Просто «таблетка». Шестьдесят лет открытий и достижений, которые изменили мир. Часть I. гормональная контрацепция: от идеи к совершенству


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2020.6.10-17

Г.Б. Дикке

Академия медицинского образования им. Ф.И. Иноземцева, Санкт-Петербург, Россия
Настоящий обзор литературы представляет собой очерк истории развития гормональной контрацепции со времени появления идеи предупреждения беременности и далее на протяжении 60 лет от выпуска первой контрацептивной «таблетки» до наших дней.
Ключевые слова: предупреждение беременности, контрацепция, гормональные контрацептивы

Идея

Рождение желанных детей в подходящее для семьи время – идея, зародившаяся еще в XVIII в. В 1898 г. австрийский психоаналитик З. Фрейд высказал следующую мысль: «Теоретически это было бы одним из величайших достижений человечества… если бы акт, необходимый для произведения потомства, был бы поднят на уровень свободного и преднамеренного действия, для того чтобы отделить его от поведения, направленного на удовлетворение естественных (сексуальных) желаний…» [1].

Первыми выразителями идеи предупреждения беременности считают английского священника, демографа и экономиста Томаса Мальтуса (1766–1834) и социального реформатора Фрэнсиса Плейса (1771–1854), в дальнейшем – последователей Мальтузианской лиги, организованной в 1877 г. Лига занималась просветительской работой, боролась за возможность использования контрацепции, предполагая, что причиной бедности и страданий рабочего класса являются нерационально большие семьи. Вслед за Британией аналогичные лиги были организованы в Германии, Франции и Голландии. В 1892 г. Голландская лига при участии первой женщины-врача в Нидерландах, суфражистки доктора Алетты Якобс (1854–1929), открыла в Амстердаме первую в истории клинику планирования семьи. Там обучали использованию диафрагмы Месинги, также известной как голландский колпачок (Dutch cap), изобретенной в 1882 г. пионером в области контрацепции д-ром C. Hasse (псевдоним – Вильгельма Месинги, 1836–1910) [2].

Американская активистка Маргарет Сэнгер (1879–1966) основала аналогичную клинику в США (1916). Она считала: «Контроль над рождаемостью – это первый важный шаг, который женщина должна сделать для достижения своей свободы; это первый шаг, который она должна сделать, чтобы быть равной мужчине; это первый шаг, который они оба должны сделать для освобождения человека» (1918) [3]. Пример собственной матери, умершей в 45 лет и бывшей беременной за свою жизнь около 20 раз, оказал значительное влияние на ее мировоззрение.

М. Сэнгер основала Американскую лигу контроля над рождаемостью (1921), с 1956 г. стала президентом созданной ею Международной ассоциации планирования семьи. Сегодня это Международная федерация планируемого родительства, в состав которой входят 132 ассоциации-члены в 164 странах. Миссия организации – обеспечение репродуктивного здоровья во всем мире, борьба за сексуальные права. По мнению ее сына, Александра Сэнгер: «Отделение сексуальности от репродукции стало самым высоким и дальним прыжком из царства необходимости в царство свободы, сделанным человечеством в ХХ в.» [2].

Праотцы

В 1905 г. Эрнст Старлинг (1866–1927) впервые применил термин «гормон» [4]. Это греческое слово означает «импульс, толчок к действию, запуск». В 1919 г. Людвиг Хаберландт (1885–1932), профессор физиологии в Университете Инсбрука (Австрия), имплантировал яичники беременной крольчихи под кожу небеременной особи, что сделало ее бесплодной на несколько месяцев, и пришел к выводу, что гормон желтого тела, секретируемый яичниками, тормозит овуляцию. Он предположил, что вещество с аналогичными биологическими свойствами может быть основой контрацептива для человека. По словам Карла Джерасси (1923–2015): «Если когда-либо существовал “дед пилюли”, Людвиг Хаберландт прежде всего заслуживает этой чести» [5]. Совместно с фармацевтической компанией Gedeon Richter (Венгрия) в 1930 г. Л. Хаберландт разработал и начал клинические испытания препарата Инфекундин. Однако его предназначение противоречило моральным, этическим и религиозным устоям того времени и препарату не сужено было увидеть свет (стал выпускаться только с 1966 г.) [2]. В своей книге «Гормональная стерилизация женского организма» Л. Хаберландт отмечал, что гормональная контрацепция сможет способствовать построению лучшего общества, а возможность контролировать деторождение – «один из величайших триумфов человечества» [6]. Его идеи не были приняты. За них он поплатился научной карьерой и в 1932 г. умер от сердечного приступа (по другим источникам – покончил с собой).

Примерно в то же время в химико-фармацевтической компании Schering AG (Германия) изучали химическую структуру половых гормонов. Исследовательскую группу возглавил физиолог Геттингенского университета Адольф Бутенандт (1903–1995), и в 1929 г. был получен эстрон в чистой кристаллической форме, названный им фолликулином (рис. 1). Тогда же эстрон синтезировал выдающийся американский биохимик Эдуард Дойзи (1893–1986) [6]. В 1931 г. А. Бутенандт выделил второй гормон – эстриол, а спустя год с помощью спектрографического и химического анализов он и его коллеги доказали стероидную структуру эстрогенов. К 1934 г. ученый получил в кристаллическом виде и прогестерон, параллельно доказав его блокирующее действие на овуляцию, а через пять лет синтезировал его из холестерина. В 1939 г. А. Бутенандт получил Нобелевскую премию по химии (совместно со швейцарским ученым Леопольдом Ружичкой) с формулировкой Нобелевского комитета «За работы по половым гормонам».

11-1.jpg (149 KB)

Э. Дойзи также продолжал изучать половые гормоны и к 1936 г. выделил из свиных яичников наиболее активный эстроген – эстрадиол (при этом потребовалось 4 тонны яичников свиноматок, чтобы получить 12 мг гормона) [7]. И А. Бутенандт и Э. Дойзи получали натуральные гормоны из биологической субстанции. Их себестоимость была очень высокой, и вопрос о введении гормонов в медицинскую практику не поднимался.

Другими ключевыми моментами 1930-х гг. стали определение роли гипофиза в регуляции менструального цикла (W. Holweg и C. Jankmann, 1932–1935); расшифровка структуры и синтез эстрадиола в 1938 г. и его синтетических аналогов – местранола и этинилэстрадиола, активных при приеме внутрь (H.H. Inhoffen, 1906–1992); синтез прогестерона из дикого ямса, произрастающего в Мексике (R.E. Marker, 1940).

В 1951 г. группа К. Джерасси в США осуществила химический синтез перорального прогестерона, что значительно упростило и удешевило его производство, хотя эти исследования не фокусировались на контрацепции. Ученый писал: «В то время прогестерон использовался в клинике для лечения нарушений менструального цикла, бесплодия и рака шейки матки с помощью довольно болезненных инъекций концентрированного масляного раствора, что привело нас к идее создать более мощное прогестагенное соединение, которое было бы активным при введении внутрь» [5]. И в том же 1951 г. был получен норэтистерон, а двумя годами позже – норэтинодрел, синтезированный Фрэнком Колтоном (1923–2003). Оба соединения были в несколько раз сильнее, чем естественный прогестерон, и могли применяться перорально, однако ни К. Джерасси, ни Ф. Колтон не видели их потенциала в целях контрацепции [5].

Начало

Грегори Пинкус (1903–1967), американский биолог, начал изучать стероидные гормоны еще в начале своей карьеры, и первым его успехом было достижение экстрапорального оплодотворения кроликов в 1934 г. (рис. 2). В 1951 г. М. Сэнгер, встретившая Г. Пинкуса на званом обеде, выхлопотала для него небольшой грант, который позволил ему начать заниматься новаторскими исследованиями в области гормональной контрацепции. Пинкус со своим великолепным сочетанием технических знаний и научной интуиции нашел определяющее решение почти сразу. Вскоре вместе с доктором Мин Че Чангом (1908–1991), исследователем Уорчестерского фонда, он проверил прогестерон на лабораторных животных и убедился, что овуляция прекращается при пероральном применении. Однако финансирование вскоре закончилось. В 1953 г. М. Сэнгер знакомит Г. Пинкуса с филантропом Кэтрин МакКормик (1875–1967), которая работала вместе с нею по вопросам контроля рождаемости и основала Фонд нейроэндокринных исследований. Встреча эта оказалась судьбоносной: К. МакКормик начала финансировать исследовательский фонд Пинкуса. В 1952–1953 гг. он провел небольшие испытания на людях вместе с доктором Джоном Роком (Бостон, США). На V Международной конференции по планированию семьи в 1955 г. Г. Пинкус объявил, что норэтинодрел и норэтиндрон имеют наибольший потенциал для контрацепции. Также Г. Пинкус и его коллеги обнаружили, что сочетание прогестерона и эстрогена увеличивает их эффективность в подавлении овуляции [5].

Масштабные испытания таблеток на женщинах провела доктор Эдрис Райс-Рей в 1956 г. в Пуэрто-Рико (в США в то время средства контрацепции были вне закона). В итоге были созданы «пилюли» Enovid, и хотя к тому времени их контрацептивное действие было доказано, они были одобрены FDA (Food and Drug Administration) в 1957 г. для лечения нарушений менструального цикла. Инструкция по применению содержала предупреждение о временном бесплодии как о побочном эффекте. Тем временем американки, которым был прописан Enovid, стали использовать его именно как средство контрацепции. Достаточно быстро выяснилось, что спрос на препарат намного превысил предполагаемую частоту распространенности расстройств менструации, и к 1959 г. число принимающих его достигло полумиллиона [2]. «Идея о том, что здоровые женщины могут принимать высокоактивные гормональные препараты каждый день для предупреждения беременности, кажется необычайной», – отмечал Г. Пинкус. Однако эта идея оправдала себя и в 1960 г. к показаниям была добавлена контрацепция. В феврале 1961 г. первоначальный состав таблеток изменился (150 мкг местранола и 10 мг норэтинодрела) [8]. В том же году компания Schering выпустила Anovlar (50 мкг этинилэстрадиола и 4 мг норэтистерона ацетата) [6]. Уже 80-летняя М. Сэнгер наконец-то увидела, как ее мечта претворилась в жизнь.

Даже после того, как таблетки были одобрены, К. МакКормик продолжала финансировать лабораторию Пинкуса и исследования по улучшению состава таблеток вплоть до ее смерти в 1967 г., предоставив таким образом около 20 млн долл. (в современном выражении) собственных денег на разработку гормональных контрацептивов (ГК).

Появившийся рынок ГК (а они считаются самыми продаваемыми таблетками в мире) внес существенные перемены в экономику, общественную и частную жизнь сотен миллионов человек. Позднее, в 2010 г., журнал TIMES так оценил значение ГК: «Выйдя в свет в момент социальных и политических потрясений, «таблетка» стала поводом для более глубоких тенденций: отказа от традиционного уклада жизни, изменения института семьи, пересмотра роли женщины» [9].

На территории СССР ГК появились лишь в начале 1970-х гг. (инфекундин и бисекурин завозились из Венгрии) и были, как и многие другие лекарства, в дефиците. Это было время «холодной войны», и быстрое распространение таблеток по всему миру требовало от Советского Союза реагирования на это изобретение «чуждого» мира. Поэтому политическая и бюрократическая элита вела политику, специально направленную на ограничение доступности и использования противозачаточных таблеток, сосредоточив внимание общественности на побочных эффектах [10].

Эволюция

Вопросы о безопасности ГК в отношении венозной тромбоэмболии поднимались еще в 1934 г. и в ходе испытаний в Пуэрто-Рико [7]. В 1970-е гг. вопрос «о таблетках» получил широкий общественный резонанс и даже был заслушан в Сенате США [11]. Решением этих проблем предстояло заняться разработчикам следующих поколений контрацептивов.

Сначала дальнейшее развитие комбинированных оральных контрацептивов (КОК) пошло по линии уменьшения количества активного вещества в препарате, что, с одной стороны, делало их безвреднее за счет уменьшения побочных эффектов, с другой – дешевле, а вместе – все более популярными. Так, с переходом на препараты, содержащие менее 40 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ), их переносимость значительно улучшилась, а также более чем в 2 раза снизилась частота развития тромботических осложнений [12]. Современные низкодозированные КОК содержат 30–35 мкг ЭЭ, микродозированные – 15–20 мкг. Однако дальнейшее снижение дозы ЭЭ оказалось нецелесообразным в связи с ухудшением контроля цикла [13].

Параллельно шел поиск новых гестагенов, и в отличие от эстрогенной составляющей, неизменно предоставляемой ЭЭ на протяжении многих лет, прогестагенный компонент в КОК постоянно менялся. Синтетические прогестагены (их называют прогестинами) взаимодействуют в организме не только с прогестероновыми рецепторами, но и с рецепторами других стероидов, что определяет их добавочные эстрогенное, андрогенное, глюкокортикоидное и минералокортикоидное действия. Первыми прогестинами в составе ГК были эстраны – производные тестостерона (норэтистерон, норэтинодрел, линестренон). Их андрогенное влияние связывают с появлением акне, гирсутизма; задержкой жидкости в организме, изменением липидного спектра крови, а дополнительное эстрогенное – с усилением проявлений эстрогензависимых побочных эффектов. Кроме того, их гестагенная активность была невысокой [14].

Иными свойствами обладают производные 17-α-гидроксипрогестерона (прегнаны): кроме антигонадотропного эффекта они оказывают еще и антиандрогенное, а также глюкокортикоидное действия. Глюкокортикоидный эффект ГК считается нежелательным, поскольку он может стать причиной увеличения массы тела и снижения минеральной плотности костной ткани. В то же время дополнительное антиандрогенное действие оказалось полезным женщинам с проявлениями гиперандрогении. Антиандрогенные эффекты умеренно выражены у хлормадинона ацетата (ХМА, описан/введен в клиническую практику в 1959/1965 гг. Belara и др., в России – Белара), максимально – у ципротерона ацетата (ЦПА, 1961/1978, в составе Diane и Diane-35, Femilar, в России – Диане-35) (прим. авт. – здесь и далее приводятся названия только оригинальных препаратов) [15].

Новое производное тестостерона группы гонанов норгестрел, предложенный бразильским ученым Эльсимаром Кутиньо (р. 1930), позволил уменьшить дозу прогестина и впервые введен в состав КОК в Германии в 1966 г. (Euginon), в США – в 1968-м (Ovral) [16]. Открытие норгестрела предвосхитило синтез левоноргестрела (ЛНГ), внедрение которого в практику было большим прогрессом. ЛНГ – левовращающий изомер норгестрела, абсолютная биодоступность которого составляет 100% от принятой дозы. Ввиду наиболее прочного и избирательного связывания с рецепторами прогестерона ЛНГ проявляет более высокую гестагенную активность в отсутствие взаимодействия с иными рецепторами (кроме клинически незначимого андрогенного влияния).

ЛНГ является наиболее изученным среди всех прогестинов: его свойства и особенности действия подтверждены многочисленными исследованиями, поэтому его используют в качестве эталона («золотого» стандарта) для сравнения при оценке эффективности и безопасности всех других ГК. Первый препарат, содержащий 30 мкг ЭЭ и 150 мкг ЛНГ, Микрогинон, стал применяться с 1973 г., а в 1979 г. вышел Триквилар – трехфазный препарат, доза гормонов в котором была снижена на 40%, что способствовало уменьшению андрогенных и метаболических эффектов [17].

ЛНГ оказался прогестином, который может использоваться внутриматочно. Первая внутриматочная терапевтическая система (ВМС) Progestasert, выделявшая 65 мкг прогестагена, с периодом использования 1 год начала применяться с 1976 г. в Финляндии [18], но не получила широкого распространения. Более успешной оказалась ВМС-ЛНГ Mirena (20 мкг/24 ч), впервые одобренная в Финляндии (1990) и в Соединенных Штатах (2000) [19]. Это одна из наиболее эффективных форм контроля рождаемости с частотой неудач в течение года 0,1–0,2%, в течение 5 лет – 0,7–0,9% [19].

К производным ЛНГ относятся более поздние прогестагены – дезогестрел, гестоден, норгестимат. Активным метаболитом дезогестрела (ДЗГ) является 3-кетодезогестрел, обладающий высоким сродством к прогестероновым рецепторам и селективностью. Биодоступность ДЗГ в среднем составляет 76% (индивидуально от 40 до 100%). Он был открыт в 1972 г. (Organon International, Нидерланды) и введен для использования в медицинских целях в Европе в 1981 г., в США – в 1992-м. Несколькими годами позже КОК, содержащие ДЗГ, были зарегистрированы и в России – Марвелон (30/150) и Мерсилон (20/150), а также трехфазный Три-Мерси. Открытый в том же году гестоден (ГСД) высокоселективен к рецепторам прогестерона, обладает 100%-ной биологической доступностью и некоторыми антиминералокортикоидными свойствами в отсутствие андрогенной активности. Препараты, содержащие 30 мкг ЭЭ, 75 мкг ГСД (Femoden, Minulet, Millinette 30/75 и др.), появились в 1986 г., позднее – содержащие 20 мкг ЭЭ (Meliane, Sunya, Femodette и Millinette 20/75 и др.). В России они известны как Фемоден и Логест соответственно. Эти КОК также пригодны к использованию пациентами с сахарным диабетом или нарушением липидного обмена, потому что они имеют минимальное воздействие на уровень глюкозы в крови и липидный профиль [20].

Норгестимат был запатентован в 1965 г. (введен в КОК в 1986 г. – Silest, Cyclen и др.; в России – Силест 35/250). Его активные метаболиты обладают очень слабой андрогенной активностью и не имеют иного гормонального влияния [21].

Этоногестрел – активный метаболит ДЗГ, обладающий всеми его свойствами (1972/1998), входит в состав современных ГК пролонгированного действия – подкожных имплантатов (Nexplanon, Implanon) и влагалищных колец (в сочетании с ЭЭ – NuvaRing, Circlet, в России – Импланон и Импланон НКСТ, НоваРинг) [22]. Синтез этого вещества определил возможность иного пути введения ГК, кроме перорального.

Сосредоточив внимание в первую очередь на дополнительных эффектах прогестинов, ученым удалось разработать новый гибридный гестаген – диеногест (ДНГ; 1979/1995; Valette, Natazia и Qlaira, в России – Жанин, Клайра). Он сочетает преимущества природного прогестерона с метаболической устойчивостью гонанов, что обусловливает его наиболее сильное действие на эндометрий и антиандрогенное действие. ДНГ не влияет на все основные виды обменов – белковый, липидный и углеводный [23].

Производное спиронолактона дроспиренон (ДРСП) объединяет свойства прогестерона (антигонадотропный и антиандрогенный) и антиминералокортикоидов (уменьшение задержки жидкости и натрия в организме), запатентован в 1976 г. Первые таблетки, содержавшие 3 мг ДРСП, стали доступными в 2002 г. (Yasmin, Jasmine, Yarina, др. – 30ЭЭ/ДРСП и Yaz, Yasminelle, др. – 20ЭЭ/ДРСП; в России – Ярина и Джес соответственно) [24].

Наиболее высокоселективное производное 19-норпрогестерона – номегэстрола ацетат (NOMAC, 1983/2011; Zoely, в России – Зоэли с составом 1,55 мг этрадиола и 2,5 мг NOMAC), обладающий только антигонадотропными свойствами [25].

Новые прогестины, полученные из структуры прогестерона или спиронолактона, были разработаны, чтобы избежать андрогенных эффектов и улучшить профиль безопасности. Однако их сочетание с ЭЭ не уменьшило риска тромбозов [26]. В связи с этим новой тенденцией стало изменение типа используемого эстрогена – в состав КОК были введены природные соединения, такие как эстрадиол (Э2) и эстрадиола валерат (Э2В). КОК, содержащие Э2В/ДНГ и Э2/NOMAC, показали благоприятные результаты в исследованиях гемостаза и метаболизма [27, 28]. Биодоступность Э2В и Э2 эквивалентна эндогенному эстрадиолу и составляет 3–5%, что обеспечивает низкую частоту побочных эффектов. Основная проблема в неадекватном контроле цикла при их монофазном режиме. В результате для Э2В/ДНГ найден оптимальный четырехфазный режим (Клайра), показавший лучшие результаты по сравнению с монофазным Э2/NOMAC [29–34].

Можно отметить, что натуральные эстрогены в минимальных дозах в составе КОК – начало искоренения проблемы венозных тромбозов. Результаты исследования реальной клинической практики INAS-SCORE [35] показали более низкий риск венозных и артериальных тромбоэмболий для Э2В/ДНГ по сравнению с другими КОК или КОК, содержащими ЛНГ (подробнее – во II части статьи).

Одним из путей эволюции ГК стало создание новых режимов с укороченным безгормональным интервалом (БГИ). Классическая схема применения КОК включает 21 день приема активных таблеток с последующим 7-дневным БГИ в конце цикла (перерыв или плацебо, 21/7). Плацебо используют для того, чтобы не прерывать привычного ежедневного приема таблеток и не пропускать начало нового цикла. Доказано: в режиме продленного дозирования при применении 24 активных таблеток, содержащих 20ЭЭ/ДРСП или Э2/NOMAC, в монофазном режиме и плацебо в последующие четыре дня значительно уменьшаются объем кровопотери и частота межменструальных кровотечений [33]. Лучшие данные получены для Э2В/ДНГ в режиме 26/2 [36, 37]. Подобная схема обеспечивает повышенную эффективность контрацепции, низкую частоту дисменореи и головной боли [36, 37]. Режим продленного цикла отличается отложенным БГИ: активные таблетки используют 84 дня подряд, затем следует неделя приема плацебо. При таком режиме число менструаций снижается с 13 до 4 в год (Seasonique – 30ЭЭ/150ЛНГ 84 дня и 10ЭЭ 7 дней, LoSeasonique – 20ЭЭ/100ЛНГ 84 дня и 10ЭЭ 7 дней) [38]. При непрерывном режиме менструации отсутствуют вовсе (Lybrel – 20ЭЭ/90ЛНГ 365 дней) [39]. Существует еще гибкий режим, когда наступление менструации может определять сама женщина (Yaz Flex – 20ЭЭ/ДРСП от 24 до 120 дней с перерывом 4 дня; в России – Джес® во флекс-картридже с дозатором Clyk) [40].

По мере создания новых гестагенов в 1970-е гг. предложены таблетки, содержавшие только прогестагены, получившие название «мини-пили». Первая такая таблетка содержала 0,5 мг ХМА и продавалась в Мексике и Франции в 1968 г. (отозвана в 1970 г. из-за проблем безопасности) [41]. Впоследствии в 1971 г. в Германии выпущены мини-пили, содержавшие 30 мкг ЛНГ (Microval, в России – Микролют) [42]. После этого последовал ряд других препаратов, в т.ч. содержащих этинодиола диацетат 500 мкг (Femulen), линестренол 500 мкг (Exluton), норэтистерон 300 мкг (Mini-Pe), норгестрел 75 мкг (Neogest, Ovrette). Мини-пили с 75 мкг ДЗГ (Cerzette) появился в Европе в 2002 г. (в России – Чарозетта). От более ранних они отличаются тем, что способны ингибировать овуляцию в 97% циклов [43].

Кастомизация

Этот термин (от англ. customize) означает настраивать, подбирать что-то, делая более подходящим под нужды конкретного потребителя. Как было показано выше, прогестины имеют отличия по ряду биологических эффектов, в зависимости от которых КОК приобретают дополнительные свойства, определяя их неконтрацептивные преимущества (лечебные эффекты), имеющие практическое значение для женщин с дополнительными потребностями, нуждающихся в контрацепции. В ряде случаев в инструкции по медицинскому применению препаратов внесены соответствующие показания, что делает юридически обоснованным использование КОК в лечебных целях: контрацепция и лечение угрей (acne vulgaris) средней степени тяжести (Джес и Джес Плюс); явления андрогенизации и андрогензависимыми заболеваниями: угри (особенно их выраженные формы, сопровождающиеся себореей, воспалительными явлениями с образованием узлов/папулезно-пустулезные угри, узелково-кистозные угри), андрогенная алопеция и легкие формы гирсутизма (Диане-35); контрацепция и лечение обильных и/или длительных менструальных кровотечений без органической патологии (Клайра); лечение идиопатической меноррагии, а также профилактика гиперплазии эндометрия при проведении менопаузальной терапии эстрогенами (ВМС-ЛНГ Мирена); лечение тяжелой формы ПМС (Джес, Джес Плюс) [44–47]. В последние годы появились ДРСП, содержавшие КОК с добавлением 400 мкг фолатов (Джес Плюс, Ярина Плюс), позволившие избегать возникновения дефицита фолиевой кислоты при длительном приеме КОК, особенно у женщин с их дефицитом [48, 49].

Еще в 1966 г. Г. Пинкус сказал: «Пройдет полвека, и люди забудут о первой таблетке, потому что у них будут тысячи других таблеток и сотни других возможностей» [5].

И его предвидение в полной мере оправдалось.

С 1990 г. проблема развития и внедрения ГК в России начала решаться на государственном уровне. В 1992 г. создана Российская ассоциация «Планирование семьи» (РАПС), генеральным директором которой стала к.м.н. И.И. Гребешева. В 1993 г. РАПС была принята в члены Международной федерации по планированию семьи (МФПС). В 1993 г. было организовано Российское общество по контрацепции (РОК), которое вошло в состав Европейского общества по контрацепции, президент – профессор В.Н. Прилепская. Результаты просветительской работы РОК сегодня – содействие снижению числа абортов, распространение рациональной контрацепции (рис. 3), внедрение ее новых прогрессивных методов. Настоящие и будущие исследования российских ученых нацелены на изучение новых препаратов с позитивным влиянием на различные звенья репродуктивной системы.

15-1.jpg (54 KB)

Перспективы

Хотя к настоящему моменту достигнуты впечатляющие результаты в создании безопасных и приемлемых средств ГК, исследования в этом направлении продолжаются. По мнению профессора R. Sitruk-Ware (США), «доступные в настоящее время контролируемые пользователем методы контрацепции могут быть улучшены для повышения соответствия требованиям пользователей. Внедрение новых методов с дополнительными преимуществами для здоровья может, кроме того, повысить готовность использовать противозачаточные средства».

Новые разработки в области ГК включают КОК, содержащие новые прогестины (SPRMs – селективные модуляторы рецептора прогестерона), натуральные эстрогены (Э4 – фетальный эстерол), добавки – андрогены (ДГЭА), витамины или кардиопротективные агенты, новые пластыри (0,9 мкг ЭЭ/гестоден, ЛНГ-только, ЭЭ/ЛНГ), вагинальные кольца с 3-месячным периодом пользования (прогестиновые с натуральным прогестероном, содержащие SРRMs в сочетании с эстрогенами), вагинальные кольца с двойным действием (содержащие антиретровирусный препарат), система дозированной трансдермальной доставки в виде геля. Ряд исследований сфокусированы на разработке внутриматочных систем с новыми гестагенами или сниженной дозой ЛНГ и инъекционных препаратов с прогестинами, которые переносятся лучше, чем депо медроксипрогестерона ацетата, и с более длительным действием [50].

Заключение

Итак, с момента выпуска препарата Эновид прошло 60 лет. Это было непростое время – время политических, экономических и социальных потрясений, но еще и время плодотворных научных поисков, открытий и достижений. Но, пожалуй, ни одно изобретение не оказало такого значительного влияния на общество во всем мире, как изобретение гормональной контрацепции: «За всю историю медицины были разработаны тысячи лекарств, но только одно из них было достаточно влиятельным, чтобы заработать титул просто «таблетки» [8].

С медицинской точки зрения современные ГК характеризуются высокой контрацептивной эффективностью, низким риском развития побочных эффектов и тромбоэмболических событий, неконтрацептивными свойствами, доступностью. Широкая линейка средств ГК позволяет каждой женщине сделать свой выбор в пользу того препарата, который будет максимально отвечать ее потребностям и ожиданиям.


Литература


1. Феррис П. Зигмунд Фрейд. Пер. с англ. Е. Мартинкевич. Мн.: Попурри. 2001. 448 с.


2. Сакевич В.И. 60 лет Международной Федерации планируемого родительства. Демоскоп Weekly. 2012;531–32


3. Sanger M. Morality and Birth Control. Birth Control Review. 1918 February-March: 11–4. https://ru.citaty.net.


4. Henderson J. A Life of Ernest Starling. Oxford University Press. 2005. 229 р.


5. Weintraub B. Pincus, Djerassi and Oral Contraceptives. Chemistry in Israel. Bulletin of the Israel Chemical Society. August 2005.


6. Pletzer B.A., Kerschbaum H.H. 50 years of hormonal contraception-time to find out, what it does to our brain. Front Neurosci. 2014;8:256. Doi:10.3389/fnins.2014.00256.


7. Casey C.L., Murray C.A. HT update: spotlight on estradiol/norethindrone acetate combination therapy. Clin Interv Aging. 2008;3(1):9–16. Doi:10.2147/cia.s1663.


8. Liao P.V., Dollin J. Half a century of the oral contraceptive pill: historical review and view to the future. Can Fam Physician. 2012;58(12):e757–60.


9. Gibbs N. Time Executive Editor. Time Magazine, May 3, 2010.


10. Демографическая модернизация России 1900–2000. Под ред. А.В. Вишневского. М., 2006. 608 с.


11. Marrs С., Gomer К. Nelson Pill Hearings Annotated. Research. Lucine Health Sciences, INC. 2016. Р. 5921–6445. Doi: 10.13140/RG.2.2.32749.64489.


12. Rabe T., Luxembourg B., Ludwig M., et al. Contraception and Thrombophilia – A statement from the German Society for Gynecological Endocrinology and Reproductive Medicine (DGGEF e.V.) and the Professional Association of German Gynaecologists (BVF e.V.). J Reprodukt Endokrinol. 2011;8(Special Issue 1):178–218.


13. Burkman R., Bell C., Serfaty D. The evolution of combined oral contraception: improving the risk-to-benefit ratio. Contraception. 2011;84(1):19–34.


14. Chernick B.A. Side effects of cyclic therapy with norethindrone and mestranol. Fertil Steril. 1965;16(4):445–54.


15. Schindler A.E., Campagnoli C., Druckmann R.,et al. Classification and pharmacology of progestins. Maturitas. 2008;61(1):171–80.


16. Rice-Wray E., Avila C., Gutiérrez J. Norgestrel and ethynyl estradiol: a new low-dosage oral agent for fertility control. Obstet Gynecol. 1968;31(3):368–74.


17. Ismail M.T. A randomised comparative study of Triquilar versus Marvelon: the Malaysian experience. Malays J Reprod Health.1991;9(1):9–17.


18. Zador G., Nilsson B.A., Nilsson B., et al. Clinical experience with the uterine progesterone system (Progestasert R). Contraception. 1976;13(5):559–69.


19. Nelson A.L., Massoudi N. New developments in intrauterine device use: focus on the US. Open Access. J Contracept. 2016;7:127–41. Doi: 10.2147/OAJC.S85755


20. Fotherby K., Trayner I., Longthorne P.N., et al. Metabolic investigations with Femodene –an oral contraceptive containing gestodene and ethinyloestradiol. Contraception. 1987;35(4):323–37.


21. Bringer J. Norgestimate: a clinical overview of a new progestin. Am J Obstet Gynecol. 1992;166(6 Pt. 2):1969–77.


22. Etonogestrel. Drugs and Lactation Database (LactMed)


23. Ruan X., Seeger H., Mueck A.O. The pharmacology of dienogest. Maturitas. 2012;71(4):337–44. Doi: 10.1016/j.maturitas.2012.01.018.


24. Rapkin A.J., Sorger S.N., Winer S.A. Drospirenone/ethinyl estradiol. Drugs Today (Barc). 2008;44(2):133–45. Doi: 10.1358/dot.2008.44.2.1191057.


25. Mueck A.O., Sitruk-Ware R. Nomegestrol acetate, a novel progestogen for oral contraception. Steroids. 2011;76(6):531–39. Doi: 10.1016/j.steroids.


26. Lidegaard Ø., Løkkegaard E., Svendsen A.L., Agger C. Hormonal contraception and risk of venous thromboembolism: national follow-up study. BMJ. 2009;339:b2890.


27. Parke S., Junge W., Mellinger U., et al. Oral Comparative effects of a four-phasic regimen of estradiol valerate/dienogest versus ethinylestradiol/levonorgestrel on haemostatic parameters. Hum Reprod. 2008;23(Suppl. 1):i77–i78.


28. Ågren U.M., Anttila M., Mäenpää-Liukko K., et al. Effects of a monophasic combined oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17β-oestradiol compared with one containing levonorgestrel and ethinylestradiol on haemostasis, lipids and carbohydrate metabolism. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2011;16:444–57.


29. Zeun S., Lu M., Uddin A., et al. Pharmacokinetics of an oral contraceptive containing oestradiol valerate and dienogest. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2009;14(3):221–32.


30. Agren U.M., Anttila M., Mäenpää-Liukko K., et al. Effects of a monophasic combined oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17β-oestradiol compared with one containing levonorgestrel and ethinylestradiol on haemostasis, lipids and carbohydrate metabolism. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2011;16(6):444–57.


31. Jensen J.T. Evaluation of a new estradiol oral contraceptive: estradiol valerate and dienogest. Expert Opin Pharmacother. 2010;11(7):1147–57.


32. Duijkers I.J., Klipping C., Grob P., et al. Effects of a monophasic combined oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17 beta-oestradiol on ovarian function in comparison to a monophasic combined oral contraceptive containing drospirenone and ethinylestradiol. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2010;15(5):314–25.


33. Mansour D., Verhoeven C., Sommer W., et al. Efficacy and tolerability of a monophasic combined oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17β-oestradiol in a 24/4 regimen, in comparison to an oral contraceptive containing ethinylestradiol and drospirenone in a 21/7 regimen. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2011;16(6):430–43.


34. Westhoff C., Kaunitz A.M., Korver T., et al. Efficacy, safety, and tolerability of a monophasic oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17β-estradiol: a ran-domized controlled trial. Obstet Gynecol. 2012;119(5):989–99.


35. Dinger J., Do Minh T., Heinemann K. Impact of estrogen type on cardiovascular safety of combined oral contraceptives. Contraception. 2016;94(4):328–39. Doi: 0.1016/j.contraception.2016.06.010.


36. Graziottin A. The shorter, the better: A review of the evidence for a shorter contraceptive hormone-free interval. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2016;21(2):93–105. Doi: 10.3109/13625187.2015.1077380.


37. Grandi G., Xholli A., Napolitano A., et al. Prospective measurement of blood pressure and heart rate over 24 h in women using combined oral contraceptives with estradiol. Contraception. 2014;90(5):529–34. Doi: 10.1016/j.contraception.2014.05.011.


38. Burness C.B. Extended-Cycle Levonorgestrel/Ethinylestradiol and Low-Dose Ethinylestradiol (Seasonique): A Review of Its Use as an Oral Contraceptive. Drugs. 2015;75(9):1019–26. Doi: 10.1007/s40265-015-0407-9.


39. Nau J.Y. Lybrel and menstrual cessation. Rev Med Suisse. 2007;3(110):1209.


40. Elliesen J., Trummer D. Adherence to a flexible extended regimen for oral hormonal contraception provided in blister packaging compared with an adherence-supporting digital tablet dispenser: historical comparison of data from two clinical studies. Int J Womens Health. 2016;8:351–56. Doi: 10.2147/IJWH.S107516.


41. Bennett J.P. The Second Generation of Hormonal Contraceptives. In: Chemical Contraception. Palgrave, London; 1974. Р. 39–62. Doi: 10.1007/978-1-349-02287-8_4.


42. Bruess C.E., Oswalt S.B. Exploring the Dimensions of Human Sexuality. Jones & Bartlett Publishers; 2016. 824 р.


43. French K. Sexual Health. John Wiley & Sons; 2009. Р. 92–3.


44. Lortscher D., Admani S., Satur N., Eichenfield L.F. Hormonal Contraceptives and Acne: A Retrospective Analysis of 2147 Patients. J Drugs Dermatol. 2016;15(6):670–74.


45. Ahrendt H.J., Makalová D., Parke S., Mellinger U., Mansour D. Bleeding pattern and cycle control with an estradiol-based oral contraceptive: a seven-cycle, randomized comparative trial of estradiol valerate/dienogest and ethinyl estradiol/levonorgestrel. Contraception. 2009;80(5):436–44. Doi: 10.1016/j.contraception.2009.03.018.


46. Fraser I.S., Parke S., Mellinger U., et al. Effective treatment of heavy and/or prolonged menstrual bleeding without organic cause: pooled analysis of two multinational, randomised, double-blind, placebo-controlled trials of oestradiol valerate and dienogest. Eur J Contraception Reprod Health Care. 2011;16:258–69.


47. Kaunitz A.M., Bissonnette F., Monteiro I., et al. Levonorgestrel-releasing intrauterine system or medroxy-progesterone for heavy menstrual bleeding: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2010;116(3):625–32.


48. Pearlstein T.B., Bachmann G.A., Zacur H.A., Yonkers K.A. Treatment of premenstrual dysphoric disorder with a new drospirenone-containing oral contraceptive formulation. Contraception. 2005;72(6):414–21.


49. Rapkin R.B., Creinin M.D. The combined oral contraceptive pill containing drospirenone and ethinyl estradiol plus levomefolate calcium. Expert Opin Pharmacother. 2011;12(15):2403–10. Doi: 10.1517/14656566.2011.610791.


50. Sitruk-Ware R., Nath A., Mishell D.R. Contraception technology: past, present and future. Contraception. 2013;87(3):319–30. Doi: 10.1016/j.contraception.2012.08.002.


Об авторах / Для корреспонденции


Автор для связи: Г.Б. Дикке, д.м.н., доцент, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом репродуктивной медицины, 
Академия медицинского образования им. Ф.И. Иноземцева, Санкт-Петербург; тел. +7 (812) 334-76-50; e-mail: galadikke@yandex.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9524-8962 
Адрес: 190013, Россия, Санкт-Петербург, Московский пр-т, 22, лит. М


Бионика Медиа