Эффективность терапии псориаза ингибитором ИЛ-17 у пациентки с сопутствующим ожирением: клинический случай


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2020.8.89-92

И.С. Владимирова (1), И.О. Смирнова (2, 3)

1) Кожно-венерологический диспансер № 10 – Клиника дерматологии и венерологии, Санкт-Петербург, Россия; 2) Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург, Россия; 3) Городской кожно-венерологический диспансер, Санкт-Петербург, Россия
Обоснование. Ожирение – одно из наиболее частых заболеваний, коморбидных псориазу. Предполагается, что системное воспаление при ожирении сопровождается высвобождением адипонектина и провоспалительных цитокинов, в т.ч. ключевых цитокинов псориаза – интерлейкина-17 (ИЛ-17) и -23, которые в свою очередь выступают в качестве триггеров при псориазе и тем самым могут провоцировать его более тяжелое течение. Помимо этого ожирение может снижать эффективность лекарственных препаратов, в т.ч. и генно-инженерных биологических препаратов.
Описание клинического случая. В статье представлено описание наблюдения пациентки с тяжелым бляшечным псориазом и сопутствующим ожирением, получавшей лечение ингибиторами ИЛ-17 с хорошим клиническим эффектом. На фоне снижения массы тела отмечена стойкая ремиссия заболевания на протяжении полутора лет после отмены лечения.
Заключение. Лечение псориаза требует комплексного подхода и выбора метода терапии. Ожирение, одно из наиболее часто встречающихся сопутствующих ему заболеваний, может не только препятствовать достижению лекарственного эффекта от препарата, но и усугублять течение других имеющихся у пациента коморбидных состояний. Важно подобрать метод терапии, который может патогенетически влиять на псориаз и ожирение, например ингибиторы ИЛ-17.
Ключевые слова: псориаз, ожирение, качество жизни, системная терапия, генно-инженерные биологические препараты

Введение

Псориаз – одно из наиболее распространенных дерматозов, им страдают около 2,5% населения [1].

В последние годы достигнут существенный прогресс в понимании патогенеза дерматоза с выделением ведущей роли интерлейкина-17 (ИЛ-17) и -23 [2–4]. В настоящее время активно обсуждается роль воспаления и цитокинов, в частности в формировании широкого спектра коморбидностей, характерных для данного дерматоза. Последние включают артрит, неалкогольную жировую дистрофию печени, сердечно-сосудистые заболевания, метаболические нарушения, в т.ч. артериальную гипертензию, дислипидемию и инсулинорезистентность [5, 6]. Одним из наиболее частых коморбидных псориазу состояний является ожирение [7]. Имеются убедительные данные о наличии тесной связи между тяжелым псориазом и ожирением. В ходе ряда исследований продемонстрировано, что частота ожирения среди пациентов с псориазом превышает таковую в общей популяции и достигает 20–25% [8, 9], а по данным мета-анализа, риск ожирения при псориазе возрастает на 50% [10]. С другой стороны, ожирение служит независимым фактором риска псориаза. Так, частота возникновения дерматоза существенно повышается у лиц с высоким индексом массы тела [11, 12]. Последнее обстоятельство может быть следствием того, что ожирение характеризуется высоким уровнем ключевых цитокинов патогенеза псориаза – ИЛ-17 и -23 [13, 14].

Лечение псориаза – одна из самых сложных задач в дерматологии, особенно у пациентов с коморбидными заболеваниями [15]. Ожирение является негативным предиктором эффективности терапии псориаза [16].

В ходе анализа данных, полученных при наблюдении за 19 372 пациентами с различными иммуноопосредованными воспалительными заболеваниями, включая псориаз и псориатический артирит, установлено: вероятность неэффективности терапии пациентов с ожирением достигает 60% (относительный риск=1,60, 95% доверительный интервал [ДИ]: 1,39–1,83) [17].

Мы представляем наблюдение пациентки с распространенным бляшечным псориазом и ожирением, получавшей лечение ингибиторами ИЛ-17 с хорошим клиническим эффектом.

Клинический случай

Пациентка Г. 45 лет обратилась за консультацией с жалобами на распространенные высыпания, сопровождавшиеся выраженным зудом, повышенную плаксивость, нервозность, депрессивное состояние с суицидальными идеями, нарушение сна.

Считает себя больной с 2001 г., когда впервые на фоне психоэмоционального стресса и после длительного лечения по поводу бесплодия отметила появление высыпаний на коже волосистой части головы, туловища, верхних и нижних конечностей. Получала лечение дезинтоксикационными препаратами, топическими глюкокортикостероидами, селективную фототерапию с незначительным эффектом. В 2012 г. после оперативного вмешательства (лапароскопия, двусторонняя тубэктомия) отметила выраженное обострение кожного процесса. Амбулаторное лечение не привело к существенному улучшению, в связи с чем обратилась за консультацией летом 2013 г. в КВД № 10 – Клиника дерматологии и венерологии.

При обращении состояние удовлетворительное, сознание ясное. Повышенного питания, масса тела – 104,6 кг, рост – 160 см, окружность талии – 122 см. Кожный процесс носил распространенный характер, захватывал кожу волосистой части головы, туловища, разгибательные поверхности верхних и нижних конечностей. Поражение кожи было представлено псориатическими бляшками ярко-красного цвета с выраженной инфильтрацией, мелко- и среднепластинчатым шелушением на поверхности. Некоторые псориатические бляшки экскориированы. При оценке тяжести поражения кожи на момент обращения по PASI (Psoriasis Area and Severity Index) – 29,7; BSA (Body surfase area) – 36%; оценка изменений кожи по категориям sPGA (static Physician Global Assessment) – 4 балла (тяжелое). Интенсивность зуда по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) до 10 баллов – 8 баллов. Дерматологический индекс качества жизни (DLQI) – 22, что свидетельствует о значительном снижении качества жизни. Краткий опросник по симптомам депрессии QIDS-SR (Quick Inventory of Depressive Symptomatology) – 16–20, что указывает на наличие депрессивного эпизода тяжелой степени.

Состояние расценено как распространенный бляшечный псориаз, тяжелое течение, прогрессирующая стадия. Сопутствующая патология: ожирение II ст. Хронический сальпингоофорит. Миома матки, интрамуральная форма. Нарушение менструального цикла по типу опсоменореи репродуктивного возраста. Спаечный процесс органов малого таза и брюшной полости. Бесплодие II.

В связи с тяжестью поражения кожи, отсутствием эффекта узкополосной фототерапии пациентке был назначен иксекизумаб (ингибитор ИЛ-17) по стандартной схеме. К 6-й неделе лечения отмечено значительное уменьшение интенсивности зуда (по ВАШ – 3 балла), уменьшение эритемы и инфильтрации бляшек, шелушения. Отмечено снижение PASI до 13,8, BSA до 24%, sPGA до 2 баллов (легкое). Значительно улучшилось качество жизни (DLQI) – 7. Полное очищение кожных покровов было достигнуто к 16-й неделе терапии.

Пациентка получала лечение иксекизумабом на протяжении 5 лет. На фоне терапии высыпания полностью разрешились. Препарат отменен в феврале 2019 г., ремиссия сохраняется по настоящее время. На фоне лечения пациентка изменила режим питания, стала заниматься спортом и посещать бассейн. На этом фоне вес снизился до 68 кг.

Обсуждение

В последнее время активно обсуждается эффективность и безопасность традиционной системной, а также биологической терапии псориаза у пациентов с сопутствующими заболеваниями, в частности с ожирением. Так, подчеркивается, что у пациентов с высоким индексом массы тела повышается риск фиброза печени на фоне лечения псориаза метотрексатом [18], инсулинорезистентности на фоне лечения ретиноидами [19], дислипидемии при применении циклоспорина [20]. Что касается генно-инженерных биологических препаратов, то в целом с ожирением ассоциируется высокая вероятность их отмены, меньшая доля пациентов, достигших ответа PASI 75 или PASI 90 [21, 22]. Эти эффекты могут быть обусловлены тем, что висцеральный жир изменяет фармакокинетику и клиренс биологических препаратов, а также поддерживает провоспалительный статус за счет секреции адипонектина и других провоспалительных цитокинов [23].

Иксекизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело (IgG4), направленное против ИЛ-17А. Препарат высокоэффективен у пациентов со среднетяжелым и тяжелым псориазом. В ходе многоцентровых рандомизированных двойных слепых контролируемых исследований третьей фазы (UNCOVER-1, UNCOVER-2, UNCOVER-3) иксекизумаба не было зафиксировано влияния массы тела и ожирения на эффективность лечения псориаза средней или тяжелой степени тяжести [24]. Ответ PASI75 достигался одинаково часто пациентами с массой тела менее 80 кг, от 80 до 100 и более 100 кг. Препарат показал высокую эффективность и у представленной пациентки, масса тела которой в начале лечения была 104 кг. Уже к 6-й недели терапии было отмечено значительное уменьшение эритемы, инфильтрации, шелушения и зуда. Полное очищение кожного покрова было достигнуто к 16-й неделе терапии.

Наличие связи между псориазом, псориатическим артритом и ожирением не вызывает сомнений. В то же время патофизиологические взаимоотношения между этими заболеваниями расшифрованы не полностью. Предполагается, что системное воспаление при ожирении сопровождается высвобождением адипонектина и цитокинов (в т.ч. ИЛ-17 и -23), которые в свою очередь усиливают имеющийся воспалительный процесс. Адипонектин и цитокины могут выступать в качестве триггеров начала или обострения псориаза, а также поддерживать его более тяжелое течение. В пользу данного предположения свидетельствуют наблюдения, согласно которым снижение массы тела и уменьшение объема висцерального жира приводит к уменьшению цитокиновой нагрузки, повышению чувствительности к глюкозе и уменьшению тяжести псориаза [25]. В свете представленных данных снижение массы тела (до 64 кг) у наблюдаемой нами пациентки может рассматриваться как один из факторов, обеспечивающих отсутствие рецидива заболевания на протяжении полутора лет после отмены иксекизумаба.

Заключение

В заключение необходимо отметить, что лечение псориаза требует комплексного подхода и выбора метода терапии, который позволит не только улучшить кожный процесс, но и улучшить течение коморбидных псориазу заболеваний. Что касается ожирения, одного из наиболее часто встречающихся сопутствующих заболеваний, то оно может не только препятствовать достижению эффекта от лекарственного препарата, но и усугублять имеющиеся у пациентов дислипидемию и артериальную гипертензию, оказывать гепатотоксическое действие. Поэтому чрезвычайно важно выбрать метод терапии, который может патогенетически влиять на псориаз и ожирение. Так, иксекизумаб является моноклональным антителом, направленным против ИЛ-17, ключевого цитокина псориаза и ожирения. Этим может быть обусловлена высокая эффективности препарата при сочетанной патологии. Однако для дальнейших рекомендаций по применению иксекизумаба пациентами с псориазом и коморбидным ожирением требуется больше данных, полученных на больших выборках пациентов.


Литература


1. Schäfer T. Epidemiology of psoriasis. Review and the German perspective. Dermatol. 2006;212:327–37. Doi: 10.1159/000092283.


2. Blauvelt A., Chiricozzi A. The immunologic role of IL-17 in psoriasis and psoriatic arthritis pathogenesis. Clin Rev Allergy Immunol. 2018 Aug 14.


3. Chiricozzi A., Saraceno R., Chimenti M.S., et al. Role of IL-23 in the pathogenesis of psoriasis: a novel potential therapeutic target? Expert Opin Ther Targets. 2014;18(5):513–25. Doi: 10.1517/14728222.2014.889686.


4. Lowes M.A., Russell C.B., Martin D.A., et al. The IL-23/T17 pathogenic axis in psoriasis is amplified by keratinocyte responses. Trends Immunol. 2013;34:174–81. Doi: 10.1016/j.it.2012.11.005.


5. Davidovici B.B., Sattar N., Prinz J.C., et al. Psoriasis and systemic inflammatory diseases: potential mechanistic links between skin disease and co-morbid conditions. J Invest Dermatol. 2010;130:1785–96. Doi: 10.1038/jid.2010.103.


6. Смирнова И.О, Владимирова И.С. Псориаз и сердечно-сосудистая коморбидность (обзор литературы). Медицинский алфавит. 2020;6:18–21.


7. Chiricozzi A., Gisondi P., Girolomoni G. The pharmacological management of patients with comorbid psoriasis and obesity. Expert Opin Pharmacother. 2019;20(7):863–72. Doi: 10.1080/14656566.2019.1583207.


8. Neimann A.L., Shin D.B., Wang X., et al. Prevalence of cardiovascular risk factors in patients with psoriasis. J Am Acad Dermatol. 2006;55 (5):829–35. Doi: 10.1016/j.jaad.2006.08.040.


9. Phan C., Sigal M.L., Lhafa M., et al. Metabolic comorbidities and hypertension in psoriasis patients in France. Comparisons with French national databases. Ann Dermatol Venereol. 2016;143(4):264–74. Doi: 10.1016/j.annder.2015.06.024.


10. Armstrong A.W., Harskamp C.T., Armstrong E.J.The association between psoriasis and obesity: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Nutr Diabetes. 2012;2(12):e54. Doi: 10.1038/nutd.2012.26.


11. Snekvik I., Smith C.H., Nilsen T.I.L., et al. Obesity, waist circumference, weight change, and risk of incident psoriasis: prospective data from the HUNT study. J Invest Dermatol. 2017;137(12):2484–90. Doi: 10.1016/j.jid.2017.07.822.


12. Kumar S., Han J., Li T., et al. Obesity, waist circumference, weight change and the risk of psoriasis in US women. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013;27(10):1293–98. Doi: 10.1111/jdv.12001.


13. Chehimi M., Vidal H., Eljaafari A. Pathogenic Role of IL-17-Producing Immune Cells in Obesity, and Related Inflammatory Diseases. J Clin Med. 2017;6(7):68. Doi: 10.3390/jcm6070068.


14. Sumarac-Dumanovic M., Stevanovic D., Ljubic A.,et al. Increased activity of interleukin-23/interleukin-17 proinflammatory axis in obese women. Int J Obes. (Lond). 2009;33(1):151–56. Doi: 10.1038/ijo.2008.216.


15. Бакулев А.Л., Кравченя С.С. Применение гепатопротекторов при псориазе: сравнительная клинико-лабораторная и ультрасонографическая оценка эффективности. Вестник дерматологии и венерологии. 2010;1:112–17.


16. Chiricozzi A., Gisondi P., Girolomoni G. The pharmacological management of patients with comorbid psoriasis and obesity. Expert Opin Pharmacother. 2019;20(7):863–72. Doi: 10.1080/14656566.2019.1583207.


17. Singh S., Facciorusso A., Singh A.G., et al. Obesity and response to anti-tumor necrosis factor-α agents in patients with select immunemediated inflammatory diseases: a systematic review and metaanalysis. PLoS. One. 2018;13(5):e0195123. Doi: 10.1371/journal.pone.0195123.


18. Subasi C.F., Aykut U.E., Yilmaz Y. Comparison of noninvasive scores for the detection of advanced fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2015;27:137–41. Doi: 10.1097/MEG.0000000000000255.


19. Corbetta S., Angioni R., Cattaneo A., et al. Effects of retinoid therapy on insulin sensitivity, lipid profile and circulating adipocytokines. Eur J Endocrinol. 2006;154:83–6. Doi: 10.1530/eje.1.02057.


20. Lowe N.J., Wieder J.M., Rosenbach A., et al. Long-term low-dose cyclosporine therapy for severe psoriasis: effects on renal function and structure. J Am Acad Dermatol. 1996;35:710–19. Doi: 10.1016/s0190-9622(96)90726-4.


21. Vilarrasa E., Notario J., Bordas X., et al. (Outcome and retention rate of biologic treatments for psoriasis): a retrospective observational study on biologic drug survival in daily practice. J Am Acad Dermatol. 2016;74(6):1066–72. Doi: 10.1016/j.jaad.2016.01.037.


22. Clark L., Lebwohl M. The effect of weight on the efficacy of biologic therapy in patients with psoriasis. J Am Acad Dermatol. 2008;58:443–46. Doi: 10.1016/j.jaad.2007.11.011.


23. Duarte A.A., Chehin F.B. Moderate to severe psoriasis treated with infliximab – 53 patients: patients profile, efficacy and adverse effects. An Bras Dermatol. 2011;86:257–63. Doi: 10.1590/s0365-05962011000200008.


24. Reich K., Puig L., Mallbris L., et al. The effect of bodyweight on the efficacy and safety of ixekizumab: results from an integrated database of three randomised, controlled Phase 3 studies of patients with moderate-to-severe plaque psoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017;31(7):1196–207. Doi: 10.1111/jdv.14252.


25. Upala S., Sanguankeo A. Effect of lifestyle weight loss intervention on disease severity in patients with psoriasis: a systemic review and meta-analysis. Int J Obes. 2015;39:1197–202. Doi: 10.1038/ijo.2015.64.


Об авторах / Для корреспонденции


Автор для связи: И.С. Владимирова, к.м.н., врач-дерматовенеролог, Кожно-венерологический диспансер № 10 – Клиника дерматологии и венерологии, Санкт-Петербург, Россия
Адрес: 194021, Россия, Санкт-Петербург, Проспект Пархоменко, 29, лит. А


ORCID:
И.С. Владимирова (Irina Vladimirova), ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3798-3341  
И.О. Смирнова (Irina Smirnova), ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8584-615X 


Бионика Медиа