Введение

Прирост заболеваемости раком шейки матки (РШМ) в мире с 2008 по 2018 г. составил 7,8%, смертности – 13,1%. В России за последние 10 лет смертность от РШМ стабилизировалась, однако заболеваемость выросла на 25% [1].

Более благополучная ситуация в отношении РШМ наблюдается в США, развитых странах Европы и Юго-Западной Азии. Однако даже в Швейцарии, в стране с высоким уровнем медицины, низкими показателями заболеваемости и смертности от РШМ, где налажены скрининг и клиническая регистрация неопластических поражений, частота обнаружения плоскоклеточных интраэпителиальных поражений от низкой до высокой степеней (CIN-1–3) за 2000–2014 гг. значительно выросла. Общее число случаев РШМ, выявляемого при конизации шейки матки, в этой стране увеличилось почти на 40%, CIN-3 – на 130%. В то же время при общем двукратном росте числа конизаций предрак шейки матки имел место только в 50% случаев, половина всех вмешательств выполнялась без должных на то оснований (в отсутствие предрака) [2].

Такая практика лечения, особенно молодых женщин с нереализованной репродуктивной функцией, безусловно не может не вызывать тревогу и беспокойство. Таким образом, рост числа диагностированных цервикальных дисплазий, следовательно, потенциальный риск получения диагноза «рак шейки матки» – это общемировая тенденция последних десятилетий.

Этиологии и патогенез

Цервикальный канцерогенез – представляет собой инфекционно-ассоциированный процесс, триггерами которого могут выступать возбудители инфекций, передающихся половым путем (ИППП), прежде всего – вирус папилломы человека (ВПЧ) [3].

В большинстве случаев инфекция имеет транзиторный характер и вирус спонтанно элиминируется через 12–24 месяца после инфицирования [4]. Но у 10–20% женщин персистирующая ВПЧ-инфекция увеличивает риск развития цервикальной эпителиальной неоплазии высокой степени тяжести (НSIL), которая в 30–40% случаев прогрессирует до стадии инвазивного рака [5, 6].

О том, что воспалительный процесс играет немаловажную, а может, и ключевую роль как кофактор развития злокачественного процесса, в свое время отметил немецкий патологоанатом Рудольф Вирхов. Он обратил внимание на тот факт, что появлению злокачественной опухоли часто предшествует хроническое воспаление той или иной ткани. Исследования последних десятилетий не только подтвердили это наблюдение, но и выявили ряд иммунокомпетентных клеток и специфических факторов, способных как подавлять рост опухоли, так и стимулировать его за счет перепрограммирования иммунных клеток на фоне длительно протекающего воспалительного процесса [7–8].

Шейка матки потенциально легко подвергается воспалительным изменениям под влиянием условно патогенной микрофлоры влагалища или инфекций, передаваемых половым путем. Цервицит является частой патологией у женщин репродуктивного возраста. При этом наряду с гонококком, хламидиями, микоплазмами, трихомонадами вирус папилломы способен также вызывать воспалительную реакцию и длительно поддерживать воспаление. Оказалось, что у ВПЧ-инфицированных женщин имеется более высокая степень воспаления цервикального канала с увеличенной инфильтрацией лимфоцитами и нейтрофилами по сравнению со здоровыми женщинами. Степень воспаления особенно возрастает при инфицировании высокоонкогенными типами ВПЧ и повышает риск прогрессирования до HSIL. Важно отметить, что миграция макрофагов из эпителия в строму оказывает влияние не только на распространение воспаления, но и на продвижение диспластичных клеток, способствует прогрессированию интраэпителиальных поражений до инвазивных форм [9].

В свою очередь эктопия также делает эпителий более чувствительным к ИППП, например Chlamydia trachomatis и Neisseria gonorrhoeae, на фоне которых ВПЧ-инфекция может протекать в персистирующей форме и приводить к РШМ [10]. Кроме того, к факторам с достаточным доказательством повышенного риска РШМ кроме сексуальной активности, имуносуперессии и комбинированных оральных контрацептивов относится хламидийная инфекция [11].

Таким образом, ВПЧ-инфицирование эпителиальной клетки фактически является первым шагом к ее опухолевому перерождению и имеет высокие шансы закончиться развитием цервикальной карциномы. Клинически выраженная эписомальная форма ВПЧ-инфекции гистологически характеризуется как CIN-1–2, трансформирующая – как CIN-2–3.

Продуктивная форма ВПЧ-инфекции возникает в базальных клетках метапластического плоского эпителия зоны трансформации и примыкающего к ней эктоцервикса. При этом самым уязвимым местом для возникновения интегративной или трансформирующей формы ВПЧ-инфекции и приводящим к раку неоплазий является переходная зона, или зона стыка между многослойным плоским эпителием и однослойным цилиндрическим (железистым) эпителием шейки матки. Есть данные, согласно которым повышенная предрасположенность этой области к развитию предрака и РШМ связана с максимальной локализацией там стволовых (резервных) клеток, имеющих высокий потенциал к последующей опухолевой трансформации при инфицировании ВПЧ высокого онкогенного риска.

Атипия ВПЧ-инфицированных эпителиальных клеток шейки матки в значительной степени индуцируется синтезом двух онкобелков – Е6 и Е7, кодируемых геномом ВПЧ высокого онкогенного риска. При этом основная роль в индукции опухолевой трансформации принадлежит онкобелку Е7. Известно, что неопластические процессы в гормонозависимых органах и тканях репродуктивной системы значительно более выражены в случае, когда в организме женщины определяется повышенное содержание «агрессивного» метаболита эстрогена – 16α-гидроксиэстрона (16α-OHE1). Исследование Л.И. Мальцевой и соавт. [12] среди 245 пациенток показало, что хронический цервицит с персистирующей ВПЧ-инфекцией (16-й, 18-й типы у каждой третьей женщины) сопровождается появлением CIN-1 и CIN-2 у 39% женщин. При этом отмечено значительное повышение уровня 16α-ОНЕ1 и снижение показателя соотношения метаболитов 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1 в моче в среднем до 1,42±0,2, что в 2 раза ниже, чем у здоровых женщин. Комплексное лечение в течение 6 месяцев препаратом, содержащим индол-3-карбинол, и противовирусными средствами привело к нормализации обмена метаболитов эстрогенов, элиминации ВПЧ и регрессии воспалительной реакции и CIN-1–2 до цитологической нормы у 86,7–93,3% женщин. К факторам, усугубляющим снижение соотношения метаболитов 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1 наряду с приемом оральных контрацептивов, курением, миомой тела матки относится и сопутствующая ВПЧ-инфекции микрофлора: при ассоциации с хламидиями индекс соотношения метаболитов эстрогенов снижается в 4,4 раза, трихомонадной инфекцией – в 2 раза по сравнению со здоровыми. Экспрессия онкобелка E7 ВПЧ и повышенный уровень 16α-гидроксиэстрона взаимно усиливают друг друга, таким образом ускоряя процессы опухолевой трансформации в цервикальном эпителии [13].

К настоящему времени накоплена масса данных о существенной роли эпигенетических нарушений при опухолевой трансформации цервикального эпителия, которые приводят к инактивации опухоль-супрессорных генов и как следствие – к повышению риска малигнизации ВПЧ-инфицированных клеток. Установлено, что уровень аномальных эпигенетических модификаций, в частности уровень промоторного ДНК-метилирования генов противоопухолевой защиты, неуклонно растет по мере прогрессирования CIN и характерен именно для интегративной или трансформирующей формы ВПЧ-инфекции. Показано, что качественный скачок роста эпигенетических аномалий отмечается при переходе патологического неопластического процесса от LSIL к HSIL и индуцируется под действием вирусных онкобелков, активно продуцируемых в клетке с интегрированной вирусной ДНК. Экспериментально доказана способность онкобелков Е6 и Е7 прямо или опосредованно стимулировать активность ферментов эпигенетических модификаций – ДНК-метилтрансферазы и гистондеацетилазы, таким образом вызывать неконтролируемую клеточную пролиферацию и ослаблять иммунную защиту [14, 15].

Современная парадигма развития РШМ базируется на том, что все типы неопластических изменений цервикального эпителия (CIN-1–3), предшествовавшие развитию плоскоклеточной карциномы, представляют собой единый патологический процесс.

Лечение CIN

Тактика лечения CIN зависит от результатов клинических, кольпоскопических и морфологических методов исследования, определяющих степень поражения эпителия шейки матки.

CIN-1, как правило, вызвана продуктивной ВПЧ-инфекцией, довольно редко переходит в умеренную форму и часто спонтанно регрессирует. Поэтому при удовлетворительной кольпоскопии (зона трансформации полностью визуализируется) для таких пациенток возможна выжидательная тактика с проведением цитологического исследования через 6, 12 и 24 месяца.

Категория CIN-2 неоднородна и включает морфологические проявления, обусловленные и продуктивной трансформирующей ВПЧ-инфекцией. В случае продуктивной ВПЧ-инфекции CIN-2 может регрессировать, особенно в молодом возрасте.

Экспертами американского общества по кольпоскопии и цервикальной патологии (ASCCP) рекомендуется юным женщинам (моложе 24 лет) при CIN-2 применять выжидательную тактику. Это обосновано тем, что вероятность регресса CIN-2 высока, а эксцизия может оказать негативное влияние на репродуктивную функцию в будущем. Если цитологически поражение HSIL персистирует или повторная биопсия подтверждает CIN-2–3, выполняется лечебно-диагностическая эксцизия, а при регрессе поражения пациентка переходит к рутинному скринингу [16].

В исследовании P.E. Castle et al. среди 939 пациенток обнаружен регресс CIN-2 в течение 2 лет в 40% случаев [17]. По данным проспективного когортного исследования с участием 95 женщин в возрасте 18–23 лет, регресс CIN-2 в течение 3 лет наблюдался у 68% пациенток, прогрессирование до CIN-3 – только у 15% [18].

Поэтому при CIN-2 для уточнения тяжести поражения рекомендуется выполнять иммуногистохимическое исследование экспрессии онкобелка р16. В случае негативной реакции показано динамическое наблюдение, как и при CIN-1. Пациенткам с р16-позитивными образцами и гистологически верифицированным CIN-2–3 проводится активное лечение. В отечественных протоколах таким пациенткам рекомендована петлевая эксцизия шейки матки различной глубины от 7 мм и более вплоть до конизации в зависимости от типа зоны трансформации.

Однако эксцизионное удаление пораженной части шейки матки увеличивает риск преждевременных родов и самопроизвольных выкидышей во втором триместре беременности. Поэтому молодым нерожавшим женщинам необходимо по возможности избегать агрессивного оперативного вмешательства. С учетом длительности патологического процесса рациональная тактика ведения пациенток с ВПЧ-ассоциированными заболеваниями позволит значительно снизить количество неблагоприятных исходов CIN.

В связи с этим большой интерес представляет применение дииндолилметана (ДИМ) – вещества, способного одновременно блокировать множество молекулярных механизмов в ВПЧ-трансформированных клетках цервикального эпителия, опосредующих патологическую клеточную пролиферацию и последующий канцерогенез, в т.ч. аномальные эпигенетические модификации и активность туморогенных опухолевых стволовых клеток.

С учетом противоопухолевых и иных свойств ДИМ на его основе создан лекарственный препарат цервикон-ДИМ в форме вагинальных суппозиториев. Доклинические испытания показали, что цервикон-ДИМ не токсичен в отношении жизненно важных органов и систем организма. Результаты исследований продемонстрировали эффективность и безопасность препарата цервикон-ДИМ, таргетно влияющего на патогенез CIN и механизмы дальнейшей опухолевой трансформации. Так, двойное слепое рандомизированное плацебо контролируемое многоцентровое клиническое исследование фазы III по изучению эффективности и безопасности препарата цервикон-ДИМ в лечении цервикальной интраэпителиальной неоплазии проводилось в 17 клинических центрах России.

В нем приняли участие 160 женщин в возрасте от 18 до 45 лет с гистологически верифицированным диагнозом CIN-1–2 (размер видимого участка поражения на кольпоскопии не менее 1 см2, не менее трех биоптатов из наиболее измененного участка). Все участницы были инфицированы ВПЧ высокоонкогенных типов, среди которых превалировали 16-й (28%) и 18-й (8%) типы. По данным кольпоскопии, на момент включения в исследование у всех пациенток отмечены изменения, характерные для ВПЧ-ассоциированных состояний. Пациентки основной группы (n=80) получали цервикон-ДИМ в дозе 200 мг/сут (по одному вагинальному суппозиторию 2 раза в сутки) в течение 3 месяцев. Пациентки контрольной группы (n=80) получали плацебо по той же схеме. Эффективность лечения с применением цервикона-ДИМ (элиминация ВПЧ и регресс CIN-1–2) составила 87,3% [19].

Противоопухолевая активность

ДИМ в отношении ВПЧ-инфици-рованных клеток эпителия шейки матки подтверждена в лабораторных экспериментах in vitro и in vivo, а также в клинических исследованиях [20].

Препарат отличает способность распознавать клетки с аномально измененным метаболизмом и действовать на клетки эпителия, инфицированные ВПЧ, независимо от места их локализации и степени опухолевой трансформации. Цервикон-ДИМ проникает внутрь ВПЧ-инфицированных клеток и через активацию молекулярно-генетических механизмов запускает процесс их физиологической гибели – апоптоз. Применение препарата цервикон-ДИМ на экспериментальных моделях in vivo не сопровождалось местным раздражением тканей и другими выраженными побочными эффектами. На основании полученных результатов клинических исследований, выполненных в соответствии с международными стандартами Надлежащей клинической практики, лекарственное средство цервикон-ДИМ (дииндолилметан) было официально зарегистрировано и вошло в фармакотерапевтическую группу «Прочие противоопухолевые препараты».

ДИМ – продукт конденсации индол-3-карбинола (И3К), распространенного фитохимического соединения овощей семейства крестоцветных, обладающего рядом биологических эффектов на клеточном и молекулярном уровнях. В 1970-е гг. Wattenberg и Loub впервые описали присутствие ДИМ в крестоцветных, онкопрофилактический эффект брокколи, а также роль ДИМ в профилактике канцероген-индуцированного рака молочной железы у животных. Позже было обнаружено, что в популяциях населения, потребляющих массу овощей семейства крестоцветных, снижена частота некоторых онкологических заболеваний, а также понижены некоторые параметры оксидативного стресса [21–23].

В многочисленных исследованиях доказано, что И3К и ДИМ влияют на множественные сигнальные пути и молекулы, контролирующие клеточное деление, апоптоз, ангиогенез, а также миграционную и инвазивную клеточную активность, регуляция которых нарушена в опухолевых клетках [20, 23–25]. Результаты исследования продемонстрировали что И3К и ДИМ являются селективными и мощными ингибиторами стволовых клеток рака [25].

В последние годы появилось множество данных, указывающих на значимую роль в канцерогенезе ряда эпигенетических изменений, таких как метилирование ДНК. При этом вещества растительного происхождения И3К и ДИМ способны предотвращать аномальные эпигенетические нарушения, воздействуя на все механизмы эпигенетической регуляции [26–28].

В рандомизированном клиническом исследовании M.A. Zeligs et al. наблюдали высокую частоту клинически значимого улучшения при подтвержденных поражениях CIN-2 или -3 при назначении ДИМ перорально в дозе 2 мг/кг/сут [29].

В другом исследовании наблюдался статистически значимый регресс CIN у пациенток, получавших И3К перорально, по сравнению с плацебо. Соотношение 2/16α-гидроксиэстрона изменялось в зависимости от дозы [30].

Имеет перспективы использование цервикона-ДИМ при лечении ВПЧ-ассоциированного цервицита. Предварительные данные наблюдения за 30 пациентками показали, что резкое снижение степени воспалительной реакции по клиническим и кольпоскопическим данным с одновременной элиминацией вирусов ВПЧ наблюдается у 45% женщин через 3 месяца лечения цервиконом-ДИМ по рекомендуемым схемам. У большей части (78%) пациенток элиминация вируса происходит через 6 месяцев терапии с полным регрессом воспалительных и диспластических изменений шейки. Вероятно, анти-ВПЧ-эффекты дииндолилметана сочетаются с противовоспалительными и антимикробными свойствами, что характерно для индол-3-карбинола, метаболитом которого и является ДИМ.

Заключение

Резюмируя все вышесказанное, следует отметить, что использование новых терапевтических подходов, в основе которых лежит воздействие на инфицированные клетки, апоптоз, ключевые молекулярные механизмы патологических процессов в тканях шейки матки, позволит практическому врачу выбрать рациональную тактику ведения пациенток с хроническим цервицитом, сочетающимся с ВПЧ и CIN-1. Это позволит значительно снизить количество неблагоприятных исходов и воспрепятствовать трансформации CIN в РШМ.

Финансирование

Статья подготовлена за счет средств авторов.