Иммунотерапия диффузной B-клеточной крупноклеточной лимфомы


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2020.7.85-95

Л.В. Филатова (1, 2)

1) Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург, Россия; 2) Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия
Иммунохимиотерапия CHOP-R в первой линии позволяет достигать длительной выживаемости без прогрессирования (ВБП) 33–96% пациентов с диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой (ДВККЛ) в зависимости от прогноза, однако у 30–40% пациентов возникает прогрессирование или рецидив. При проведении высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ВДХТ c ауто-ТГСК) пациентам с химиочувствительным рецидивом ДВККЛ 5-летняя бессобытийная выживаемость (БСВ) достигает 46%, общая выживаемость (ОВ) – 53%. Для улучшения результатов ВДХТ с ауто-ТГСК изучаются новые режимы терапии «спасения», режимы поддержки ремиссии после ВДХТ с ауто-ТГСК. Эффективность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) пациентов с рецидивами ДВККЛ после ВДХТ с ауто-ТГСК подтверждена высокими показателями 3-летней ВБП и ОВ – 41 и 53%. Современные представления о молекулярно-биологических характеристиках ДВККЛ обосновывают применение иммунотерапии в лечении рецидивов и рефрактерных форм. Современные методы терапии спасения ДВККЛ с высокой эффективностью и низкой токсичностью особенно актуальны для пациентов, которые не являются кандидатами для ВДХТ с ауто-ТГСК, а также при возникновении рецидивов после ВДХТ с ауто-ТГСК. В июне 2019 г. FDA ускоренно получено одобрение на применение полатузумаба ведотина в комбинации с бендамустином и ритуксимабом для лечения рецидивов и рефрактерных форм ДВККЛ после двух и более линий предшествовавшей терапии. В июне 2018 г. FDA одобрена ускоренная регистрация пембролизумаба в целях терапии взрослых и детей с рецидивами и рефрактерными формами первичной медиастинальной (тимической) В-клеточной лимфомы (ПМВКЛ) после двух и более линий предшествовавшей системной терапии. Противоопухолевая эффективность комбинации ниволумаба с брентуксимабом ведотином значительно выше по сравнению с таковой монорежима с ниволумабом/пембролизумабом, брентуксимабом ведотином: частота общих ответов (ОО) составляет 73,0%, 48,0 и 13,3%, полных ремиссий (ПР) – 37%, 13, 0% от пациентов с рецидивами и рефрактерными формами ПМВКЛ. В исследовании L-MIND II фазы [NCT0239085] эффективность тафаситамаба (ОО – 60%, ПР – 43%) сопоставима с таковой CAR-T-клеточной терапии пациентов с рецидивами и рефрактерными формами ДВККЛ, при этом тафаситамаб обладает значительно меньшей токсичностью.
С целью повышения противоопухолевого эффекта от иммунотерапии изучаются комбинированные режимы, в первую очередь с различными механизмами действия и возможной синергической противоопухолевой активностью. Выявление предиктивных биомаркеров позволит разработать оптимальный алгоритм назначения иммунотерапии, способствующий определению дозы, режимов, эффективности и продолжительности терапии. Перспективные направления терапии ДВККЛ связаны с дальнейшим изучением новых мишеней опухолевых клеток и их сигнальных путей.
Ключевые слова: диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома, первичная медиастинальная В-клеточная крупноклеточная лимфома, ингибиторы контрольных точек PD-1/PD-L1, брентуксимаб ведотин, полатузумаб ведотин, пембролизумаб, ниволумаб

Литература


1. Morton L.M., Wang S.S., Devesa S.S., et al. Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States, 1992–2001. Blood. 2006;107(1):265–76. doi: 10.1182/blood-2005-06-2508.


2. Shipp M.A., Harrington D.P., Anderson J.R., et al. A predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphomaThe International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med. 1993;329(14):987–94. Doi: 10.1056/NEJM199309303291402.


3. Barrans S., Crouch S., Smith A., et al. Rearrangement of MYC is associated with poor prognosis in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated in the era of rituximab. J Clin Oncol. 2010;28(20):3360–65. Doi: 10.1200/JCO.2009.26.3947.


4. Savage K.J., Johnson N.A., Ben-Neriah S., et al. MYC gene rearrangements are associated with a poor prognosis in diffuse large B-cell lymphoma patients treated with R-CHOP chemotherapy. Blood. 2009;114(17):3533–37. Doi.org/10.1182/blood-2009-05-220095.


5. Johnson N.A., Savage K.J., Ludkovski O., et al. Lymphomas with concurrent BCL2 and MYC translocations: the critical factors associated with survival. Blood. 2009;114(11):2273–79. Doi: 10.1182/blood-2009-03-212191.


6. Moskowitz C.H., Schoder H., Teruya-Feldstein J., et al. Risk-adapted dose-dense immunochemotherapy determined by interim FDG-PET in Advanced-stage diffuse large B-Cell lymphoma. J Clin Oncol. 2010;28(11):1896–903. Doi: 10.1200/JCO.2009.26.5942.


7. Horning S.J., Juweid M.E., Schoder H., et al. Interim positron emission tomography scans in diffuse large B-cell lymphoma: an independent expert nuclear medicine evaluation of the Eastern Cooperative Oncology Group E3404 study. Blood. 2010;115(4):775–77. Doi: 10.1182/blood-2009-08-234351.


8. Chen Y.B., Hochberg E.P., Feng Y., et al. Characteristics and outcomes after autologous stem cell transplant for patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma who failed initial rituximab, cyclophosphamide, adriamycin, vincristine, and prednisone therapy compared to patients who failed cyclophosphamide, adriamycin, vincristine, and prednisone. Leuk Lymphoma. 2010;51(5):789–96. Doi: 10.3109/10428191003699852.


9. Fenske T.S., Hari P.N., Carreras J., et al. Impact of pre-transplant rituximab on survival after autologous hematopoietic stem cell transplantation for diffuse large B cell lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15(11):1455–64. Doi: 10.1016/j.bbmt.2009.07.017.


10. Philip T., Guglielmi C., Hagenbeek A., et al. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 1995;333(23):1540–45. Doi: 10.1056/NEJM199512073332305.


11. Johnston P.B., Wiseman G.A., Micallef I.N. Positron emission tomography using F-18 fluorodeoxyglucose pre- and post-autologous stem cell transplant in non-Hodgkin’s lymphoma. Bone Marrow Transplant. 2008;41(11):919–25. Doi: 10.1038/bmt.2008.82.


12. Vose J.M., Bierman P.J., Anderson J.R., et al. Progressive disease after high-dose therapy and autologous transplantation for lymphoid malignancy: clinical course and patient follow-up. Blood. 1992;80(8):2142–48.


13. van Kampen R.J., Canals C., Schouten H.C., et al. Allogeneic stem-cell transplantation as salvage therapy for patients with diffuse large B-cell non-Hodgkin’s lymphoma relapsing after an autologous stem-cell transplantation: an analysis of the European Group for Blood and Marrow Transplantation Registry. J Clin Oncol. 2011;29(10):1342–8. Doi: 10.1200/JCO.2010.30.2596.


14. Wiernik P.H., Lossos I.S., Tuscano J.M., et al. Lenalidomide monotherapy in relapsed or refractory aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2008;26(30):4952–57. Doi: 10.1200/JCO.2007.15.3429.


15. Steidl C., Gascoyne R.D. The molecular pathogenesis of primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood. 2011;118(10):2659–69. doi: 10.1182/blood-2011-05-326538.


16. Jacobsen E.D., Sharman J.P., Oki Y., et al. Brentuximab vedotin demonstrates objective responses in a phase 2 study of relapsed/refractory DLBCL with variable CD30 expression. Blood. 2015;125(9):1394–402. Doi: 10.1182/blood-2014-09-598763.


17. Yasenchak C.A., Farber C.M., Budde L.E., et al. Brentuximab vedotin in combination with RCHOP as front-line therapy in patients with DLBCL: interim results from a phase 2 study. Blood. 2014;124(21):1745. Doi: 10.1182/blood.V124.21.1745.1745.


18. Budde L.E., Halwani A., Yasenchak C.A., et al. Results of an Ongoing Phase 2 Study of Brentuximab Vedotin with Rchp As Frontline Therapy in Patients with High-Intermediate/High-Risk Diffuse Large B Cell Lymphoma (DLBCL). Blood. 2016;128(22):104. Doi: 10.1182/blood.V128.22.104.104.


19. Zinzani P.L., Pellegrini C., Chiappella A., et al. Brentuximab vedotin in relapsed primary mediastinal large B-cell lymphoma: results from a phase 2 clinical trial. Blood. 2017;129(16):2328–30. Doi: 10.1182/blood-2017-01-764258.


20. Dornan D., Bennett F., Chen Y., et al. Therapeutic potential of an anti-CD79b antibody-drug conjugate, anti-CD79b-vc-MMAE, for the treatment of non-Hodgkin lymphoma. Blood. 2009;114(13):2721–29. Doi: 10.1182/blood-2009-02-205500.


21. Sehn L.H., Herrera A.F., Matasar M.J., et al. Polatuzumab Vedotin (Pola) Plus Bendamustine (B) with Rituximab (R) or Obinutuzumab (G) in Relapsed/Refractory (R/R) Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL): Updated Results of a Phase Ib/II Study. Blood. 2018;132(1):1683. Doi: 10.1182/blood-2018-99-118551.


22. Sehn L.H., Matasar M.J., Flowers C.R., et al. Polatuzumab Vedotin Plus Bendamustine with Rituximab in Relapsed/Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma: Updated Results of a Phase Ib/II Randomized Study. Blood. 2019;134(1):4081. Doi: 10.1182/blood-2019-123449.


23. Morschhauser F., Flinn I.W., Advani R., et al. Polatuzumab vedotin or pinatuzumab vedotin plus rituximab in patients with relapsed or refractory non-Hodgkin lymphoma: final results from a phase 2 randomised study (ROMULUS). Lancet Haematol. 2019;6(5):e254–65. Doi: 10.1016/S2352-3026(19)30026-2.


24. Tilly H., Sharman J., Bartlett N., et al. POLA-R-CHP: polatuzumab vedotin combined with rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin,prednisone for patients with previously untreated diffuse large B-cell lymphoma. Hematol. Oncol. 2017;35(52):90–1. Doi: 10.1002/hon.2437_79.


25. Tilly H., Flowers C., Friedberg J.W., et al. POLARIX: A phase 3 study of polatuzumab vedotin (pola) plus R-CHP versus R-CHOP in patients (pts) with untreated DLBCL. Hematol. Oncol. 2019;35(52):68–70. Doi: 10.1002/hon.36_2629.


26. Ansell S.M., Hurvitz S.A., Koenig P.A., et al. Phase I study of ipilimumab, an anti-CTLA-4 monoclonal antibody,.in patients with relapsed and refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma. Clin. Cancer Res. 2009;15(20):6446–53. Doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-1339.


27. Chu F., Neelapu S.S. Anti-PD-1 antibodies for the treatment of B-cell lymphoma: Importance of PD-1+T-cell subsets. Oncoimmunol. 2014;3(1):е28101.


28. Mahoney K.M., Freeman G.J., McDermott D.F. The next immune-checkpoint inhibitors: PD-1/PD-L1 blockade in melanoma. Clin Ther. 2015;37:764–82.


29. Twa D.D.W., Chan F.C., Ben-Neriah S., et al. Genomic rearrangements involving programmed death ligands are recurrent in primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood. 2014;123(13):2063–65. Doi: 10.1182/blood-2013-10-535443.


30. Georgiou K., Chen L., Berglund M., et al. Genetic basis of PD-L1 overexpression in diffuse large B-cell lymphomas. Blood. 2016;127(24):3026–34. Doi: 10.1182/blood-2015-12-686550.


31. Twa D.D., Chan F.C., Ben-Neriah S., et al. Genomic rearrangements involving programmed death ligands are recurrent in primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood. 2014;123(13):2062–65. Doi: 10.1182/blood-2013-10-535443.


32. Chapuy B., Roemer M.G., Stewart C., et al. Targetable genetic features of primary testicular and primary central nervous system lymphomas. Blood. 2016;127(7):869–81. Doi: 10.1182/blood-2015-10-673236.


33. Smith S.D., Till B.G., Lynch R.C., et al. Pembrolizumab with R-CHOP in previously untreated diffuse large B-cell lymphoma: potential for biomarker driven therapy. Br J Haematol. 2020 Feb 6. Doi: 10.1111/bjh.16494.


34. Rieger M., Osterborg A., Pettengell R., et al. Primary mediastinal B-cell lymphoma treated with CHOP-like chemotherapy with or without rituximab: Results of the Mabthera International Trial Group study. Ann Oncol. 2011;22(3):664–70. Doi: 10.1093/annonc/mdq418.


35. Giulino-Roth L., O’Donohue T., Chen Z., et al. Outcomes of adults and children with primary mediastinal B-cell lymphoma treated with dose-adjusted EPOCH-R. Br J Haematol. 2017;179(5):739–47. Doi: 10.1111/bjh.14951.


36. Kuruvilla J., Pintilie M., Tsang R., et al. Salvage chemotherapy and autologous stem cell transplantation are inferior for relapsed or refractory primary mediastinal large B-cell lymphoma compared with diffuse large B-cell lymphoma. Leuk. Lymphoma. 2008;49(7):1329–36. Doi: 10.1080/10428190802108870.


37. Zinzani P.L., Ribrag V., Moskowitz C.H., et al. Safety and tolerability of pembrolizumab in patients with relapsed/refractory primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood. 2017;130(3):267–70. Doi: 10.1182/blood-2016-12-758383.


38. Armand P., Rodig S., Melnichenko V., et al. Pembrolizumab in patients with relapsed or refractory primary mediastinal large B-Cell lymphoma (PMBCL): Data from the Keynote-013 and Keynote-170 studies. Blood. 2018;132(1):228. Doi: 10.1182/blood-2018-99-110220.


39. Ansell S.M., Minnema M.C., Johnson P., et al. Nivolumab for relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma in patients ineligible for or having failed autologous transplantation: A single-arm, phase II study. J Clin Oncol. 2019;37(6):481–89. Doi: 10.1200/JCO.18.00766.


40. Zinzani P.L., Santoro A., Gritti G., et al. Nivolumab combined with brentuximab vedotin for relapsed/refractory primary mediastinal B-cell lymphoma: efficacy and safety from the phase II CheckMate 436 study. J Clin Oncol. 2019;37(33):3081–89. Doi: 10.1200/JCO.19.01492.


41. Quintanilla-Martinez L., de Jong D., de Mascarel A., et al. Gray zones around diffuse large B cell lymphoma. Conclusions based on the workshop of the XIV meeting of the European Association for Hematopathology and the Society of Hematopathology in Bordeaux, France. J. Hematopathol. 2009;2:211–36. Doi.org/10.1007/s12308-009-0053-9.


42. Evens A.M., Kanakry J.A., Sehn L.H., et al. Gray zone lymphoma with features intermediate between classical Hodgkin lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma: characteristics, outcomes, and prognostication among a large multicenter cohort. Am J Hematol. 2015;90(9):778–83. Doi: 10.1002/ajh.24082.


43. Wilson W.H., Pittaluga S., Nicolae A., et al. A prospective study of mediastinal gray-zone lymphoma. Blood. 2014;124(10):1563–69. Doi: 10.1182/blood-2014-03-564906.


44. Dunleavy K., Pittaluga S., Maeda L.S., et al. Dose-adjusted EPOCH-rituximab therapy in primary mediastinal B-cell lymphoma. N. Engl. J. Med. 2013;368(15):1408–16. Doi: 10.1056/NEJMoa1214561.


45. Bentz M., Barth T.F., Brüderlein S., et al. Gain of chromosome arm 9p is characteristic of primary mediastinal B-cell lymphoma (MBL): comprehensive molecular cytogenetic analysis and presentation of a novel MBL cell line. Genes, Chromosomes Cancer. 2001;30(4):393–401. doi: 10.1002/1098-2264(2001)9999:9999<::aid-gcc1105>3.0.co;2-i.


46. Melzner I., Bucur A.J., Brüderlein S., et al. Biallelic mutation of SOCS-1 impairs JAK2 degradation and sustains phospho-JAK2 action in the MedB-1 mediastinal lymphoma line. Blood. 2005;105(6):2535–42. Doi: 10.1182/blood-2004-09-3701.


47. Wessendorf S., Barth T.F.E., Viardot A., et al. Further delineation of chromosomal consensus regions in primary mediastinal B-cell lymphomas: an analysis of 37 tumor samples using high-resolution genomic profiling (array-CGH). Leukemia. 2007;21:2463–69.


48. Shi M., Roemer M.G., Chapuy B., et al. Expression of programmed cell death 1 ligand 2 (PD-L2) is a distinguishing feature of primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma and associated with PDCD1LG2 copy gain. Am J Surg Pathol. 2014;38(12):1715–23. Doi: 10.1097/PAS.0000000000000297.


49. Green M.R., Monti S., Rodig S.J., et al. Integrative analysis reveals selective 9p24.1 amplification, increased PD-1 ligand expression, and further induction via JAK2 in nodular sclerosing Hodgkin lymphoma and primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood. 2010;116(17):3268–77. Doi: 10.1182/blood-2010-05-282780.


50. Steidl C., Gascoyne R.D. The molecular pathogenesis of primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood. 2011;118(10):2659–69. Doi: 10.1182/blood-2011-05-326538.


51. Green M.R., Monti S., Rodig S.J., et al. Integrative analysis reveals selective 9p24.1 amplification, increased PD-1 ligand expression, and further induction via JAK2 in nodular sclerosing Hodgkin lymphoma and primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood. 2010;116:3268–77.


52. Green M.R., Rodig S., Juszczynski P., et al. Constitutive AP-1 activity and EBV infection induce PD-L1 in Hodgkin lymphomas and posttransplant lymphoproliferative disorders: Implications for targeted therapy. Clin Cancer. Res. 2012;18:1611–18.


53. Paydas S., Bagir E., Seydaoglu, G., et al. Programmed death-1 (PD-1), programmed death-ligand 1 (PD-L1), and EBVencoded RNA (EBER) expression in Hodgkin lymphoma. Ann Hematol. 2015;94:1545–52. Doi: 10.1007/s00277-015-2403-2.


54. Chen B.J., Chapuy B., Ouyang J., et al. PD–L1 expression is characteristic of a subset of aggressive B-cell lymphomas and virus-associated malignancies. Clin Cancer Res. 2013;19(13):3462–73. Doi: 10.1158/1078–0432.CCR-13–0855.


55. Younes A., Burke J.M., Cheson B.D., et al. Safety and Efficacy of Atezolizumab in Combination with Rituximab Plus CHOP in Previously Untreated Patients with Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL): Updated Analysis of a Phase I/II Study. Blood. 2019;134(1):2874. Doi: 10.1182/blood-2019-123368.


56. Hawkes E.A., Manos K., Smith C., et al. AvR-CHOP: Feasibility Study of Induction and Maintenance Avelumab Plus R-CHOP in Patients with Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL). Blood. 2019;134(1):5332. Doi: 10.1182/blood-2019-127858.


57. Casulo C., Santoro A., Ando K., et al. Durvalumab (Anti PD-L1) As Monotherapy or in Combination Therapy for Relapsed/Refractory (r/r) Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL) and Follicular Lymphoma (FL): A Subgroup Analysis from the Phase 1/2 Fusion NHL-001 Global Multicenter Trial. Blood. 2019;134(1):5320. Doi: 10.1182/blood-2019-124102.


58. Jaeger U., Kalakonda N., Everaus H., et al. Phase II study of Durvalumab (anti-PD-L1) combined with either R-CHOP or Lenalidomide and R-CHOP in previously untreated, high-risk diffuse large B‐cell lymphoma. Hematol Oncol. 2017;35(52):419–20. Doi: 10.1002/hon.2440_1.


59. Nowakowski G.S., Willenbacher W., Greil R., et al. Safety and efficacy of PD-L1 inhibitor durvalumab with R-CHOP or R2-CHOP in subjects with previously untreated, high-risk DLBCL. J Clin Oncol. 2019;37(15):7520.


60. Maddocks K.J., Duell J., González Barca E., et al. Update of the single-arm phase II L-MIND study of MOR208+lenalidomide (LEN) in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma (R-R DLBCL): Response rates in patient subgroups with poor prognosis. J. Clin. Oncol. 2019;37(15):7521.


61. Weber J.S., Yang J.C., Atkins M.B., et al. Toxicities of immunotherapy for the practitioner. J. Clin. Oncol. 2015;33(18):2092–99. Doi: 10.1200/JCO.2014.60.0379.


62. Xu-Monette Z.Y., Zhou J., Young K.H. PD-1 expression and clinical PD-1 blockade in B-cell lymphomas. Blood. 2018;131(1):68–83. Doi: 10.1182/blood-2017-07-740993.


63. Vetizou M., Pitt J.M., Daillere R., et al. Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota. Science. 2015;350(6264):1079–84. Doi: 10.1126/science.aad1329.


Об авторах / Для корреспонденции


Автор для связи: Л.В. Филатова, д.м.н., ведущий науч. сотр. научного отдела инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации, НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова; профессор кафедры онкологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия; e-mail: Larisa_Filatova@ list.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0728-4582 
Адрес: 197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68


Бионика Медиа