Показания к назначению ингаляционных глюкокортикостероидных препаратов больным хронической обструктивной болезнью легких


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2020.10.106-110

Е.Ю. Трушина, Е.М. Костина

Пензенский институт усовершенствования врачей – филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Пенза, Россия
Обоснование. Воспаление дыхательных путей при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) является гетерогенным с разным ответом на терапию. До настоящего времени нет точных критериев назначения ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС).
Цель исследования: оптимизация терапии ИГКС у больных ХОБЛ с учетом иммунологических маркеров типа воспаления.
Методы. Обследованы 50 больных с диагнозом ХОБЛ, 47 больных аллергической бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения вне обострения, а также 17 здоровых доноров. У больных исследовали количество эозинофилов и нейтрофилов в крови и индуцированной мокроте (ИМ), содержание эозинофильного катионного протеина (ЕСР) и нейтрофильной эластазы (НЭ) в сыворотке крови. Проведен ROC-анализ для определения пороговых значений изучаемых показателей в группах.
Результаты. Эозинофилия в крови выявлена у 16% (n=8), в ИМ у 10% (n=5) больных ХОБЛ. Повышенный уровень ЕСР выявлен у 12% (n=6), повышенный уровень НЭ у 82% (n=41) больных ХОБЛ. Проведение RОС-анализа позволило уточнить критические значения маркеров при разных типах воспаления. К маркерам эозинофильного воспаления дыхательных путей при ХОБЛ относятся количество эозинофилов в ИМ ≥3,5%, уровень ЕСР ≥19,92 нг/мл, уровень НЭ ≤35 нг/мл и абсолютное содержание нейтрофилов в крови ≤5,38×109/л.
Заключение. При назначении ИГКС больным ХОБЛ следует выделять и учитывать маркеры, определяющие эозинофильный тип воспаления дыхательных путей.
Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, ХОБЛ, эозинофильное воспаление, эозинофильный катионный белок, эозинофилы, ингаляционные глюкокортикостероиды

Введение

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – заболевание, характеризующееся персистирующими респираторными симптомами и ограничением скорости воздушного потока, связанным с бронхиальными и/или альвеолярными нарушениями, обычно вызываемыми значительным воздействием повреждающих частиц или газов [1]. Воспалительный ответ дыхательных путей на повреждение лежит в основе патогенеза данной патологии. Во всем мире ХОБЛ ассоциируется с высокой заболеваемостью и смертностью, что обусловлено непрекращающимся загрязнением окружающей среды, табакокурением и повторяющимися респираторными инфекционными заболеваниями; она продолжает представлять значительную проблему здравоохранения [1, 2].

В настоящее время терапия больных ХОБЛ индивидуализирована с учетом гетерогенности заболевания [3]. Общепризнанно проведение бронхолитической терапии, эффективность которой доказана при всех степенях тяжести заболевания, вариантах клинической симптоматики и функциональных показателях. Согласно международному рекомендательному документу «Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ», основу лечения больных ХОБЛ составляют бронхолитические препараты (длительно действующие антихолинергические препараты [ДДАХП] и длительно действующие β2-агонисты длительного действия [ДДБА]) [4].

Дискутабельным остается вопрос о назначении ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) пациентам с ХОБЛ. По данным литературы, доказана способность ИГКС снижать частоту обострений заболевания [5]. Также применение ИГКС в терапии ХОБЛ приводило к снижению уровня эозинофилов в мокроте, ослаблению тяжести клинических симптомов, повышению величин функции внешнего дыхания, что способствовало улучшению качества жизни больных [6].

Длительное время стартовую терапию больных ХОБЛ начинали с высоких доз ИГКС в комбинации с бронхолитическими препаратами. В последние годы тенденции терапии ХОБЛ претерпели изменения [7, 8] и значение ИГКС в лечении этой патологии значительно снизилось [9]. В национальных клинических рекомендациях по диагностике и лечению ХОБЛ указано, что назначение ИГКС не должно использоваться в качестве терапии первого выбора [10]. Тем не менее многие больные ХОБЛ продолжают получать регулярное лечение препаратами ИГКС в высоких дозах.

Многие годы назначение ИГКС рекомендовали для профилактики обострений у пациентов с ХОБЛ. Исследование FLAME, в котором сравнивалась эффективность двух комбинаций (ДДБА/ИГКС [салметерол/флутиказон 50/500 мкг 2 раза в день] и ДДАХП/ДДБА [гликопирроний/индакатерол 50/110 мкг 1 раз в день]) у пациентов (n=1680) с наличием как минимум одного обострения за предыдущий год, показало преимущество двойной бронхолитической терапии по сравнению с комбинацией ДДБА/ИГКС в предотвращении обострений ХОБЛ у больных с наличием обострений в предыдущий год [11].

При лечении ГКС существует риск развития нежелательных явлений. Регулярная терапия ИГКС связана с повышенным риском возникновения пневмонии [12], гематом, кандидоза полости рта, осиплости голоса [13, 14]. С учетом повышенного риска развития потенциально серьезных побочных эффектов и осложнений при терапии ГКС назначение данной группы препаратов должно быть обосновано, ограничено для пациентов, у которых эффект лечения перевешивает риск [15].

ХОБЛ – гетерогенное заболевание [16], и, вероятно, существует когорта пациентов, которые могут извлечь пользу от применения ИГКС. В последние годы рассматривают фенотипы ХОБЛ на основании типов воспаления дыхательных путей. Считается, что ИГКС будут оказывать положительное противовоспалительное действие только на больных ХОБЛ с эозинофильным типом воспаления дыхательных путей [17–19] и с неинфекционным обострением заболевания. А при нейтрофильном типе воспаления респираторного тракта и с инфекционным обострением ИГКС будут неэффективными и могут способствовать развитию нежелательных явлений [20].

По данным литературы, эозинофильный тип воспаления дыхательных путей (количество эозинофилов в мокроте >3%) встречается у 34–38% больных ХОБЛ в периоды стабильного течения заболевания [21].

В качестве биомаркеров эозино-фильного воспаления респираторного тракта рассматривается уровень эозинофилов в крови и мокроте [15]. Однако не существует единого мнения, при каком количество эозинофилов в крови необходимо назначать ИГКС: данные варьируются от 2 до 5% (абсолютное значение от 200 до 300 клеток/мкл) [22].

При активации эозинофилов из их гранул выделяются белки [23]. Одним из последних является эозинофильный катионный протеин (ЕСР). По данным литературы, ЕСР может рассматриваться как один из маркеров эозинофильного воспаления дыхательных путей [24].

В то же время нейтрофилы являются наиболее распространенными воспалительными клетками, присутствующими в дыхательных путях больных ХОБЛ [25]. Повышенное содержание нейтрофилов в респираторном тракте этих пациентов с ХОБЛ коррелирует с низкими показателями спирометрии [26]. В свою очередь нейтрофилы секретируют нейтрофильную эластазу (НЭ), которая служит протеолитическим ферментом, принадлежащим к группе химотрипсина, относящегося к семейству сериновых протеаз. Повышение функциональной активности НЭ коррелирует с количеством нейтрофилов и низкими величинами индекса Тиффно, что усугубляет клинико-функциональное течение ХОБЛ [27]. НЭ путем деградации внеклеточного матриксного компонента эластина, коллагена и ряда других структур способствует развитию фиброза легочной ткани [28], что является одним из основных патогенетических признаков ХОБЛ.

Предложенные биомаркеры эозинофильного типа воспаления респираторного тракта служат нестабильным показателем, характеризующимся имеющейся суточной вариабельностью. Уровень эозинофилов в крови зависит от многих факторов. Исследование эозинофилов в мокроте не всегда бывает информативным, т.к. она может быть с примесью гноя и крови, а исследование цитологического состава бронхоальвеолярного лаважа доступно не во всех лечебных учреждениях. Поэтому необходимы дополнительные маркеры для выявления эозинофильного типа воспаления дыхательных путей, что позволит обоснованно подходить к выбору терапии ИГКС у больных ХОБЛ.

Таким образом, определение маркеров и критериев эозинофильного типа воспаления респираторного тракта у больных ХОБЛ позволит практикующему врачу сделать наиболее оптимальный выбор проводимой терапии, что будет способствовать предотвращению прогрессирования заболевания и снижению риска развития нежелательных лекарственных эффектов.

Цель исследования

Оптимизация терапии ИГКС у больных ХОБЛ с учетом иммунологических маркеров типа воспаления.

Методы

Обследованы 97 пациентов с диагнозами ХОБЛ и «аллергическая форма бронхиальной астмой» (АБА) на базе государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Клиническая больница № 4» г. Пензы (отделение пульмонологии) и Центральной научно-исследовательской лаборатории ПИУВ – филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России.

Все обследованные лица были сопоставимыми по полу, возрасту, степени тяжести течения заболеваний. Диагнозы АБА и ХОБЛ установлены в соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями и согласительными документами GINA-2014 и GOLD-2014 [29, 30]. Получено информированное согласие больных на исследование, где разъяснены цель исследования и возможные осложнения от диагностических манипуляций. Исследование одобрено Локально-этическим комитетом (протокол № 108).

Критерии включения в исследование: больные с диагнозом ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течений вне обострения, больные АБА средней и тяжелой степеней вне обострения, возраст больных от 40 до 65 лет, информированное согласие пациентов на участие в исследование.

Критерии исключения: неаллергическая форма БА, легкая и крайне тяжелая степени тяжести ХОБЛ и АБА, постоянный прием пероральных ГКС, декомпенсированные соматические заболевания, беременность и период лактации, нежелание участвовать в исследовании.

Больные были разделены на две группы. Первую (50 человек) составили больные ХОБЛ, вторую (47 человек) – больные АБА, последняя использована как группа сравнения классического (аллергического) эозинофильного типа воспаления дыхательных путей. Контрольную группу составили 17 практически здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту с основными группами.

Исходно больные ХОБЛ получали комбинированную терапию: (ДДАХП/ДДБА/ИГКС) – 84% (n=42), (ДДАХП/ДДБА) – 16% (n=8).

Исследование уровня ЕСР в сыворотке крови определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) при помощи тест-системы «Human Eosinophil Cationic Protein Elisa Kit» (Aviscera Bioscience, США). Концентрацию ЕСР выражали в нг/мл.

Исследование уровня НЭ в сыворотке крови определяли с помощью тест-систем для ИФА «Human PMN-Elastase Platinum ELISA» (eBioscience, Австрия). Концентрацию выражали в нг/мл.

Кроме того, определяли количество эозинофилов и нейтрофилов в крови и индуцированной мокроте (ИМ).

Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью пакета прикладных программ «Statistica 6,0» на персональном компьютере. При сравнении групп использовали критерий Манна–Уитни. Показатели представлены в виде медианы (Ме) и квартилей [Р25%; Р75%]. Проведен ROC-анализ. Результаты считались статистически значимыми при р<0,05.

Результаты исследования

В ходе исследования (см. таблицу) отмечено, что у части больных с диагнозом ХОБЛ наблюдалось повышение числа эозинофилов в крови и ИМ наряду с повышенными значениями нейтрофилов или без таковых. Эозинофилия в крови (количество эозинофилов >3%) выявлена у 16% (n=8) больных ХОБЛ. При цитологическом исследовании ИМ повышенный уровень эозинофилов >3% установлен у 10% (n=5) больных.

108-1.jpg (92 KB)

У 12% (n=6) больных ХОБЛ было выявлено повышение уровня ЕСР от 6,88 до 24,20 нг/мл. Уровень ЕСР отражает активность эозинофилов и их участие в воспалении при изучаемой патологии. Будучи продуктом эозинофилов, ЕСР представляет собой важный маркер эозинофильного типа воспаления дыхательных путей и его активности. Однако в среднем значения ЕСР у больных ХОБЛ составили 10,41 нг/мл, что в 2 раза ниже его уровня у пациентов с АБА (р<0,05).

Повышенное количество нейтрофилов как в крови, так и в ИМ выявлено у большинства больных ХОБЛ. Высокие показатели НЭ обнаружены у 82% (n=41) пациентов с этой патологией.

По данным литературы, для определения типов воспаления дыхательных путей акцент делается на количестве эозинофилов в мокроте и крови. В реальной клинической практике уровень эозинофилов лабилен и зависит от различных факторов (активность воспалительного процесса, терапия ГКС, сопутствующие патологии). Также наблюдается несовпадение повышенного уровня эозинофилов в мокроте с их содержанием в крови. Применение дополнительных маркеров, таких как ЕСР и НЭ, позволяет более точно определять тип воспаления.

Мы применили многофакторный анализ взаимосвязи изучаемых параметров, в результате которого выделены значимые показатели, достоверно связанные с типом воспаления: количество нейтрофилов в абсолютных цифрах, содержание эозинофилов в ИМ в процентном исчислении, уровни ЕСР и НЭ в крови. На основании этого разработана модель, дающая возможность дифференцировать воспаление дыхательных путей на нейтрофильный и эозинофильный типы [31].

Проведен RОC-анализ, который позволил определить пороговые значения значимых показателей с заданным уровнем чувствительности и специфичности теста для точного определения результата.

С помощью ROC-анализа определили пороговые значения: ЕСР ≥19,92 нг/мл, эозинофилов в ИМ ≥3,5%, НЭ ≥135 нг/мл и абсолютного уровня нейтрофилов в крови ≥5,38×109/л.

Обсуждение

Таким образом, уровни ECP ≥19,92 нг/мл (чувствительность – 90,00%, специфичность – 89,70%) и эозинофилов ИМ ≥3,5% (чувствительность – 82,90%, специфичность – 82,90%) можно рассматривать в качестве дополнительных критериев эозинофильного воспаления дыхательных путей.

В то же время уровень НЭ ≥135 нг/мл (чувствительность – 85,30%, специфичность – 77,10%) и абсолютное значение содержания нейтрофилов в крови ≥5,38×109/л (чувствительность – 72,20%, специфичность – 73,90%) служат критерием нейтрофильного воспаления дыхательных путей.

Выделено два эндотипа ХОБЛ по характеру воспаления дыхательных путей: эндотип ХОБЛ с эозинофильным типом воспаления – у 22% больных, эндотип ХОБЛ с нейтрофильным типом воспаления – у 78,00%. На основании выделенных эндотипов ХОБЛ проведена коррекция базисной терапии больным ХОБЛ с учетом иммунологических критериев типа воспаления.

На первом этапе исследования большая часть больных ХОБЛ получали ИГКС в сочетании с бронхолитической терапией. После пересмотра терапии с учетом типов воспаления количество больных ХОБЛ, в отношении которых применялись ИГКС, значительно уменьшилась: с 84 до 22%; увеличилось число пациентов на двойной бронхолитической терапии: с 16 до 78% (χ2=38,58; р=0,01). Уточнение показаний к назначению ИГКС будет способствовать снижению риска возникновения побочных эффектов стероидов.

Заключение

Таким образом, рациональное и обоснованное назначение ИГКС больным ХОБЛ вызвано выявлением маркеров эозинофильного типа воспаления дыхательных путей. Знание типа воспаления дает возможность практикующим врачам своевременно включать ИГКС в терапию, что позволит дифференцированно подходить к терапии и повысить ее эффективность.


Литература


1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention (GOLD). National Institutes of Health; National Heart, Lung, and Blood Institute. Updated 2018. URL: http://www.goldcopd.org


2. Чучалин А.Г. Респираторная медицина: руководство: в 3 т. М.: Литтерра, 2017.


3. Белоцерковская Ю.Г., Синопальников А.И., Романовских А.Г., Смирнов И.П. Концепция контроля хронической обструктивной болезни легких. Фарматека. 2019;5:17–28.


4. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention (GOLD). National Institutes of Health; National Heart, Lung, and Blood Institute. Updated 2019. URL: http://www.goldcopd.org


5. Pascoe S., Locantore N., Dransfield M., et al. Blood eosinophil counts, exacerbations and response to the addition of inhaled fluticasone furoate to vilanterol in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a secondary analysis of data from two parallel randomized controlled trials. Lancet Respir Med. 2015;3:435–42. Doi: 10.1016/S2213-2600(15)00106-X.


6. Szafranski W., Cukier A., Ramirez A., et al. Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2003;21:74–81. Doi: 10.1183/09031936.03.00031402.


7. Vogelmeier C.F., Criner G.J., Martinez F.J., et al. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Lung Disease 2017 report. GOLD Executive Summary. Am J Respir Crit Care Med. 2017;195(5):557–82. Doi: 10.1164/rccm.201701-0218PP.


8. Визель А.А., Визель И.Ю., Амиров Н.Б. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). Перемены как повод для обсуждения. Вестник современной клинической медицины. 2015;8(1):62–9.


9. Зыков К.А., Рвачева А.В., Кобылянский В.И. и др. Хроническая обструктивная болезнь легких: моно-,двойная, тройная терапия. Пульмонология. 2018; 28 (2): 234–42


10. Айсанов З.Р., Авдеев С.Н., Архипов В.В. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких: алгоритм принятия клинических решений. Пульмонология. 2017;27(1):13–20.


11. Wedzicha J.A., Zhong N., Ichinose M., et al. Indacaterol/glycopyrronium versus salmeterol/f luticasone in Asian patients with COPD at a high risk of exacerbations: results from the FLAME study. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2017;12:339–49. Doi: 10.2147/COPD.S125058.


12. Ernst P., Saad N., Suissa S. Inhaled corticosteroids in COPD: the clinical evidence. Eur Respir J. 2015;45(2):525–37. Doi: 10.1183/09031936.00128914.


13. Price D., Yawn B., Brusselle G., Rossi A. Risk-to-benefit ratio of inhaled corticosteroids in patients with COPD. Prim Care Respir J. 2013;22(1):92–100. Doi: 10.4104/pcrj.2012.00092.


14. Crim C., Dransfield M.T., Bourbeau J., et al. Pneumonia risk with inhaled fluticasone furoate and vilanterol compared with vilanterol alone in patients with COPD. Ann Am Thorac Soc. 2015;12:27–34. Doi: 10.1513/AnnalsATS.201409-413OC.


15. Miravitlles M., Cosio B.G., Arnedillo A., et al. A proposal for the withdrawal of inhaled corticosteroids in the clinical practice of chronic obstructive pulmonary disease Respir Res. 2017;18(1):198. Doi: 10.1186/s12931-017-0682-y.


16. Barrecheguren M., Miravitlles М. COPD heterogeneity: implications for management. Multidiscip Respir Med. 2016;11. Doi: 10.1186/s40248-016-0053-4.


17. Barnes N.C., Sharma R., Lettis S., et al. Blood eosinophils as a marker of response to inhaled corticosteroids in COPD. Eur Respir J. 2016;47:1374–82. Doi: 10.1183/13993003.01370-2015.


18. Cheng, S.L., Lin С.Н. Effectiveness using higher inhaled corticosteroid dosage in patients with COPD by different blood eosinophilic counts. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2016;11:2341–48. Doi: 10.2147/COPD.S115132.


19. Hinds D.R., DiSantostefano R.L., Le H.V., et al. Identification of responders to inhaled corticosteroids in a chronic obstructive pulmonary disease population using cluster analysis. BMJ Open. 2016;6. Doi: 10.1136/bmjopen-2015-010099.


20. Cowan D.C., Cowan J.O., Palmay R., et al. Effects of steroid therapy on inflammatory cell subtypes in asthma. Thorax. 2010;65:384–90. Doi: 10.1136/thx.2009.126722.


21. McDonald V.M., Higgins I., Wood L.G., Gibson P.G.Multidimensional assessment and tailored interventions for COPD: respiratory utopia or common sense? Thorax. 2013;68(7):691–94. Doi: 10.1136/thoraxjnl-2012-202646.


22. Sin D.D., Miravitlles M., Mannino D.M., et al. What is asthma–COPD overlap syndrome? Towards a consensus definition from a round table discussion. Eur Respir J. 2016;48(3):664–73. Doi: 10.1183/13993003.00436-2016.


23. de Oliveira P.C., de Lima P.O., Oliveira D.T., Pereira M.C. Eosinophil cationic protein: Overview of biological and genetic features DNA Cell Biol. 2012;31:1442–46. Doi: 10.1089/dna.2012.1729.


24. Костина Е.М., Трушина Е.Ю. Роль эозинофильного катионного протеина в формирование эозинофильного типа воспаления дыхательных путей при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких. Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. 2019;6.


25. Pilette C., Colinet B., Kiss R., et al. Increased galectin-3 expressionand intra-epithelial neutrophils in small airways in severe COPD. Eur Respir J. 2007;29:914–22. Doi: 10.1183/09031936.00073005.


26. Stanescu D., Sanna A., Veriter C., et al. Airways obstruction, chronic expectoration, and rapid decline of FEV1 in smokers are associated with increased levels of sputum neutrophils. Thorax. 1996;51:267–71. Doi: 10.1136/thx.51.3.267.


27. Геренг Е.А., Суходоло И.В., Плешко Р.И. и др. Морфологические и биохимические маркеры воспалительных реакций в слизистой оболочке бронхов при тяжелой форме бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких. Бюллетень сибирской медицины. 2009;3:11–7.


28. Lungarella G., Cavarra E., Lucattelli M., Martorana P.A. The dual role of neutrophil elastase in lung destruction and repair. Int J Biochem Cell Biol. 2008;40:1287–96. Doi: 10.1016/j.biocel.2007.12.008.


29. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention (GOLD). National Institutes of Health; National Heart, Lung, and Blood Institute. Updated 2014. URL: https://goldcopd.org/wpcontent/uploads/2016/04/GOLD_Report_Russian_2014.pdf


30. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention (GINA). National Institutes of Health; National Heart, Lung, and Blood Institute. Updated 2014. URL: http://www.doctorbeketov.ru/data/documents/Bronhialnaya-astma-GYNA-2014-russkaya-versiya.pdf


31. Костина Е.М., Трушина Е.Ю., Молотилов Б.А. и др. Модель типа воспаления дыхательных путей с учетом основных маркеров у больных хронической обструктивной болезнью легких. Аллергология и иммунология. 2018;19(4):181–86.


Об авторах / Для корреспонденции


Автор для связи: Е.Ю. Трушина, ассистент кафедры пульмонологии и фтизиатрии, Пензенский институт усовершенствования – филиал 
ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Пенза, Россия; e-mail: trushina.lena@mail.ru 
Адрес: 440060, Россия, Пенза, ул. Стасова, 8А


ORCID/eLibrary SPIN:
Трушина Е.Ю., ORCID: http://orcid.com/0000-0001-5673-9195; eLibrary SPIN: 2164-6580
Костина Е.М., ORCID: http://orcid.com/000-0003-1797-8040; eLibrary SPIN: 2111-8827


Бионика Медиа