Определение синдрома Свайера и его эпидемиология

Согласно наиболее широко применяемой классификации Wilkins (1957), которая легла в основу номенклатуры, утвержденной в 2006 г. на Международном консенсусе по ведению интерсексуальных расстройств, синдром Свайера относится к группе «чистой формы» (полной) дисгенезии гонад и подразумевает отсутствие соответствия между мужским генотипом и женским фенотипом (ранее употребляемый термин – «инверсия пола», в настоящее время – «нарушение половой дифференцировки») [1].

Синдром Свайера относится к редким аномалиям развития, частота которого составляет 1:100 000 человек. Менее 100 случаев зарегистрировано в мире по состоянию на 2018 г. [2].

В структуре аномалий полового развития среди девочек в возрасте 0–18 лет частота синдрома Свайера составляет 4,7% [3].

Синдром Свайера входит в Российский перечень жизнеугрожающих и хронических прогрессирующих редких (орфанных) заболеваний (17.10.2019) с кодом по МКБ-10: Е 34.5 –

Синдром андрогенной резистентности либо Q54.4 – Неопределенный пол неуточненный.

Этот синдром в 1955 г. описал английский эндокринолог Джеральд Свайер (G.I.M. Swyer), работавший в Лондоне, и был назван в его честь.

К ключевым признакам данного синдрома относятся мужской кариотип (46XY), гонады в виде стромы с включением элементов тестикулярной ткани, феминное строение наружных и внутренних половых органов (возможна слабая вирилизация наружных гениталий в виде гипертрофированного клитора), половой инфантилизм, первичная аменорея, бесплодие, евнухоидное телосложение, слабое развитие вторичных половых признаков. Пациенты с данным синдромом относятся к группе высокого онкогенного риска, т.к. после наступления пубертата, по данным разных авторов, у 30% индивидуумов развивается гонадобластома – доброкачественная (не раковая) опухоль, которая встречается исключительно у людей с дефектами развития половых желез и служит предшественником развития злокачественной опухоли, такой как дисгерминома [2].

Этиология и патогенез

Половая дифференциация у плода начинается в 6–7 недель беременности. В эти сроки плод имеет как женские (мюллеровы), так и мужские (вольфовы) половые пути. Из мюллеровых протоков развиваются маточные трубы, матка и верхняя часть влагалища. Из вольфовых – семявыносящие протоки, придатки и семенные пузырьки. «По умолчанию» из бипотенциальных гонад и внутренних структур развитие идет по женскому типу.

В основе синдрома Свайера лежит активность локуса TDF (SRY – Sexdetermining region Y), локализованного на коротком плече (участке p11.2) Y-хромосомы. Специфический ген SRY кодирует фактор, который у плодов активирует каскад событий, завершающийся дифференциацией гонад в яичко и формированием мужского пола. Мутация или отсутствие гена SRY ведет к нарушению дифференциации клеток Сертоли, как следствие – к отсутствию ключевых гормонов: тестостерона и антимюллерова гормона. Вследствие отсутствия влияния тестостерона тормозится рост вольфовых протоков, из которых должны формироваться мужские половые органы. Антимюллеров гормон определяет регресс мюллеровых протоков, чего не происходит в его отсутствие, в результате из них формируются матка, фаллопиевы трубы и верхняя часть влагалища [2, 4]. Развитие вторичных половых признаков связано с действием андрогена, вырабатываемого надпочечниками, не подверженными этому синдрому. Молочные железы развиваются, но не полностью, под влиянием эстрогенов, образующихся путем периферической ароматизации андрогенов [4].

Это состояние может возникать в результате мутации гена или наследуется аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным, Х-сцепленным или Y-сцепленным способами [2].

Клинический случай

Пациентка Ф. 37 лет. В декабре 2018 г. на сроке беременности 38 недель была госпитализирована в родильный дом клиники «Скандинавия» Санкт-Петербурга для родоразрешения. Получено согласие пациентки на обработку персональных данных, а также информированное добровольное согласие на публикацию медицинских данных (в обезличенной форме).

Анамнез жизни: родилась в Казахстане в доношенном сроке. Росла и развивалась соответственно возрасту. Наследственность отягощена: мать умерла от онкологического заболевания (со слов пациентки, какое именно заболевание – не помнит). Хронические соматические заболевания отрицает.

Гинекологический анамнез: менструальная функция отсутствует (первичная аменорея). Половая жизнь – с 28 лет в браке. Беременностей не было. Контрацепцию не применяет.

Обследование по поводу аменореи и первичного бесплодия впервые было предпринято в возрасте 34 лет (в 2015 г.).

В ходе обследования выполнено кариотипирование – выявлен мужской кариотип (46XY). По данным объективного обследования выявлено отсутствие яичников, гипоплазия матки (размеры матки по данным ультразвукового исследования – УЗИ: 4×3,5×3 см).

В 2018 г. обратилась в клинику вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) в Санкт-Петербурге. Было выполнено экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) донорской яйцеклеткой, оплодотворенной спермой мужа, после подготовки в коротком цикле. Беременность наступила с первой попытки. После процедуры ЭКО пациентка уехала в Казахстан, где встала на учет по беременности в женскую консультацию. Гормональная поддержка выполнялась препаратом микронизированного прогестерона в дозе 600 мг в сутки до 16-й недели беременности. Переехала в Санкт-Петербург на сроке гестации 30 недель, где встала на учет по беременности в частную клинику. Медикаментозная терапия – поливитаминно-минеральный комплекс.

При поступлении в родильный дом из обменной карты выяснено, что во время беременности отмечен дефицит витамина D. Кроме того, в сроке 34 недели по данным УЗИ выявлено умеренное маловодие. Жалоб при поступлении не предъявляла.

Объективно: телосложение гиперстеническое, рост – 181 см, масса тела – 101 кг, индекс массы тела – 30,8 кг/м2.

Кожа обычной окраски, умеренной влажности. Соматических заболеваний не выявлено. Молочные железы гипопластические, оволосение отсутствует. По данным наружного акушерского обследования срок беременности – 38 недель, положение плода продольное, головное предлежание. Сердцебиение плода ритмичное – 134 удара в минуту. Наружные половые органы развиты правильно с явлениями гипоплазии. Вагинальное исследование: влагалище узкое длиной 7 см, пальпация шейки матки затруднена из-за гипоплазии влагалища. Шейка матки плотная, отклонена к крестцу, длиной 3,0 см. Наружный зев закрыт. Через своды пальпируется головка плода, прижатая к входу в малый таз.

Данные лабораторного обследования: общий анализ крови – эритроциты 3,9×1012/л, гемоглобин – 117 г/л, гематокрит – 35, тромбоциты – 185×109/л, лейкоциты – 4,8×109/л, СОЭ – 19 мм/ч; общий анализ мочи – цвет соломенно-желтый, прозрачная, относительная плотность – 1018 г/л, реакция кислая, белок – 0 г/л, глюкоза – 0 г/л, эритроциты 2–3 в п/з, лейкоциты 1–2 в п/з; биохимический анализ крови: общий белок – 64 г/л, глюкоза – 3,7 ммоль/л, мочевина – 3,2 ммоль/л, креатинин – 72 мкмоль/л, билирубин 8,2 мкмоль/л, аланинаминотрансфераза – 28 ЕД/л, аспартатаминотрансфераза – 24 ЕД/л.

Данные функциональных методов обследования: УЗИ – в матке один живой плод, соответствующий доношенному сроку беременности, в головном предлежании. Предполагаемая масса плода – 3000±200 г. Плацента по задней стенке матки, степень зрелости – II. Амниотический индекс – 110. Кардиотокография – внутриутробное состояние плода компенсировано (8 баллов по Фишеру).

Клинический диагноз: беременность – 38 недель 4 дня. ЭКО (донорская яйцеклетка). Нарушение половой дифференцировки (синдром Свайера).

На сроке беременности 38 недель 5 дней была родоразрешена путем плановой операции кесарева сечения. Показанием к плановому оперативному родоразрешению стало отсутствие возможности родов через естественные родовые пути в связи с гипоплазией влагалища.

Особенности операции: яичники с обеих сторон отсутствуют, представлены соединительнотканными тяжами длиной около 5 см, шириной 0,5–1,0 см.

Родилась доношенная девочка весом 3080 г, длиной 50 см, оценка по Апгар – 8/9 баллов, без видимых пороков развития. Интраоперационно после извлечения новорожденного для профилактики гипотонического кровотечения внутривенно введено 100 мкг карбетоцина.

Особенности ведения послеродового периода – применение сокращающих матку препаратов – окситоцин 5 мЕД внутривенно капельно (в разведении раствора NaCl 0 9% – 200,0 мл) в течение 4 дней в связи с риском нарушения сократительной активности матки.

Пациентка выписана из роддома на 3-и сутки с живым ребенком.

Диагноз при выписке: роды 1-е, срочные (в сроке беременности 38 недель 5 дней). ЭКО (донорская яйцеклетка). Нарушение половой дифференцировки (синдром Свайера). Лапаротомия по Joel–Cohen. Кесарево сечение в нижнем сегменте матки.

При выписке пациентке были даны рекомендации о необходимости удаления половых тяжей в плановом порядке в связи с высокой частотой выявления гонадобластом у пациенток с синдромом Свайера.

Катамнез: лактация установилась на 4-е сутки и продолжалась до 4-го месяца. Ребенок развивается согласно возрасту. Каких-либо пороков развития не выявлено. Пациентка планирует вторую беременность.

Обсуждение

Наличие XY-генотипа не влияет на нормальный эндометриальный ответ и способность полового аппарата пациенток к реализации репродуктивной функции, что подтверждается возможностью вынашивания беременности и родоразрешения. Однако в доступной зарубежной литературе описано лишь 14 случаев родов у пациенток с синдромом Свайера [2, 4]. Кроме того, нами найдено еще одно описание в русскоязычной литературе [5]. Поэтому публикации клинических случаев беременности и родов у столь редкой и уникальной популяции пациенток весьма актуальны.

Синдром Сваейера обычно выявляется в возрасте 18–23 лет при обращении за медицинской помощью вследствие первичной аменореи [6]. В нашем наблюдении пациентка обратилась в лечебное учреждение лишь в возрасте 34 года после 6 лет брака в связи с отсутствием беременностей. В остальном качество ее жизни не страдало, поскольку никаких «особенностей» в строении своего тела она не ощущала и вела нормальный образ жизни, соответствующий женскому фенотипу.

Действительно, как в описанном нами клиническом случае, так и в литературе внешне невозможно отличить больную девушку от здоровой. Для пациенток характерны женское телосложение, нормальный рост, сформированные наружные половые органы и молочные железы (в большинстве случаев – гипопластичные). Заболевание характеризуется отсутствием соматических аномалий (иногда возможно сочетание с неврологическими и почечными врожденными аномалиями). При физикальном обследовании, выполнении инструментальных исследований выявляется физиологически правильно развитая матка и фаллопиевы трубы (иногда их гипоплазия). И лишь на месте яичников визуализируются тяжи из соединительной ткани, в которых могут присутствовать железистые включения. При гормональном исследовании определяется значительно повышенный уровень гонадотропинов в крови, низкий уровень эстрадиола [2, 5]. Гонады при гистологическом исследовании представляют собой строму, состоящую из фибробластных клеток, ядра которых не содержат половой хроматин. В строме обнаруживаются стерильные семенные канальцы, выстланные сертолиевым эпителием незрелого типа, скопления типичных клеток Лейдига [4, 5].

Возраст диагностики синдрома Свайера важен, т.к. гонады XY имеют высокий риск развития злокачественных заболеваний. Кроме того, ранняя диагностика играет жизненно важную роль из-за необходимости гормональной терапии для индукции полового созревания, а также поддержания минеральной плотности костей и предотвращения остеопороза [4]. Однако, как отмечают A. Chrysostomou et al., диагностика нередко запаздывает на несколько лет после первого обращения пациенток из-за недостаточной осведомленности об этом расстройстве среди медицинских работников [4].

Мы не встретили в литературе указаний на неблагоприятное течение беременности у женщин с данным синдромом. Однако при наличии сопутствующих заболеваний осложнения гестации наблюдались. Так, в описании Е.В. Мишариной и соавт. [5], у пациентки был сахарный диабет 1 типа, контролируемый инъекциями инсулина. При сроке беременности 37/38 недель было выявлено нарушение гемодинамики II степени (повышение резистентности сосудов в маточно-плацентарном кровотоке), развилась преэклампсия тяжелой степени, что послужило показанием к оперативному родоразрешению на сроке 38 недель.

Другое описание характеризовало течение беременности у пациентки в возрасте 23 лет с идиопатической артериальной гипертензией – в I триместре у нее наблюдалось легкое маточное кровотечение из-за отслойки гестационного мешка, на 35-й неделе индекс околоплодных вод был отмечен на самом нижнем уровне нормального диапазона. На 38-й неделе тест на стресс плода был положительным, УЗИ показало олигогидрамнион и окружность живота ниже 5-го процентиля. Кесарево сечение было выполнено из-за дистресса плода и внутриутробной задержки роста. Авторы отмечают, что из 12 случаев опубликованных описаний беременностей и родов у пациенток с синдромом Свайера имелись указания на преэклампсию (два случая) и гестационную гипертензию (один случай), но не на гипертензию, диагностированную до беременности [7].

Как и в случае представленной пациентки, почти все зарегистрированные беременности у пациенток с синдромом Свайера были завершены путем кесарева сечения. Обычно это решение основано не на четких акушерских показаниях, а на желании пациентки или мнении врачей о том, что кесарево сечение может быть более подходящим вариантом родоразрешения из-за возможной андрогенной формы таза (хотя это не очевидно), нестабильного положения плода и гипопластической матки [4]. Только один клинический случай, описанный в литературе, завершился вагинальными родами [8].

Заключение

Диагностика синдрома Свайера не представляет трудностей, основана на определении мужского кариотипа (46XY) и нарушении половой дифференцировки пациенток с первичной аменореей, однако нередко запаздывает из-за позднего обращения за медицинской помощью. Развитие полового аппарата пациенток позволяет реализовать репродуктивную функцию при использовании программ ВРТ донорской яйцеклеткой. Течение беременности благоприятное, развитие осложнений гестации не отличается от общепопуляционных и определяется наличием сопутствующих заболеваний. Роды, как правило, оперативные при отсутствии акушерских показаний.

Вклад авторов

Остроменский В.В. – описание клинического наблюдения, критический пересмотр первой версии статьи на предмет ее интеллектуального содержания, одобрение окончательной версии статьи перед ее подачей к публикации.
Дикке Г.Б. – анализ источников литературы и их интерпретация, написание первой версии статьи и ее редактирование после рецензирования, одобрение окончательной версии статьи перед ее подачей к публикации.