0 до 40%. Поражение эндокринных желез чаще развивается с 10-й недели лечения, с достижением пика к 25–35-й неделе [2]. В недавно опубликованном систематическом обзоре и мета-анализе 38 рандомизированных исследований частота клинически значимых эндокринопатий составила около 10% среди пациентов, получавших данную терапию [3].

M.H. Tan et al. обобщили сведения о спектре поражения основных пяти эндокринных желез с развитием 12 возможных эндокринопатий: гипофиз, ЩЖ, поджелудочная железа, паращитовидные железы (единичные случаи первичного гипопаратиреоза), надпочечники. Предполагается, что эндокринопатии, связанные с терапией ИКТИ, служат результатом аутоиммунного процесса в эндокринных железах. Белки – регуляторы контрольных точек снижают иммунный ответ на антиген и, следовательно, затормаживают активность иммунной системы. Блокада этих белков – регуляторов контрольных точек освобождает это торможение и позволяет иммунной системе пациента не только атаковать и разрушать раковые клетки, но и параллельно повреждать определенные здоровые ткани организма путем активации аутоиммунных механизмов [4].

Поражение гипофиза при терапии ИКТИ

Поражения гипофиза наиболее часто регистрировалось в клинических исследованиях препарата ипилимумаб. T. Dillard et al. отмечают, что гипофизит, связанный с лечением ипилимумабом, был зарегистрирован у 17% пациентов, получавших терапию по поводу меланомы и почечно-клеточного рака [5].

В качестве самого раннего проявления гипофизита J.C. Yang et al. отметили увеличение гипофиза по результатам магнитно-резонансной томографии (МРТ), позже следовало снижение уровней адренокортикотропного гормона (АКТГ) и тиреотропного гормона гипофиза (ТТГ) [6].

J. Blansfield et al. предоставили данные о развитии гипофизита, вероятно, аутоиммунного генеза в 5,3% случаев при метастатической меланоме и в 4% – при метастатическом почечно-клеточном раке у пациентов, получавших препараты ИКТИ к цитотоксическому антигену-4, ассоциированному с Т-лимфоцитами (CTLA-4). У 7 из 8 пациентов с гипофизитом размер гипофиза, по результатам МРТ, увеличился супраселлярно более чем на 60%, у 5 из них размер гипофиза увеличился более чем на 100% [7]. По данным L. Min et al., симптомы или биохимические признаки надпочечниковой недостаточности появлялись через 6–12 недель (в среднем через 9,4 недели) терапии ипилимумабом в суточной дозе 10 мг/кг каждые 3 недели [8].

Недавнее исследование A. Faje показало положительную корреляцию между гипофизитом и выживаемостью с использованием ипилимумаба. В своей статье авторы сравнили пациентов с метастатической меланомой, у которых развился гипофизит (n=17) при терапии ипилимумабом и без гипофизита (n=137). Средняя выживаемость в группе пациентов с гипофизитом составила 19,4, у пациентов без гипофизита – 8,8 месяца. Авторы обсуждают частоту возникновения гипофизита как положительного фактора выживаемости вследствие снижения секреции АКТГ [9].

В реальной клинической практике наибольшую опасность представляет гипофизит, ассоциированный с поражением надпочечников и развитием криза, что требует неотложной помощи. Причиной развития симптомов служит снижение секреции тропных гормонов гипофиза, в т.ч. на фоне отека гипофиза. При проведении дифференциального диагноза следует учитывать возможное метастазирование в мозг и гипофиз, в т.ч. и в нейрогипофиз, с развитием клиники несахарного диабета [10]. При подозрении на гипофизит введение ИКТИ должно быть приостановлено. Следует оценить клиническую симптоматику (головная боль, усталость, астения, нарушение зрения, наличие тошноты, рвоты, гипотензии, эректильной дисфункции), провести МРТ. Обычно первоначально страдает функция кортикотрофов, затем тиреотрофов и далее гонадотрофов [11]. Для диагностики гипофизита необходимо исследование как тропных гормонов гипофиза, так и гормонов соответствующих периферических желез перед началом терапии глюкокортикостероидами (ГКС) – АКТГ, ТТГ, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ) инсулиноподобного фактора-1, пролактина, кортизола плазмы, свободного тироксина (св.Т4), тестостерона/эстрадиола; гликемии, осмолярности плазмы и мочи, натрия и калия плазмы. Если лечение ГКС началось до взятия гормонов, установление точного диагноза по всем эндокринным осям будет затруднительным и в дальнейшем усложнится оценка необходимости длительной заместительной терапии.

Неотложная терапия основана на введении высоких доз ГКС. Рекомендуемая схема лечения – метилпреднизолон 1–2 мг/кг/сут внутривенно в течение 3–5 дней, затем преднизолон 1–2 мг/кг/сут с постепенным снижением в течение 4 недель и плановым переводом на заместительную терапию гидрокортизоном. Быстрое снижение дозы ГКС может вызывать надпочечниковый криз [12]. Лечение ингибиторами контрольных точек иммунного ответа может быть возобновлено после достижения дозы преднизолона 10 мг или его эквивалента в сутки [13]. Прием препаратов ГКС должен предшествовать заместительной терапии левотироксином за несколько дней во избежание развития надпочечникового криза. На фоне снижения дозы ГКС возможно начало заместительной терапии левотироксином и тестостероном/эстрадиолом. Не рекомендуется заместительная терапия гормоном роста пациентам с активными новообразованиями. Дефицит ТТГ, ФСГ и ЛГ может восстановиться с течением времени, однако снижение секреции АКТГ сохраняется у значительной части пациентов [14].

Поражение надпочечников при терапии ИКТИ

Аутоиммунный адреналит встречается относительно редко и описывается как нехарактерное осложнение при терапии ингибиторами контрольных точек иммунного ответа. Сообщается о частоте поражения надпочечников в 0–4,3% случаев при терапии пембролизумабом и 0–3,3% – ниволумабом при лечении пациентов с неоперабельной меланомой [15]. В другом исследовании с использованием комбинации ипилимумаба и пембролизумаба первичная надпочечниковая недостаточность развилась у 6% пациентов с меланомой [16]. M. Sznol et al. сообщили о развитии надпочечниковой недостаточности у 1,6–2,6% пациентов, получавших ИКТИ по поводу меланомы [17]. В настоящее время обсуждается вопрос-гипотеза отрицательного воздействия на меланому при первичной надпочечниковой недостаточности повышенных уровней проопиомеланокортина, АКТГ и меланоцитстимулирующего гормона. Рецепторы меланокортина могут связываться с АКТГ и всеми изоформами меланоцитстимулирующего гормона. В то же время эти рецепторы сверхэкспрессируются на клеточной поверхности большинства меланом у человека [18] и их активация участвует в пролиферации клеток меланомы [19]. Предполагается, что применение лекарственных форм гидрокортизона с двойным высвобождением позволяет более значимо подавлять секрецию АКТГ в ранние утренние часы и, соответственно, уменьшать стимулирующее действие вышеуказанных гормонов на рецепторы меланомы [20].

С появлением клинической симптоматики острой надпочечниковой (гипотензия, боли в животе, гипогликемия, рвота) и/или хронической надпочечниковой недостаточности (потеря массы тела, гипотензия, пигментация, гипонатриемия, гиперкалиемия) вследствие аутоиммунного адреналина проводится исследование кортизола, АКТГ, альдостерона и ренина в сыворотке крови, гликемии. Уровень утреннего кортизола в сыворотке менее 3 мкг/дл (80 нмоль/л) свидетельствует о недостаточности надпочечников [21]. Уровень АКТГ при первичной надпочечниковой недостаточности повышен, при вторичной – низкий или низконормальный на фоне пониженного уровня кортизола. Аутоантитела к коре надпочечников и 21-гидроксилазе присутствуют более чем у 90% пациентов с первичной надпочечниковой недостаточностью аутоиммунного генеза [22]. В литературе нет данных о наличии аутоантител в случаях, связанных с иммунотерапией. Лечение надпочечниковой недостаточности основано на заместительной терапии ГКС, чаще используется пероральный гидрокортизон с имитацией физиологического циркадного ритма, рекомендуемая доза – 10–12 мг/м2 поверхности тела в сутки [23], при первичной надпочечниковой недостаточности дополнительно назначают минералокортикоиды.

Надпочечниковый криз обычно проявляется гиповолемическим шоком, может сопровождаться лихорадкой и генерализованными болями в животе, тошнотой, рвотой, вялостью, нарушением сознания [24]. При наличии клинической симптоматики криза необходимо исследовать уровни кортизола и АКТГ сыворотки, электролиты, почечную функцию и немедленно начать лечение, не дожидаясь результатов. Лечение включает внутривенное введение гидрокортизона 100 мг каждые 8 часов и активное замещение жидкости: 1–3 литра физиологического солевого раствора внутривенно в течение первых 12–24 часов с непрерывным мониторингом сердечной деятельности и объема мочи; важно оценить наличие инфекции или сепсиса [25].

Пациент с надпочечниковой недостаточностью должен быть обучен увеличению дозы ГКС во время интеркуррентного заболевания или медицинской процедуры, ношению браслета с информацией о заболевании. Пациенты и их семьи должны иметь гидрокортизон в инъекционной форме и также быть обучены его введению [26].

Поражение ЩЖ при терапии ИКТИ

В сообщениях J. Dine et al. описан спектр патологических явлений со стороны ЩЖ, дисфункция органа может проявляться деструктивным тиреоидитом, гипертиреозом или гипотиреозом. Авторы отмечают одинаковую частоту заболеваний при монотерапии ипилимумабом, пембролизимумабом или ниволумабом. Рекомендуется исследование функции ЩЖ перед началом терапии и периодически на ее протяжении [27]. D. Morganstein et al. сообщили о частоте дисфункции ЩЖ (гипотиреоз и тиреотоксикоз) на фоне приема ипилимумаба и/или ниволумаба с более высокой частотой (до 50%) при комбинированной терапии [28]. К. Yonezaki et al. в 2018 г. представили клинический случай развития тиреотоксического криза вследствие развития деструктивного тиреоидита у пациента с меланомой на фоне лечения ипилимумабом и ниволумабом. Пациент страдал сахарным диабетом 2 типа (СД2), аутоиммунным тиреоидитом с гипотиреозом, в течение 23 лет получал заместительную терапию левотироксином, в течение года до начала приема ИКТИ получал амиодарон [29]. Гипотиреоз с обширными микседематозными отеками возник при лечении ниволумабом, по данным авторов, среднее время развития гипотиреоза составило в среднем 3 месяца, лечение препаратом было возобновлено после компенсации функционального состояния ЩЖ левотироксином [30].

Частота развития гипотиреоза или гипертиреоза при лечении рака пищевода и желудка препаратом пембролизумаб в суточной дозе от 2 до 10 мг/кг достигает 23% случаев [31]. Наиболее часто патологический процесс наблюдался при применении пембролизумаба: у получавших препарат каждые 2 недели гипотиреоз развивался в 10,1% случаев, каждые 3 недели – в 8,7%, гипертиреоз – в 6,5 и 3,2% соответственно [32]. Несмотря на то что в ряде случаев нарушения не требовали лечения, тем не менее не вызывает сомнений необходимость последующего наблюдения и повторного исследования функции ЩЖ.

Рекомендуется проведение исследования гормонов ЩЖ вне зависимости от применяемых ИКТИ в начале лечения, а также с целью выявления патологии ЩЖ рекомендован регулярный мониторинг ТТГ и св.Т4 (1 раз в 4–6 недель) [33].

При ведении пациентов следует учитывать, что симптомы дисфункции ЩЖ могут быть трудно распознаваемыми, поскольку они могут быть проявлением течения основного заболевания (симптомы, характерные для гипотиреоза – астения, запор, сухость кожи, выпадение волос, увеличение массы тела; для тиреотоксикоза – сердцебиение, учащение стула, непереносимость тепла, потливость, потеря массы тела).

Для диагностики гипотиреоза необходимо исследовать уровни ТТГ, св.Т4, антител к тироидной пероксидазе.

Лечение манифестного гипотиреоза базируется на заместительной терапии левотироксином в суточной дозе 1,6 мкг/кг [34]. Если у пациента в анамнезе имеются сердечно-сосудистые заболевания или сердечная недостаточность, рекомендованы более низкие стартовые дозы левотироксина (25–75 мкг/сут). Контроль ТТГ рекомендуется проводить через 4–8 недель после начала лечения или титрации препарата с постепенным увеличением дозы левотироксина с шагом 25 мкг [35]. Субклинический гипотиреоз лечения обычно не требует.

К основным нозологическим формам, сопровождающимся синдромом тиреотоксикоза, относятся болезнь Грейвса (диффузный токсический зоб) и безболевой (лимфоцитарный) тиреоидит. Тиреоидит развивается с транзиторными фазами гипертиреоза/гипотиреоза, и обычно функция железы возвращается к эутиреозу. Для проведения дифференциального диагноза может быть выполнена сцинтиграфия с радиофармпрепаратом (захват радиофармпрепарата снижен при тиреоидите и повышен при болезни Грейвса), исследование антител к рецептору ТТГ (повышены при болезни Грейвса), антител к тиреоидной пероксидазе тироцитов (могут быть повышены при безболевом тиреоидите).

Лечение варьируется в зависимости от заболевания, приведшего к тиреотоксикозу. При болезни Грейвса антитиреоидные препараты (тионамиды) эффективно блокируют синтез гормонов ЩЖ. Радиоактивный йод может быть рекомендован пациентам с хорошим прогнозом по основному онкологическому заболеванию при непереносимости тиреостатиков. Антитиреоидные препараты не применяются при безболевом тиреоидите в гипертиреоидную фазу. Пациентам с симптомами тиреотоксикоза или лицам с риском фибрилляции предсердий могут назначаться β-адреноблокаторы. Для большинства пациентов, получающих ИКТИ, дисфункция ЩЖ не есть показание к прерыванию лечения.

В редких случаях опасных для жизни состояний (микседематозная кома и тиреотоксический криз) лечение ингибиторами контрольных точек иммунного ответа следует отложить до стабилизации состояния пациента. Контроль тироидных гормонов осуществлять не менее 1 раза в 4 недели с коррекцией дозы тиреостатических препаратов и β-адреноблокаторов врачом-эндокринологом [2].

Поражение поджелудочной железы при терапии ИКТИ

Аутоиммунный диабет при терапии моноклональными антителами к антигену цитотоксических Т-лимфоцитов CTLA4 считался редким осложнением и в сообщениях упоминается в единичных случаях. Так, в исследовании с участием 207 пациентов с раком легкого, меланомой, колоректальным раком, почечно-клеточным раком, раком яичников, раком поджелудочной железы, раком желудка и раком молочной железы, получавших ниволумаб, лишь в 1 (0,4%) случае был выявлен побочный эффект, расцененный как аутоиммунный диабет [36]. Большинство случаев СД были зарегистрированы в 2016-м и последующих годах, после того как были одобрены блокаторы рецептора программируемой клеточной гибели PD1 и блокаторы лиганда-1 белка программируемой гибели PD-L1. Доказано, что островковые клетки поджелудочной железы экспрессируют PD-L1. Предполагается, что экспрессия PD-L1 несет протективный эффект, соответственно, при их ингибировании β-клетки могут подвергаться аутоиммунной агрессии [37]. По данным мета-анализа, проведенного J. de Filette в 2019 г., частота развития инсулинзависимого СД составляет 0,4–2% при лечении препаратами данной группой [38].

А. Stamatouli et al. сообщили, что инсулинзависимый СД, индуцированный ИКТИ, имеет сходство и различия по сравнению с классическим СД1 [39]. Частота развития СД составила 0,9% для пациентов, получавших антитела против PD-1 или PD-L1. Из них в 40% выявлялись один вид положительных антител к компонентам β-клеток поджелудочной железы и в 21% – два или более. Диабет с кетоацидозом наблюдался у 59%, у 42% были клинические симптомы панкреатита. Преобладал HLA-DR4 гаплотип, верифицированный у 76% пациентов, что дает возможность выявлять лиц, подверженных наибольшему риску развития аутоиммунного СД. Исследователи пришли к выводу, согласно которому аутоиммунный инсулинзависимый СД встречался примерно у 1% пациентов, получавших ИКТИ анти-PD-1 или -PD-L1.

В отличие от дебюта классического СД1, не связанного с действием лекарственных препаратов, пациенты, получающие иммунотерапию, могут иметь менее развернутую клиническую картину, т.к. находятся под медицинским наблюдением и нарушение углеводного обмена диагностируется раньше. В то же время обсуждаются патогенетические аспекты развития СД с выраженным снижением секреции инсулина на фоне лечения ИКТИ анти-PD-1 или -PD-L1, при котором не определяют ни один из видов антител к антигенам β-клеток поджелудочной железы, что может приводить к диагностическим ошибкам и неназначению инсулина. Лучшее понимание патофизиологии этого особого типа СД может помочь в скрининге, мониторинге и лечении диабета, вызванного ИКТИ, и, возможно, в профилактике или стратификации пациентов в отношении риска этого осложнения до начала лечения ИКТИ [33].

В руководстве по клинической практике «Управление связанными с иммунитетом нежелательными явлениями у пациентов, проходящих курс лечения ингибиторами иммунной контрольной точки» [40] предлагается стратегия ведения пациентов с СД в зависимости от тяжести поражения эндокринных желез с учетом критериев CTCAE (Оценка серьезности нежелательных явлений) и уровня гликемии [41]: измерение уровня глюкозы исходно и в каждом цикле лечения ИКТИ в течение 12 недель, затем каждые 3–6 недель. Лабораторное обследование при подозрении на СД1 включает анализ кетоновых тел в моче и оценку анионного промежутка; исследование антител к глутаматдекарбоксилазе, островковым клеткам, инсулину; уровней инсулина и С-пептида.

При развитии токсичности 1-й степени (наблюдаются бессимптомные или легкие симптомы; уровень глюкозы натощак не превышает 8,9 ммоль/л; отсутствуют признаки кетоза или лабораторные доказательства СД1) рекомендуется продолжить терапию ИКТИ под тщательным клиническим и лабораторным контролем, начать терапию пероральными сахароснижающими препаратами при впервые диагностированном СД2, а также исключить СД1 при остром начале заболевания или наличии клинических проявлений кетоза.

При развитии токсичности 2-й степени (наблюдаются умеренные симптомы, пациент может выполнять ежедневную деятельность, уровень глюкозы натощак 8,9–13,9 ммоль/л, кетоз или симптомы СД1 при любом уровне глюкозы в крови) остановить введение ИКТИ до достижения гликемического контроля; провести титрацию пероральной сахароснижающей терапии и/или назначить инсулин при СД2; больным СД1 продолжить инсулинотерапию, при развитии кетоацидоза госпитализировать больного.

При развитии токсичности 3–4-й степеней (наблюдаются тяжелые симптомы, значимые с медицинской точки зрения или имеющие опасные для жизни последствия, неспособность выполнять ежедневную деятельность; уровень гликемии при 3-й степени составляет 13,9–27,8, при 4-й – 27,8 и более ммоль/л) остановить введение ИКТИ до достижения гликемического контроля и уменьшения токсичности до 1-й степени или менее и начать инсулинотерапию всем пациентам. Показания к стационарному лечению: диабетический кетоацидоз, выраженная симптоматика диабета вне зависимости от его типа, впервые выявленный СД1. Его лечение включает базально-болюсную инсулинотерапию и соответствующее обучение. Терапевтические цели при СД1 должны учитывать предполагаемую продолжительность жизни пациентов.

Заключение

Таким образом, внедрение в реальную клиническую практику лечения препаратами ИКТИ онкологических больных требует бóльшей информированности практикующих врачей различных специальностей о потенциальной возможности развития поражения эндокринных желез. Современная стратегия ведения пациентов, получающих указанную терапию, предполагает тщательный динамический мониторинг состояния эндокринного статуса и своевременной диагностики токсических эффектов препаратов. Приведенные в обзоре алгоритмы ведения эндокринопатий, развивающихся при применении ИКТИ, позволят практикующим эндокринологам проводить своевременную диагностику и адекватную терапию этих осложнений, что, несомненно, позволит улучшить клинические исходы основного заболевания.