Дифференцированный подход к этиологической диагностике острой диареи у детей в эпидсезон-2020: клинические случаи


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2020.9.103-107

Л.Н. Мазанкова (1), Т.А. Чеботарева (1), С.Г. Горбунов (1), А.А. Хаматова (1), Е.Н. Каурова (2), М.Н. Ермакова (2), Е.В. Рудикова (2), Н.П. Вальтц (2)

1) Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, кафедра детских инфекционных болезней, Москва, Россия; 2) Детская городская клиническая больница им. З.А. Башляевой, Москва, Россия
Актуальность. Данные наблюдения за детьми с верифицированным диагнозом COVID-19 свидетельствуют о достаточно частом наличии у них острой диареи (ОД).
Описание клинического случая. В статье на клинических примерах показаны особенности течения и дифференцированного подхода к этиологической диагностике ОД у детей в период пандемии новой коронавирусной инфекции COVID-19. Продемонстрированы трудности клинической расшифровки этиологии заболевания и важность лабораторного обследования пациентов детского возраста с ОД в текущий эпидсезон с целью верификации диагноза и назначения адекватного лечения.
Заключение. Таким образом, в текущем, а возможно, и в будущие эпидсезоны проблема дифференциальной диагностики ОД
у детей приобретает особую актуальность с учетом способности нового вируса SARS-CoV-2 поражать не только органы дыхания, но и желудочно-кишечный тракт. При установлении этиологии ОД в детском возрасте целесообразно широкое внедрение
в клиническую практику ПЦР-исследования кала не только на наиболее частые возбудители ОКИ, но и на SARS-CoV-2.
Ключевые слова: острая диарея, COVID-19, дифференциальная диагностика, дети

Острая диарея и поражения пищеварительного тракта при COVID-19

Острая диарея (ОД) – актуальная проблема у детей, особенно раннего возраста. По данным экспертов ВОЗ, нет практически ни одного ребенка в мире, который бы на первом году жизни не перенес хотя бы один эпизод ОД [1]. Несмотря на кажущуюся легкость диагностики ОД в детском возрасте, само по себе установление ее наличия нисколько не приближает практикующего врача к точному этиологическому диагнозу. Диарея – лишь симптом, который может встречаться при самых разных как инфекционных, так и неинфекционных заболеваниях желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Для постановки верного диагноза алгоритм ведения ребенка с ОД должен включать оценку эпидемиологической ситуации, жалоб, анамнеза, объективного осмотра и целого спектра дополнительных исследований. Дифференцированный выбор терапевтической тактики для каждого конкретного пациента остается важной задачей, стоящей перед педиатрами и инфекционистами особенно остро в текущем эпидемическом сезоне на фоне пандемии COVID-19.

Наиболее часто ОД в детском возрасте обусловлена острыми кишечными инфекциями (ОКИ), которые представляют собой группу инфекционных заболеваний, вызванных различными микроорганизмами (бактериями, вирусами, простейшими) и объединенных сходным характером клинических проявлений в виде дисфункции ЖКТ на фоне синдрома интоксикации и симптомов внекишечных расстройств [2]. ОКИ вирусной этиологии наблюдаются чаще в холодное время года, тогда как бактериальной – в летне-осенний сезон, что отчасти помогает в их клинической диагностике в совокупности с другими клинико-эпидемиологическими данными. Сложность этиологической расшифровки острой диареи в детском возрасте заключается в современной тенденции к возрастанию роли вирусов как причины заболевания в течение всего года, а также к увеличению вклада других микроорганизмов в этиологическую структуру ОКИ [3]. В настоящее время в связи с развитием практически во всем мире, в т.ч. и в России, пандемии новой коронавирусной инфекции COVID-19 [4], при которой у детей помимо поражения органов дыхания может отмечаться ОД [5], перед практическим здравоохранением встает вопрос о необходимости дифференцированного подхода к диагностике ОКИ и COVID-19 у пациентов с дисфункцией ЖКТ, а также об определении роли SARS-CoV-2 при развитии ко- или суперинфекции.

ОД наблюдается у 10–13% детей с верифицированным диагнозом COVID-19 [6, 7]. На сегодняшний день литературные данные о частоте ее развития при COVID-19 в детском возрасте по сравнению со взрослыми противоречивы. Р. Zimmermann и N. Curtis (2020) в своем обзоре указывают на большую частоту ОД у детей, чем у взрослых пациентов с COVID-19 [8].

L. Pan et al. (2020), обследовав 204 пациента со средним возрастом 54,9 года в трех госпиталях в период с января по февраль текущего года, у которых COVID-19 был подтвержден клинико-эпидемиологически и лабораторно, напротив, утверждают, что она отмечается в 29,3% случаев. При этом у 48,5% пациентов ведущими жалобами при поступлении в стационар были именно симптомы поражения ЖКТ: анорексия (83,8%), рвота (8%) и боли в животе (4%), что отмечают и другие авторы [9]. Здесь уместно привести данные американских ученых, которые обращают внимание на наличие и у детей помимо диареи других признаков вовлечения в патологический процесс ЖКТ: тошнота и рвота ими зарегистрированы в 11% случаев, боли в эпигастрии – в 6% [10]. У 7 взрослых больных наблюдалось только расстройство пищеварительной, но не дыхательной системы, и в целом заболевание у них протекало более тяжело [11]. D’Amico F. et al. (2020) в своей обзорной статье указывают на то, что частота возникновения диареи у взрослых с COVID-19 колеблется в пределах от 2 до 50%, составляя в среднем 10,4% [12], что сопоставимо с таковой в детском возрасте. ОД у них может предшествовать поражению респираторного тракта или развиваться одновременно с ним [12, 13].

Вероятно, что такая противоречивость данных о частоте этого симптома у пациентов различных возрастных групп обусловлена объективно сложившейся к настоящему времени непродолжительностью и малочисленностью наблюдений. Однако эти сведения не могут быть подвергнуты сомнению в принципе, поскольку COVID-19 был диагностирован во всех упомянутых случаях с использованием основного на данный момент молекулярно-генетического метода ПЦР. Так, китайскими специалистами установлено, что РНК вируса SARS-CoV-2 в кале обнаруживается методом ПЦР у 13,51% детей [14]. Ряд исследований указывает на более длительное нахождение РНК вируса SARS-CoV-2 в кале по сравнению с респираторными мазками как у детей, так и у взрослых, и это может служить доказатель-ством его персистенции в организме и последующей передаче инфекции фекально-оральным механизмом. В пользу данного утверждения говорит недавно открытая способность SARS-CoV использовать ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2) и трансмембранную сериновую протеазу (TMPRSS2) для праймирования S-белка, что облегчает проникновение вируса в ткани [6, 9, 12, 13]. ACE2 и TMPRSS2 экспрессируются не только в легких, но и в эпителии тонкой кишки. ACE2 экспрессируется также в верхних отделах пищевода, печени и толстой кишке. Сродство связывания SARS-CoV-2 с ACE2 значительно выше (в 10–20 раз) по сравнению с SARS-CoV.

Приведенные выше факты послужили основанием для расширения диагностического алгоритма с целью верификации этиологии ОД у детей в настоящий эпидсезон с учетом того, что одной из ее причин наряду с классическими возбудителями ОКИ может быть и COVID-19.

Клинические примеры

Клинический случай № 1

Ребенок Савва В. 1 года 3 месяцев поступил в стационар на 4-й день болезни с жалобами на повышение температуры тела до 38,2оС и жидкий стул. Из анамнеза известно, что на 3-й день после возвращения из Индии появилась лихорадка до 39оС и жидкий стул до 3–5 раз/сут с примесью зелени и слизи на фоне слабости, вялости, ухудшения аппетита. За медицинской помощью родители не обращались, лечили ребенка симптоматически – без эффекта. На 4-е сутки в стуле появилась примесь крови, что и послужило причиной вызова бригады скорой медицинской помощи и госпитализации в стационар. Кроме того, имеются сведения о семейном контакте пациента по COVID-19. Анамнез жизни без особенностей, за исключением полного отсутствия профилактических прививок из-за отказа родителей.

При поступлении состояние ребенка расценено как среднетяжелое за счет умеренно выраженных симптомов интоксикации, дисфункции кишечника и катаральных явлений со стороны органов верхних дыхательных путей. Температура тела – 38,1оС, частота сердечных сокращений (ЧСС) – 120 ударов в минуту, частота дыханий (ЧД) – 24 в минуту, масса тела – 12,3 кг. Отмечаются вялость, снижение аппетита. Жидкость пьет охотно. Ребенок правильного телосложения. Кожа чистая, обычной окраски и влажности. Подкожно-жировая клетчатка умеренно развита и равномерно распределена по всему телу, складка расправляется сразу. Периферические лимфоузлы и костно-суставная система без патологии. Ротоглотка слабо гиперемирована, миндалины из-за небных дужек не выступают, налетов на них нет. Язык чистый, влажный. Носовое дыхание умеренно затруднено, из носовых ходов слизистые выделения. Голос звонкий, одышки нет. Кашель малопродуктивный, редкий. В легких пуэрильное дыхание, хрипов нет, перкуторно – ясный легочный звук. Тоны сердца ясные, ритмичные, шумы не выслушиваются. Границы относительной сердечной тупости в пределах возрастной нормы. Живот обычной формы, при глубокой пальпации мягкий, чувствительный в нижних отделах с обеих сторон. Печень и селезенка из-под реберной дуги не выступают. Стул 4 раза в сутки жидкой кашицей с примесью зелени, слизи и прожилками алой крови. Рвоты нет. Мочится регулярно, диурез адекватный. Ребенок в сознании, судорог, менингеальных и очаговых симптомов нет.

В клиническом анализе крови при поступлении – нейтрофильный лейкоцитоз 15×109/л со сдвигом влево до 70%, гемоглобин – 86 г/л, СОЭ – 18 мм/ч. Общий анализ мочи без патологии. Копрограмма: кал неоформленный с резким специфическим запахом, умеренное количество солей жирных кислот, вне- и внутриклеточного крахмала, лейкоциты – 12–18 в п/зр. Биохимический анализ крови: небольшая гипопротеинемия – 55 г/л, минимальное повышение уровня аминотрансфераз (АЛТ – 66 ЕД/л, АСТ – 69 ЕД/л), умеренное повышение С-реактивного белка (СРБ) – 39,5 мг/л. Кислотно-щелочное состояние (КЩС) в норме. При бактериологическом посеве кала выделена Salmonella typhimurium группы В, анализ кала методом ПЦР – отрицательный. В мазке из рото- и носоглотки методом ПЦР 3 раза верифицирована РНК SARS-CoV-2, иммуноферментный анализ крови на IgM и IgG к этому вирусу отрицательный. На рентгенограмме органов грудной клетки очаговых и инфильтративных теней не обнаружено. ЭКГ – ритм синусовый, тахикардия – 166–171 ударов в минуту, отклонение электрической оси сердца, блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) органов брюшной полости выявлены эхо-признаки выраженного илеита, тифлита, реактивной гиперплазии мезентериальных лимфоузлов. Ребенок был консультирован детским хирургом, данных за острую хирургическую патологию не выявлено.

Учитывая жалобы на фебрильную лихорадку и жидкий стул с патологическими примесями (слизь, зелень, кровь), данные анамнеза (заболел через 3 дня после возвращения из Индии, контакт в семье по COVID-19), объективного осмотра (сохраняющаяся лихорадка, интоксикация, диарея, явления ринофарингита) и результаты лабораторного и инструментального исследования (воспалительные изменения в анализах крови, копрограмме, выделение в кале S. typhimurium группы В, РНК SARS-CoV-2 в мазках из верхних дыхательных путей, воспалительные изменения толстой кишки при УЗИ), пациенту был выставлен диагноз основной комбинированный: 1 – сальмонеллез, энтероколитическая форма средней тяжести, гладкое течение; 2 - коронавирусная инфекция COVID-19; осложнение: мезаденит; сопутствующий: анемия смешанной этиологии легкой степени.

На фоне проводимого лечения с применением антибактериальных препаратов, рекомбинантного человеческого интерферона α-2b, инфузионной терапии глюкозо-солевыми растворами, антисептиков, сорбентов, пробиотиков и гемостатических средств состояние пациента улучшилось, купировались лихорадка и интоксикация, катаральные явления, нормализовался стул и лабораторные показатели, получен 2-кратный отрицательный результат исследования мазков из носа и ротоглотки на РНК SARS-CoV-2, что дало возможность выписать ребенка на 25-й день под наблюдение участкового педиатра с рекомендациями продолжить щадящую диету, прием пробиотиков и ферментных препаратов до 1 месяца, выполнить контрольное УЗИ органов брюшной полости через месяц, по показаниям – консультация гастроэнтеролога.

Клинический случай № 2

Ребенок Арина Б. 5 месяцев поступила в стационар на 4-й день болезни с жалобами на повышение температуры тела до 38,1оС, малопродуктивное подкашливание и жидкий стул до 3–5 раз в сутки. Из анамнеза известно, что заболевание началось с субфебрилитета до 37,7оС и катаральных явлений со стороны органов верхних дыхательных путей. На 2–3-й день к указанным симптомам присоединился жидкий водянистый стул 3–5 раз в сутки без патологических примесей, что и послужило причиной госпитализации. Анамнез жизни без особенностей. Ребенок вакцинирован согласно Национальному календарю профилактических прививок. Эпидемиологический анамнез: за 2-е суток до развития настоящего заболевания у отца ребенка диагностирована новая коронавирусная инфекция COVID-19. В мазках из носа и ротоглотки, взятых у ребенка по контакту амбулаторно, методом ПЦР обнаружена РНК SARS-CoV-2.

При поступлении в стационар состояние ребенка средней тяжести за счет умеренно выраженных симптомов интоксикации, водянистой диареи и катаральных явлений со стороны органов верхних дыхательных путей. Температура тела – 37,1оС, ЧСС – 132 удара в минуту, ЧД – 30 в минуту, масса тела – 7,8 кг. Отмечается вялость, аппетит сохранен. Жидкость пьет охотно. Ребенок правильного телосложения. Кожа обычной окраски и влажности, на туловище с явлениями потницы. Подкожно-жировая клетчатка умеренно развита и равномерно распределена по всему телу, складка расправляется сразу. Периферические лимфоузлы и костно-суставная система в норме, мышечный тонус сохранен. Ротоглотка умеренно гипере-мирована, миндалины из-за небных дужек не выступают, налетов на них нет. Язык чистый, влажный. Носовое дыхание затруднено с обеих сторон, из носовых ходов отделяемое слизистого характера. Голос звонкий, одышки нет. Периодически подкашливает с небольшим количеством слизистой мокроты. В легких пуэрильное дыхание, хрипов нет, перкуторно – ясный легочный звук. Тоны сердца ясные, ритмичные, шума нет. Границы сердца перкуторно в пределах возрастной нормы. Живот обычной формы, мягкий и безболезненный при глубокой пальпации. Печень и селезенка из-под реберной дуги не выступают. Стул 5 раз в сутки, водянистый, иногда с непереваренными включениями и кислым запахом. Рвоты нет. Мочится регулярно, диурез адекватный. Ребенок в сознании, судорог, менингеальных и очаговых симптомов нет.

Клинический анализ крови при поступлении: относительный лимфоцитоз – 91%, абсолютная нейтропения – 0,7×109/л при нормальном общем количестве лейкоцитов – 7,7×109/л и СОЭ – 4 мм/ч. Общий анализ мочи без патологии. В копрограмме кал неоформленный со специфическим запахом, небольшое количество солей жирных кислот и мышечных волокон без исчерченности, лейкоциты – 0–1 клетка в п/зр. Биохимический анализ крови: незначительное снижение уровня общего белка до 58 г/л и небольшое повышение уровня аминотрансфераз (АЛТ – 58 ЕД/л, АСТ – 41 ЕД/л), СРБ в норме – 0,2 мг/л. КЩС без патологии. Бактериологический посев и анализ кала методом иммунохроматографии на антигены рота- и аденовируса – отрицательный. В анализе кала качественным методом ПЦР обнаружена РНК SARS-CoV-2 (исследование выполнено в референс-центре ГБУЗ «ИКБ № 2» ДЗМ). На рентгенограмме органов грудной клетки очаговых и инфильтративных теней не выявлено, увеличена тень тимуса. ЭКГ – ритм синусовый, ЧСС – 117–120 ударов в минуту, вертикальное положение электрической оси сердца, неполная блокада правой ножки пучка Гиса. На УЗИ органов брюшной полости – расширение петель тонкой кишки с неоднородным содержимым, усиление перистальтики, в проекции брыжейки определяются множественные лимфоузлы до 5–7 мм в диаметре. Ребенок был консультирован оториноларингологом: выявлены гиперемия и рыхлость задней стенки глотки, стекание по ней скудной слизи, в носовых ходах – гиперемия, отечность и слизистые корочки, что соответствует клинической картине риносинусита.

Учитывая жалобы на субфебрильную температуру тела, катаральные симптомы и дисфункцию ЖКТ, анамнестические данные (семейный контакт по COVID-19), результаты объективного осмотра (умеренно выраженная интоксикация, явления ринофарингита, водянистый стул до 5 раз/сут кислого запаха с непереваренными комочками, кожные высыпания), а также данные лабораторных и инструментальных исследований (выраженный лимфоцитоз в анализе крови, стеаторея в сочетании с креатореей при копрологическом исследовании, обнаружение методом ПЦР РНК SARS-CoV-2 в мазках из носа и ротоглотки, а также в кале, эхо-признаки поражения тонкой кишки и мезентериальных лимфоузлов), пациентке был выставлен диагноз основной: коронавирусная инфекция COVID-19 (ринофарингит, энтерит), среднетяжелая форма; осложнение: мезаденит; сопутствующий: эритематозная опрелость.

На фоне проводимой терапии с использованием антибактериальных средств (показанием к их назначению стал высокий риск присоединения бактериальной инфекции на фоне COVID-19 у ребенка с нейтропенией), рекомбинантного человеческого интерферона α-2b, антисептиков, сорбентов, пробиотиков, детергентов и мазей местного действия состояние ребенка улучшилось, купировались поражение респираторного тракта и диарея, уменьшилось поражение кожи, нормализовался анализ крови, дважды были получены отрицательные мазки на РНК SARS-CoV-2, что позволило выписать пациента на 10-е сутки с момента госпитализации под наблюдение участкового педиатра с рекомендациями продолжить щадящую диету, прием пробиотиков и местную терапию кожных высыпаний до 1 месяца, а также выполнить контрольное УЗИ органов брюшной полости через месяц, по показаниям – консультация аллерголога-дерматолога.

Обсуждение

При сравнении представленных клинических случаев обращают на себя внимание следующие обстоятельства. У обоих детей заболевание начиналось практически одинаково – с лихорадки и интоксикации, явлений ринофарингита и диареи. Оба ребенка имели контакт по COVID-19 в семье. Однако в первом случае с самого начала заболевания в клинической картине превалировали симптомы поражения кишечника в виде диареи до 5 раз в сутки с зеленью, слизью и прожилками крови, этиология которой была установлена бактериологически – выделена S. typhimurium группы В. Лабораторные и инструментальные исследования также подтверждали наличие воспалительного процесса в кишечнике (преимущественно в толстой кишке с развитием гемоколита). Поражение респираторного тракта было слабо выражено и не определяло тяжести заболевания, несмотря на идентификацию РНК SARS-CoV-2 в мазках из верхних дыхательных путей.

Во втором случае как диарея, так и катаральные явления были выражены практически в равной степени на протяжении всего периода заболевания, что затрудняло верификацию диагноза и определение приоритетов в проводимой терапии. Характер диареи отличался от 1-го случая тем, что у данного ребенка поражение ЖКТ ограничилось лишь тонкой кишкой с развитием энтерита. Установить этиологию диареи при этом оказалось сложнее, поскольку для этого потребовалось не только исключить как бактериальную, так и наиболее распространенную в обычной ситуации вирусную природу заболевания, но и выполнить молекулярно-генетическое исследование кала на РНК SARS-CoV-2, которое ранее (до развития пандемии этой инфекции) в рутинной практике врачами не применялось.

Заключение

Таким образом, в текущем, а возможно, и в будущие эпидсезоны проблема дифференциальной диагностики ОД у детей приобретает особую актуальность, учитывая способность нового вируса SARS-CoV-2 поражать не только органы дыхания, но и ЖКТ. Клиническая диагностика COVID-19 (как моно-, так и коинфекции) остается до настоящего времени затруднена, в связи с чем целесообразно не только изучение отдельных клинических случаев, но и проведение комплексных клинических исследований с целью разработки комплексных дифференциально-диагностических критериев. При установлении этиологии ОД в детском возрасте целесообразно широкое внедрение в клиническую практику ПЦР-исследования кала не только на наиболее частые возбудители ОКИ, но и на SARS-CoV-2.


Литература


1. Kyu H.H., Pinho C., Wagner J.A., Brown J.C. Global and national burden of diseases and injuries among children and adolescents between 1990 and 2013. Findings from the global burden of disease 2013 study. JAMA Pediatrics. 2016;170(3):267–287. Doi: 10.1001/jamapediatrics.2015.4276.


2. Запруднов А.М., Харитонова Л.А., Григорьев К.И.,Дронов А.Ф. Заболевания кишечника в детском возрасте» (руководство для врачей). М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. 488 с.


3. Государственный доклад «О санитарно-эпидемиологической обстановке в Российской Федерации в 2013 году» (электронный ресурс).


4. World Health Organization (WHO) Coronavirus disease (COVID-19) pandemic. (Электронный ресурс). URL: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019 (дата доступа 31.03.2020).


5. Murugaiah C., Constance L.S.L., Al-Talib H., et al. Treatment of gastroenteritis in COVID-19 children. Intern J Med Biomed Studies. 2020;4(6):76–78.


6. Matthai J., Shanmugam N., Sobhan P. Coronavirus disease (COVID-19) and the gastrointestinal system in children. Indian Pediatrics. 2020;57:533–535. Doi: 10.1007/s13312-020-1851-5.


7. Chang T.-H., Wu J.-L., Chang L.-Y. Clinical characteristics and diagnostic challenges of pediat-ric COVID-19: a systematic review and meta-analysis. J Formos Med Assoc. 2020;119(5):982–989.


8. Zimmermann P., Curtis N. Coronavirus infections in children including COVID-19. An over-view of the epidemiology, clinical features, diagnosis, treatment and prevention options in chil-dren. Pediatr Infect Dis J. 2020;39(5):355–368. Doi: 10.1097/INF.0000000000002660.


9. Wong S.H., Lui R.N., Sung J.J. Covid‐19 and the digestive system. J Gastroenterol Hepatol. 2020;35(5):744–748. Doi: 10.1111/jgh.15047.


10. Bialek S., Gierke R., Hughes M., et al. Coronavirus disease 2019 in children – United States. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020;69(14):422–426. doi: 10.15585/mmwr.mm6914e4.


11. Pan L., Mu M., Yang P., et al. Clinical characteristics of COVID-19 patients with digestive symptoms in Hubei, China: a descriptive, cross-sectional, multicenter study. Am J Gastroenterol. 2020;115(5):766–773. doi: 10.14309/ajg.0000000000000620.


12. D’Amico F., Baumgart D.C., Danese S., Peyrin-Biroulet L. Diarrhea during COVID-19 infec-tion: pathogenesis, epidemiology, prevention, and management. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020;18(8):1663–1672. Doi: 10.1016/j.cgh.2020.04.001.


13. Henry B.M., Santos de Oliveira M.H., Benoit J., Lippi G. Gastrointestinal symptoms asso-ciated with severity of coronavirus disease 2019 (COVID‐19): a pooled analysis. Intern Emerg Med. 2020;15(5):857-859. Doi: 10.1007/s11739-020-02329-9.


14. Wu Q., Xing Y., Shi L., et al. Epidemiological and clinical characteristics of children with coronavirus disease 2019. J Microbiol Immunol Infect. 2020;53(3):473–480. Doi: 10.1016/j.jmii.2020.03.021.


Об авторах / Для корреспонденции


Автор для связи: Л.Н. Мазанкова, д.м.н., профессор, зав. кафедрой детских инфекционных болезней, Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва, Россия; e-mail: mazankova@list.ru
Адрес: 125993, Россия, Москва, Баррикадная ул., 2/1


ORCID:
Мазанкова Л.Н., ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0895-6707 
Чеботарева Т.А., ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6607-3793 
Горбунов С.Г., ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6335-0487 
Хаматова А.А., ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0312-1380 


Бионика Медиа