Возможности профилактики преэклампсии: сегодня и завтра


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2020.6.24-32

В.М. Гурьева (1), А.А. Травкина (1), М.О. Матвеев (1), Л.С. Морохотова (1), Ю.Б. Котов (2), Т.А. Семенова (3)

1) Московской области Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии, Москва, Россия; 2) Федеральный исследовательский центр Институт прикладной математики им. М.В. Келдыша, Москва, Россия; 3) Национальный исследовательский ядерный университет МИФИ, Москва, Россия
Целью настоящего обзора послужило освещение современных и будущих возможностей медицины в профилактике преэклампсии (ПЭ) и плацента-ассоциированных осложнений (ПАО). ПЭ остается одной из значимых причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности, обусловливает массу преждевременных родов. Актуальность проблемы ПЭ и ПАО вызвана прежде всего отсутствием эффективного лечения при развернутой клинической симптоматике, а также необходимостью в таких случаях проводить прерывание беременности независимо от срока гестации и прогноза для плода. В связи с этим большое значение для клинической практики приобретает профилактика ПЭ. В обзоре представлена современная концепция патогенеза ПЭ, освещены ключевые моменты нарушений в системе гемостаза, приводящие к развитию клинической симптоматики и ПЭ. Также показано, что дисбаланс между уровнем тромбоксана и эндотелиального простациклина, а также между количеством про- и антиангиогенных факторов у беременных с ПЭ может быть рассмотрен как терапевтическая мишень при профилактике и лечении ПЭ, обоснованно назначение антиагрегантов и антикоагулянтов для профилактики ПЭ. Современные систематические обзоры и мета-анализ показали определенную эффективность антиагрегантов и антикоагулянтов в профилактике ПАО. В обзоре освещена роль дефицита некоторых нутриентов в развитии ПАО и дотации фолатов для их профилактики. Приведенные данные свидетельствуют о том, что на сегодняшний день существуют методы профилактики ПАО, которые позволяют значимо снижать их вероятность на 17–30% у беременных с высоким риском этой акушерской патологии. Однако полного предупреждения и эффективного лечения ПАО на этапе развернутой клинической симптоматики на сегодняшний день не разработано, что приводит к прерыванию беременности в ранние сроки, к перинатальной заболеваемости и смертности. Поэтому разработка новых методов лечения, которые полностью предотвращают или излечивают ПЭ, была бы серьезным достижением для практического акушерства. В обзоре представлены основные направления научных разработок в этом направлении, в частности клинические исследования препаратов, которые позволяют снижать секрецию sFlt-1 и растворимого эндоглина, таким образом излечивать эндотелиальную дисфункцию при ПЭ.
Ключевые слова: преэклампсия, плацента-ассоциированные осложнения, профилактика преэклампсии, антиагреганты, гепарин

Литература


1. Say L., Chou D., Gemmill A., et al. Global causes of maternal death: a WHO systematic analysis. Lancet. Glob Health. 2014;2:e323–33. Doi: 10.1016/S2214-109X(14)70227-X.


2. Шалина Р.И., Михалева Л.М., Симухина М.А. и др. Особенности течения тяжелых форм преэклампсии в современных условиях. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2017;16(6):16–23.


3. Sharp A., Jackson R., Cornforth C., et al. A prediction model for short-term neonatal outcomes in severe early-onset fetal growth restriction. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2019;241:109–18. Doi: 10.1016/j.ejogrb.2019.08.007.


4. Lecarpentier E., Haddad B., Goffinet F., Tsatsaris V. Medical approaches for managing preeclampsia. Presse Med. 2016;45(7–8 Pt. 1):638–45. Doi: 10.1016/j.lpm.2016.04.017.


5. Walsh S.W. Eicosanoids in preeclampsia. Prostaglandins Leukot. Essent Fatty Acids. 2004;70:223–32. Doi: 10.1016/j.plefa.2003.04.010.


6. Walsh S.W. Low-dose aspirin: treatment for the imbalance of increased thromboxane and decreased prostacyclin in preeclampsia. Am J Perinatol. 1989;6:124–32. Doi: 10.1055/s-2007-999562.


7. Perneby C., Vahter M., Akesson A., et al. Thromboxane metabolite excretion during pregnancy – influence of preeclampsia and aspirin treatment. Thromb Res. 2011;127:605–6. Doi: 10.1016/j.thromres.2011.01.005.


8. Sibai B.M., Mirro R., Chesney C.M., Leffler C. Low-dose aspirin inpregnancy. Obstet Gynecol. 1989;74:551–55.


9. Scazzocchio E., Oros D., Diaz D., et al. Impact of aspirin on trophoblastic invasion in women with abnormal uterine artery Doppler at 11–14 weeks: a randomized controlled study. Ultrasound Obstet Gynecol Off J Int Soc Ultrasound Obstet Gynecol. 2017;49:435–41. Doi: 10.1002/uog.17351.


10. Harker L.A., Kadatz R.A. Mechanism of action of dipyridamole. Thromb Res. 1983;29:39–46. Doi: 10.1016/0049-3848(83)90356-0.


11. Vieillefosse S., Guibourdenche J., Atallah A., et al. Predictive and prognostic factors of preeclampsia: interest of PlGF and sFLT-1. J Gynecol Obstet Biol Reprod. (Paris). 2016;45:999–1008. Doi: 10.1016/j.jgyn.2016.02.006.


12. Li C., Raikwar N.S., Santillan M.K., et al. Aspirin inhibits expression of sFLT1 from human cytotro- phoblasts induced by hypoxia, via cyclo-oxygenase 1. Placenta. 2015;36:446–53. Doi: 10.1016/j.placenta.2015.01.004.


13. Duley L., Meher S., Hunter K.E., et al. Antiplatelet agents for preventing pre-eclampsia and its complications. Cochrane Database Syst Rev. 2019;2019(10):CD004659. Doi: 10.1002/14651858.CD004659.pub3.


14. Duley L., Henderson-Smart D.J., Meher S., King J.F. Antiplatelet agents for preventing pre-eclampsia and its complications. Cochrane Database Syst Rev. 2007;(2):CD004659. Doi: 10.1002/14651858.CD004659.pub2.


15. Meher S., Duley L., Hunter K., Askie L. Antiplatelet therapy before or after 16 weeks’ gestation for preventing preeclampsia: an individual participant data meta-analysis. Am J Obstet Gynecol. 2017;216(2):121–28.e2. Doi: 10.1016/j.ajog.2016.10.016.


16. North R.A., Ferrier C., Gamble G., et al. Prevention of preeclampsia with heparin and antiplatelet drugs in women with renal disease. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 1995;35(4):357–62. Doi: 10.1111/j.1479-828x.1995.tb02141.x.


17. Козловская Н.Л., Сидорова И.С., Рогов В.А. и др. Состояние эндотелия и тромбоцитов у беременных с хроническим гломерулонефритом и лечебные возможности ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола. Терапевтический архив. 2004;76(12);58–64.


18. McLaughlin K., Drewlo S., Parker J.D., Kingdom J.C. Current theories on the prevention of severe preeclampsia with low-molecular weight heparin. Hypertension. 2015;66:1098–103. Doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.05770.


19. Gris J.C., Chauleur C., Molinari N., et al. Addition of enoxaparin to aspirin for the secondary prevention of placental vascular complications in women with severe pre-eclampsia. The pilot randomised controlled NOH-PE trial. Thromb Haemost. 2011;106:1053–61.Doi: 10.1160/TH11-05-0340.


20. Rey E., Garneau P., David M., Gauthier R., Leduc L., Michon N., et al. Dalteparin for the prevention of recurrence of placental- mediated complications of pregnancy in women without thrombophilia: a pilot randomized controlled trial. J Thromb Haemost. 2009;7:58–64.Doi: 10.1111/j.1538-7836.2008.03230.x.


21. de Vries J.I., van Pampus M.G., Hague W.M., et al. Low-molecular-weight heparin added to aspirin in the prevention of recurrent early-onset pre-eclampsia in women with inheritable thrombophilia: the FRUIT-RCT. J Thromb Haemost. 2012;10:64–72.Doi: 10.1111/j.1538-7836.2011.04553.x.


22. Kupferminc M., Rimon E., Many A., et al. Low molecular weight heparin versus no treatment in women with previous severe pregnancy complications and placental findings without thrombophilia. Blood Coagul Fibrinolysis. 2011;22:123–26.


23. North R.A., Ferrier C., Gamble G., et al. Prevention of preeclampsia with heparin and antiplatelet drugs in women with renal disease. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 1995;35:357–62.Doi: 10.1111/j.1479-828x.1995.tb02141.x.


24. van Hoorn M.E., Hague W.M., van Pampus M.G., et al. Low-molecular-weight heparin and aspirin in the prevention of recurrent early-onset pre-eclampsia in women with antiphospholipid antibodies: the FRUIT-RCT. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2016;197:168–73. Doi: 10.1016/j.ejogrb.2015.12.011.


25. Martinelli I., Ruggenenti P., Cetin I., et al. Heparin in pregnant women with previous placenta- mediated pregnancy complications: a prospective, randomized, multicenter, controlled clinical trial. Blood. 2012;119:3269–75.


26. Rodger M.A., Hague W.M., Kingdom J., et al. Antepartum dalteparin versus no antepartum dalteparin for the prevention of pregnancy complications in pregnant women with thrombophilia (TIPPS): a multinational open-label randomised trial. Lancet (London, England). 2014;384:1673–83.


27. Haddad B., Winer N., Chitrit Y., et al. Enoxaparin and aspirin compared with aspirin alone to prevent placenta-mediated pregnancy complications: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2016;128:1053–63. Doi: 10.1097/AOG.0000000000001673.


28. Groom K.M., McCowan L.M., Mackay L.K., et al. Enoxaparin for the prevention of preeclampsia and intrauterine growth restriction in women with a history: a randomized trial. Am J Obstet Gynecol. 2017;216:296.e1–14. doi: 10.1016/j.ajog.2017.01.014.


29. Dodd J.M., McLeod A., Windrim R.C., Kingdom J. Antithrombotic therapy for improving maternal or infant health outcomes in women considered at risk of placental dysfunction. Cochrane Database Syst Rev. 2013;7:CD006780. Doi: 10.1002/14651858.CD006780.pub3.


30. Roberge S., Demers S., Nicolaides K.H., et al. Prevention of pre-eclampsia by low-molecular-weight heparin in addition to aspirin: a meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol. 2016;47:548–53. Doi: 10.1002/uog.15789.


31. Rodger M.A., Carrier M., Le Gal G., et al. Meta-analysis of low-molecular-weight heparin to prevent recurrent placenta-mediated pregnancy complications. Blood. 2014;123:822–28.


32. Rodger M.A., Gris J.C., de Vries J.I., et al. Low-molecular-weight heparin and recurrent placenta- mediated pregnancy complications: a meta-analysis of individual patient data from randomised controlled trials. Lancet (London, England). 2016;388:2629–41.


33. van Hoorn M.E., Hague W.M., van Pampus M.G., et al. FRUIT Investigators. Low-molecular-weight Heparin and Aspirin in the Prevention of Recurrent Early-Onset Pre-Eclampsia in Women With Antiphospholipid Antibodies: The FRUIT-RCT. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2016;197:168–73. doi: 10.1016/j.ejogrb.2015.12.011.


34. Martinelli I., Ruggenenti P., Cetin I., et al.; HAPPY Study Group. Heparin in Pregnant Women With Previous Placenta-Mediated Pregnancy Complications: A Prospective, Randomized, Multicenter, Controlled Clinical Trial. Blood. 2012;119(14):3269–75.


35. Kingdom J.C., Walker M., Proctor L.K., et al. Unfractionated heparin for second trimester placental insufficiency: a pilot randomized trial. J Thromb Haemost. 2011;9:1483–92. doi: 10.1111/j.1538-7836.2011.04407.x.


36. D’Souza R., Keating S., Walker M., et al. Unfractionated heparin and placental pathology in high-risk pregnancies: secondary analysis of a pilot randomized controlled trial. Placenta. 2014;35:816–23. doi: 10.1016/j.placenta.2014.07.010.


37. Mello G., Parretti E., Fatini C., et al. Low-molecular-weight heparin lowers the recurrence rate of preeclampsia and restores the physiological vascular changes in angiotensin-converting enzyme DD women. Hypertension. 2005;45:86–91. doi: 10.1161/01.HYP.0000149950.05182.a3.


38. Baldus S., Rudolph V., Roiss M., et al. Heparins increase endothelial nitric oxide bioavailability by liberating vessel-immobilized myeloperoxidase. Circulation. 2006;113:1871–78.


39. Yinon Y., Ben Meir E., Margolis L., et al. Low molecular weight heparin therapy during pregnancy is associated with elevated circulatory levels of placental growth factor. Placenta. 2015;36:121–24. Doi: 10.1016/j.placenta.2014.12.008.


40. Hagmann H., Bossung V., Belaidi A.A., et al. Low-molecular weight heparin increases circulating sFlt-1 levels and enhances urinary elimination. PloS One 2014;9:e85258. Doi: 10.1371/journal.pone.0085258.


41. Tasatargil A., Ogutman C., Golbasi I., et al. Comparison of the vasodilatory effect of nadroparin, enoxaparin, dalteparin, and unfractioned heparin in human internal mammary artery. J Cardiovasc Pharmacol. 2005;45:550–54. Doi: 10.1097/01.fjc.0000159878.66325.fc.


42. Georgescu A., Alexandru N., Nemecz M., et al. Enoxaparin reduces adrenergic contraction of resistance arterioles in aging and in aging associated with diabetes via engagement of MAP kinase pathway. Blood Coagul. Fibrinolysis. 2011;22:310–16. Doi: 10.1097/MBC.0b013e328345123d.


43. Sobel M.L., Kingdom J., Drewlo S. Angiogenic response of placental villi to heparin. Obstet Gynecol. 2011;117:1375–83. Doi: 10.1097/AOG.0b013e31821b5384.


44. McLaughlin K., Baczyk D., Potts A., et al. Low molecular weight heparin improves endothelial function in pregnant women at high risk of preeclampsia. Hypertension. 2017;69:180–88.


45. D’Souza R., Keating S., Walker M., et al. Unfractionated heparin and placental pathology in high-risk pregnancies: secondary analysis of a pilot randomized controlled trial. Placenta. 2014;35:816–23. Doi: 10.1016/j.placenta.2014.07.010


46. Williams P.J., Bulmer J.N., Innes B.A., Broughton Pipkin F. Possible roles for folic acid in the regulation of trophoblast invasion and placental development in normal early human pregnancy. Biol Reprod. 2011;84:1148–53. Doi: 10.1095/biolreprod.110.088351.


47. Mignini L.E., Latthe P.M., Villar J., et al. Mapping the theories of preeclampsia: the role of homocysteine. Obstet. Gynecol. 2005;105:411–25. Doi: 10.1097/01.AOG.0000151117.52952.b6.


48. Makedos G., Papanicolaou A., Hitoglou A., et al. Homocysteine, folic acid and B12 serum levels in pregnancy complicated with preeclampsia. Arch Gynecol Obstet. 2007;275:121–24. doi: 10.1007/s00404-006-0223-2.


49. Ray J.G., Laskin C.A. Folic acid and homocysteine metabolic defects and the risk of placenta abruption, pre-eclampsia and spontaneous pregnancy loss: a systematic review. Placenta. 1999;20:519–29. Doi: 10.1053/plac.1999.0417.


50. Пустотина О.А., Ахмедова А.Э. Роль фолатов в развитии осложнений беременности. Эффективная фармакотерапия. Акушерство и гинекология. 2014;3(35):66–74.


51. Holm P.I., Hustad S., Ueland P.M., et al. Modulation of the homocysteinebetaine relationship by methylenetetrahydrofolate reductase 677 C>t genotypes and B-vitamin status in a large-scale epidemiological study. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(4):1535–41. Doi: 10.1053/plac.1999.0417.


52. Pietrzik K., Bailey L., Shane B. Folic acid and L-5-methyltetrahydrofolate: comparison of clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin Pharmacokinet. 2010;49(8):535–48. Doi: 10.2165/11532990-000000000-00000.


53. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 12 ноября 2012 г. № 572н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю „акушерство и гинекология» (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий.


54. Prinz-Langenohl R., Brämswig S., Tobolski O., et al.


55. Obeid R., Holzgreve W., Pietrzik K. Is 5-methyltetrahydrofolate an alternative to folic acid for the prevention of neural tube defects? J Perinat Med. 2013;41(5):469–83. Doi: 10.1515/jpm-2012-0256.


56. Lamers Y., Prinz-Langenohl R., Moser R., Pietrzik K. Supplementation with


57. Громова О.А., Торшин И.Ю., Лиманова О.А. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты и активные фолаты – перспективы комплексного применения для нутрициальной поддержки беременности и профилактики пороков развития. Гинекология. 2013;2:71–7.


58. Kulkarni A., Dangat K., Kale A., et al. Effects of altered maternal folic acid, vitamin B12 and docosahexaenoic acid on placental global DNA methylation patterns in Wistar rats. PLoS One. 2011;6(3):e17706. Doi: 10.1371/journal.pone.0017706.


59. Brownfoot F.C., Hastie R., Hannan N.J., et al. Metformin as a prevention and treatment for preeclampsia: effects on soluble fms-like tyrosine kinase 1 and soluble endoglin secretion and endothelial dysfunction. Am J Obstet Gynecol. 2016;214(3):356.e1–356.e15. Doi: 10.1016/j.ajog.2015.12.019.


60. Romero R., Erez O., Hüttemann M., et al. Metformin, the aspirin of the 21st century: its role in gestational diabetes mellitus, prevention of preeclampsia and cancer, and the promotion of longevity. Am J Obstet Gynecol. 2017;217(3):282–302. Doi: 10.1016/j.ajog.2017.06.003.


61. Kaitu’u-Lino T.J., Brownfoot F.C., Beard S., et al. Combining metformin and esomeprazole is additive in reducing sFlt-1 secretion and decreasing endothelial dysfunction – implications for treating preeclampsia. PLoS. One. 2018;13(2):e0188845. Doi: 10.1371/journal.pone.0188845.


62. Kalafat E., Sukur Y.E., Abdi A., et al. Metformin for prevention of hypertensive disorders of pregnancy in women with gestational diabetes or obesity: systematic review and meta-analysis of randomized trials. Ultrasound Obstet Gynecol. 2018;52(6):706–14. doi: 10.1002/uog.19084.


63. Alqudah A., McKinley M.C., McNally R., et al. Risk of pre-eclampsia in women taking metformin: a systematic review and meta-analysis. Diabet Med. 2018;35(2):160–72. Doi: 10.1111/dme.13523.


64. Costantine M.M., Tamayo E., Lu F., et al. Using pravastatin to improve the vascular reactivity in a mouse model of soluble fms-like tyrosine kinase- 1-induced preeclampsia. Obstet Gynecol. 2010;116:114–20. Doi: 10.1097/AOG.0b013e3181e10ebd.


65. Fox K.A., Longo M., Tamayo E., et al. Effects of pravastatin on mediators of vascular function in a mouse model of soluble Fms-like tyrosine kinase-1-induced preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2011;205:366.e1–5. Doi: 10.1016/j.ajog.2011.06.083.


66. Kumasawa K., Ikawa M., Kidoya H., et al. Pravastatin induces placental growth factor (PGF) and ameliorates preeclampsia in a mouse model. Proc Natl Acad Sci USA 2011;108:1451–55. Doi: 10.1073/pnas.1011293108.


67. Bauer A.J., Banek C.T., Needham K., et al. Pravastatin attenuates hypertension, oxidative stress, and angiogenic imbalance in rat model of placental ischemia-induced hypertension. Hypertension. 2013;61:1103–10.


68. Brownfoot F.C., Tong S., Hannan N.J., et al. Effects of simvastatin, rosuvastatin and pravastatin on soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt-1) and soluble endoglin (sENG) secretion from human umbilical vein endothelial cells, primary trophoblast cells and placenta. BMC Pregnancy Childbirth.2016;16:117.


69. Costantine M.M., Cleary K., Hebert M.F., et al. Safety and pharmacokinetics of pravastatin used for the prevention of preeclampsia in high-risk pregnant women: a pilot randomized controlled trial. Am J Obstet Gynecol. 2016;214(6):720.e1–720.e17. Doi: 10.1016/j.ajog.2015.12.038.


70. Esteve-Valverde E., Ferrer-Oliveras R., Gil-Aliberas N.,et al. Pravastatin for Preventing and Treating Preeclampsia: A Systematic Review. Obstet Gynecol Surv. 2018;73(1):40–55. Doi: 10.1097/OGX.0000000000000522.


Об авторах / Для корреспонденции


Автор для связи: В.М. Гурьева, д.м.н., ведущий науч. сотр. акушерского физиологического отделения, Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии, Москва, Россия; e-mail: helgin99@gmail.com
Адрес: 101000, Россия, Москва, улица Покровка, 22А, стр. 4


Бионика Медиа