Старт терапии сахарного диабета 2 типа с фиксированной комбинацией. Метформин с вилдаглиптином или с глибенкламидом, есть ли разница?


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.14.47-53

Н.А. Демидов (1), О.М. Котешкова (2), М.А. Балберова (3), М.Б. Анциферов (2)

1) Городская больница г. Московский Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия; 2) Эндокринологический диспансер Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия; 3) Больница «Кузнечики» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия
Обоснование. Широкая распространенность сахарного диабета 2 типа (СД2), связанная с этим высокая смертность и инвалидизация пациентов служат причиной постоянного активного поиска эффективных подходов к сахароснижающей терапии. Особенно актуален правильный выбор препаратов для стартовой терапии СД2, которые могут заложить фундамент достижения долгосрочных целей гликемического контроля, тем самых защищая пациента от развития тяжелых осложнений.
В нашей работе был изучен один из подходов к стартовой терапии СД2, а именно использование фиксированной комбинации вилдаглиптина+меформин в дозе 50/1000 мг 2 раза в сутки по сравнению с более классическим вариантом терапии: фиксированной комбинацией глибенкламида и метформина в дозе 2,5/500 мг 2 раза в сутки.
Цель работы: изучение динамики показателей гликемического контроля, индекса массы тела (ИМТ) и времени до назначения 3-го сахароснижающего препарата больным СД2, получившим на старте терапии один из перечисленных вариантов фиксированной комбинации.
Методы. В качестве источника данных использовалась база Московского сегмента Федерального регистра сахарного диабета, из которой и была сформирована выборка пациентов.
Результаты. У пациентов, получавших вилдаглиптин+метформин, к окончанию наблюдения отмечался статистически значимо более низкий уровень гликированного гемоглобина (НbА1с) и ИМТ, чем в группе больных, получавших глибенкламид+метформин (p<0,05). Через 8 лет наблюдения 62,5% пациентов группы вилдаглиптина+метформин и 44,3% группы глибенкламида+метформин имели уровень НbА1с<7,0% (p<0,05).
Заключение. Проведенное наблюдение подтвердило возможность поддержания длительного устойчивого гликемического контроля без набора массы тела у больных СД2, получавших комбинацию вилдаглиптин+метформин.
Ключевые слова: Федеральный регистр сахарного диабета, метформин, глибенкламид, вилдаглиптин, ингибиторы дипептидилпептидазы 4 типа, дипептилпептидаза

Введение

Сахарный диабет остается важнейшей медико-социальной проблемой, а его распространенность в мире характеризуется неуклонным ростом и составляет 8,5% среди взрослой популяции.

В России в 2019 г., согласно данным официальной статистики, зарегистрированы более 4,5 млн больных сахарным диабетом 2 типа (СД2) [2]. При этом обращают на себя внимание результаты российского эпидемиологического исследования NATION, согласно которым среди взрослого населения России СД2 диагностировался у 5,4% населения [3], что соответствует 8–9 млн человек [4].

В настоящее время в мире существует более 20 регистров СД [National Diabetes Audit, NICE, United Kingdom; The Danish Adult Diabetes Registry, Swedish National Diabetes Registry и др.], работающих с использованием современных информационных технологий. Действующие формы государственной отчетности не позволяют в полной мере оценивать медицинскую помощь больным СД2 с позиции эффективности клинической работы, осуществляя только учет заболеваемости и смертности указанных больных [5]. В связи с этим данные по оценке эффективности различных подходов к лечению указанных больных на основе Федерального регистра сахарного диабета (ФРСД) представляются крайне актуальными.

С появлением в 2008 г. нового класса препаратов – ингибиторов дипептидилпептидазы 4-го типа (иДПП-4) многие пациенты стартовали с терапии в виде комбинации иДПП-4 (вилдаглиптин) и метформина. Данная схема на тот момент стала «прорывом» в лечении больных СД2, т.к. дала возможность врачам контролировать заболевание без основных побочных эффектов – прибавки массы тела и гипогликемии [6, 7].

Начиная с середины 2000-х гг. в Москве проводится мониторинг мероприятий, направленных на оказание медицинской помощи больным СД. В настоящее время накопилось достаточно данных для проведения углубленного анализа. Большой интерес представляет возможность оценить потенциал указанной терапевтической схемы (вилдаглиптин+метформин) с точки зрения длительности удержания гликемического контроля без добавления третьего сахароснижающего препарата.

Цель работы: изучить динамику показателей гликемического контроля, индекса массы тела (ИМТ), а также время до назначения третьего сахароснижающего препарата больным СД2, получавшим в качестве стартовой терапии фиксированную комбинацию вилдаглиптина и метформина в дозе 50/1000 мг 2 раза в сутки либо глибенкламида и метформина в дозе 2,5/500 мг 2 раза в сутки за 2012–2019 гг.

Методы

В апреле 2019 г. из Московского сегмента ФРСД сформирована выборка пациентов, которым в 2012 г. в качестве стартовой терапии был назначен вилдаглиптин с метформином в виде фиксированной комбинации в дозе 50/1000 мг 2 раза в сутки (группа 1). С использованием метода псевдорандомизации была также сформирована выборка пациентов, получавших стартовую терапию фиксированной комбинацией глибенкламида 2,5 мг с метформином 500 мг по 1 таблетке 2 раза в сутки (группа 2).

Группы были сопоставимыми по основным показателям: пол, возраст, индекс массы тела (ИМТ), уровень гликированного гемоглобина (НbА1с) на старте заболевания (рис. 1).

Статистическую обработку данных проводили с применением программ «Statistika, 12», предусматривающих возможность непараметрического анализа. Для оценки внутри- и межгрупповых различий применяли непараметрические критерии Манна–Уитни. Достоверными считали различия при p<0,05. Результаты представлены как M±SD.

Защита информации и соблюдение ее конфиденциальности в соответствии с федеральными законами № 149 и 152 от 27.07.2006 обеспечиваются современными техническими средствами. Обезличенные медицинские данные больных хранятся в защищенном месте, не доступном для общего пользования, за исключением лиц с правом специального доступа.

Результаты

В каждой из сравниваемых групп (вилдаглиптин+метформин и глибенкламид+метформин) было по 61 пациенту – 29 (53,2%) мужчин и 32 (46,8%) женщины. Группы были сопоставимыми по возрасту, ИМТ и уровню НbА1с. Клиническая характеристика пациентов представлена в таблице.

Была оценена динамика уровня HbA1c, ИМТ, а также доля пациентов, которым в течение периода наблюдения был добавлен 3-й сахароснижающий препарат.

Динамика уровня НbA1с в обеих группах наблюдения представлена на рис. 2.

В обеих группах отмечено статистически значимое снижение уровня HbA1c через 1 год наблюдения по сравнению с исходным (p<0,05). При этом на первом году наблюдения между группами статистически значимых различий по данному показателю отмечено не было.

У пациентов группы 1 имела место тенденция к дальнейшему снижению уровня НbA1c до 3-го года наблюдения. В дальнейшем уровень НbA1c стабилизировался на уровне 7,0–7,1% до окончания наблюдения.

У пациентов группы 2 после 5-го года наблюдения наметилась тенденция к повышению уровня НbA1c. Начиная с 6-го года наблюдения различия между группами приобрели статистически значимый характер (p<0,05). Данные различия сохранялись до окончания наблюдения.

К окончанию исследования 62,5% пациентов группы 1 и 44,3% группы 2 имели уровень НbА1с<7,0% (p<0,05).

Динамика ИМТ у пациентов обеих групп представлена на рис. 3.

У пациентов группы 1 отмечена тенденция к снижению ИМТ в течение 8-летнего периода наблюдения, не носившая статистически значимого характера (p=0,18). При этом у пациентов группы 2 имело место постепенное повышение ИМТ, статистически значимое по сравнению с исходным показателем (p<0,05).

Если на старте терапии ИМТ в двух группах статистически значимо не различался (p=0,3), то после 6 лет наблюдения различия приобрели статистически значимый характер (p<0,05) и сохранялись до окончания наблюдения.

Большинству больных СД2 групп 1 и 2 (69,5 и 63,9% соответственно) за время наблюдения не потребовалось добавления 3-го сахароснижающего препарата. Третий сахароснижающий препарат был назначен 29,5% пациентов группы 1 и 37,7% группы 2 (рис. 4). Различия между группами по доле пациентов, которым был назначен 3-й сахароснижающий препарат, не носили статистически значимого характера (p=0,29).

За время наблюдения к базовой терапии пациентов группы 1 в качестве 3-го препарата были добавлены препараты сульфонилмочевины (ПСМ) – 12 (19,7%) человек, препараты инсулина – 5 (8,2%), ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортера-2 (иНГЛТ-2) – 2 (3,3%) человек. В группе 2 к терапии были добавлены препараты инсулина – 11 (18,0%) человек, иНГЛТ-2 – 8 (13,1%), иДПП-4 – 7 (11,5%) человек.

Обсуждение

Эффективность и безопасность комбинации вилдаглиптин+метформин доказаны результатами многочисленных международных клинических исследований с различной продолжительностью (G-FORCE, GLORIUS, VISION, VERIFY и др.) [8–10].

EDGE (Effective Diabetes control with vildaGliptin and vildagliptin/mEtformin) было первым и наиболее подробным исследованием иДПП-4 в условиях реальной клинической практики, в котором оценивалась эффективность контроля СД2 при лечении вилдаглиптином и вилдаглиптином в комбинации с метформином. Популяция исследования составила более 45 тыс. пациентов из 27 стран и 5 регионов, продолжительность наблюдения – 1 год. Отличительная особенность исследования заключалась в отражении повседневных задач ведения пациентов СД2. Исследователи могли при необходимости добавлять препараты сравнения к терапии вилдаглиптином. Как правило, дополнительными препаратами были метформин в комбинации с препаратами ПСМ или метформин в комбинации с пиоглитазоном. Достаточно неожиданным наблюдением стало то, что иДПП-4 не только ожидаемо снижал уровень HbA1c на 1,19% за 12 месяцев лечения, но и превосходил препараты сравнения во все сроки оценки в течение этого года. Это можно объяснить прежде всего недостаточной эффективностью препаратов сравнения, в основном ПСМ [11]. Такое расхождение результатов рандомизированных клинических исследований и данных реальной клинической практики обусловлено медленным титрованием дозы ПСМ от начальной до оптимальной целевой в соответствии со стандартной клинической практикой, возможно из-за страха развития гипогликемии или набора массы тела [12].

В исследовании EDGE также была подтверждена важная роль данных реальной клинической практики в демонстрации региональных различий, отсутствия полноценных эпидемиологических сведений о регионах с максимальной распространенностью СД2 и, что наиболее важно, степени клинической инертности, влияющей на интенсификацию терапии за счет добавления 2-го препарата [13].

В другом исследовании реальной клинической практики GUARD оценивали эффективность, безопасность и переносимость вилдаглиптина в монотерапии или комбинации с метформином более чем у 19 тыс. пациентов. Было установлено, что снижение уровня HbA1c имеет место на всех стадиях течения СД2 независимо от пола, возраста и степени ожирения. За 24 недели исследования у 43,6% пациентов показатель HbA1c снизился до уровня менее 7% [14].

В нашей работе оценивалась долгосрочная эффективность стартовой 2-компонентной комбинации вилдаглиптин+метформин в условиях реальной клинической практики по сравнению с более распространенной схемой терапии: глибенкламид+метформин 2,5/500 мг по 1 таблетке 2 раза в сутки. Была показана эффективность долгосрочной стартовой терапии с использованием комбинации вилдаглиптин+метформин (поддержание уровня HbA1c в течение 8 лет <7,1%) у российской популяции больных СД2. Не нуждались в интенсификации терапии в течение данного периода наблюдения 70,5% пациентов c СД2.

Также установлено, что стартовая терапия больных СД2 фиксированной комбинацией вилдаглиптин+метформин через 6 лет наблюдения продемонстрировала более выраженное, статистически значимое снижение уровня НbА1с (p<0,05), чем комбинация глибенкламид+метформин. Полученные данные позволяют сделать вывод о долгосрочной эффективности комбинации вилдаглиптин+метформин 500/1000 мг 2 раза в сутки в реальной клинической практике у больных СД2.

Стартовая терапия больных СД2 с использованием фиксированной комбинации вилдаглиптин+метформин не сопровождалась статистически значимым изменением ИМТ. В отличие от этого терапия с использованем комбинации глибенкламид+метформин привела к статистически значимому увеличению ИМТ. Статистически значимые различия между группами по показателю ИМТ отмечались с 6-го года терапии до окончания наблюдения (p<0,05). Полученные результаты согласуются с данными других авторов. Так, в 52-недельном исследовании E. Ferranini et al. установлено, что комбинация вилдаглиптин+метформин не приводит к увеличению массы тела по сравнению с комбинацией ПСМ+метформин [15].

В 2016 г. S.S. Schwartz et al. была сформирована современная концепция патогенеза СД2, включившая 11 основных звеньев, ведущую роль при этом играет дисфункция β-клеток поджелудочной железы (как функциональная, так и морфологическая) [16]. В связи с этим становится очевидным, что современная сахароснижающая терапия больных СД2 должна быть направлена не только на достижение целевых уровней гликемии, но и на предупреждение дисфункции β-клеток [17].

В октябре 2019 г. на Конгрессе Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета, проходившем в Барселоне, были озвучены результаты рандомизированного клинического исследования VERIFY, впервые продемонстрировавшего преимущества ранней комбинированной терапии вилдаглиптин+метформин для лиц с впервые выявленным СД2. Исследование продолжалось 5 лет и включило 2001 больного СД2 в возра-сте 18–70 лет (55% женщины), показателями HbA1c в диапазоне 6,5–7,5% и индексом массы тела 22–40 кг/м2.

Было установлено, что применение ранней комбинированной терапии вилдаглиглиптин+метформин позволяет на 49% снизить относительный риск неудачи проводимой терапии (уровень HbA1c≥7,0%) по сравнению с монотерапией метформином исходно. В группе пациентов, исходно получавших монотерапию метформином, уже через 3 года наблюдалось ускользание лечебного эффекта, тогда как в группе ранней комбинированной терапии недостаточный гликемический контроль наблюдался через 5 лет и более. Также при сравнении этих двух стратегий выявлено, что в группе ранней комбинированной терапии на 26% меньше пациентов, которым потребовалась интенсификация с помощью инсулинотерапии [18].

Заключение

Исследование, проведенное на основе данных Московского сегмента ФРСД, подтвердило возможность поддержания в условиях реальной клинической практики длительного устойчивого гликемический контроля без набора массы тела больными СД2, получавшими комбинацию вилдаглиптин+метформин.

Были продемонстрированы преимущества данной терапевтической стратегии по сравнению со стартом терапии СД2 с комбинации глибенкламид+метформин. Разница между подходами в отношении снижения уровня НbА1с и влияния на массу тела была статисти-чески значимой (p<0,05).

Данное наблюдение является одним из наиболее продолжительных в РФ.


Литература


1. International Diabetes Federation. Diabetes Atlas, 8th ed. 2017.


2. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К. Эпидемиология сахарного диабета в Российской Федерации: клинико-статистический анализ по данным Федерального регистра сахарного диабет. Сахарный диабет. 2017;20(1):13–41. [Dedov I.I., Shestakova M.V., Vikulova O.K. Epidemiology of diabetes mellitus in the Russian Federation: clinical and statistical analysis according to the Federal Register of Diabetes. Sakharnyi diabet (Diabetes Mellitus). 2017;20(1):13–41.


3. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. Распространенность сахарного диабета 2 типа у взрослого населения России (исследование NATION). Сахарный диабет. 2016;19(2):104–12. [Dedov I.I., Shestakova M.V., Galstyan G.R. The prevalence of type 2 diabetes in the adult population of Russia (NATION study). Sakharnyi diabet (Diabetes Mellitus). 2016;19(2):104–12.


4. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова (8-й выпуск). Сахарный диабет. 2017;20:(Suppl. 1):1–112. [Algorithms for specialized medical care for patients with diabetes. Ed. by I.I. Dedov, M.V. Shestakova, A.Yu. Mayorov. 8th edition. Sakharnyi diabet (Diabetes Mellitus). 2017;20:(Suppl. 1):1–112.


5. Госкомстат России. Здравоохранение в России 2017 г. М., 2017. [Goskomstat of Russia. Healthcare in Russia 2017. Moscow, 2017.


6. Анциферов М.Б., Дорофеева Л.Г. Вилдаглиптин –новый препарат из класса ингибиторов дипептидилпептидазы-4 для лечения сахарного диабета 2 типа. Фарматека. 2009;3:12–6. [Antsiferov M.B., Dorofeeva L.G. Vildagliptin is a new drug from the class of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for the treatment of type 2 diabetes. Farmateka. 2009;3:12–6.


7. Анциферов М.Б. Инновационный комбинированный препарат Галвус Мет (вилдаглиптин+метформин) в лечении сахарного диабета 2 типа. Фарматека. 2009;17:30–5. [Antsiferov M.B. The innovative combination drug Galvus Met (vildagliptin+metformin) in the treatment of type 2 diabetes. Farmateka. 2009;17:30–5.


8. Van Gaal L., Hermans M.P., Daci E., et al. Effectiveness and tolerability of vildagliptin and the single pill combination of vildagliptin and metformin in «real-world» management of type2 diabetes mellitus: the G-FORCE Study. Diabetes Ther. 2019;10:965–79. Doi: 10.1007/s13300-019-0601-y.


9. Hermans M., van Gaal L., Rezette I., et al. Patient engagement impacts glycemic management with vildagliptin and vildagliptin/metformin (single pill) regimens in type 2 diabetes mellitus (the GLORIOUS study). Prim. Care Diab. 2016;10(6):425–33. Doi: 10.1016/j.pcd.2016.05.008.


10. Li-Nong Ji, Chang-Yu Pan, Ju-Ming Lu, et al. Efficacy and safety of combination therapy with vildagliptin and metformin versus metformin up-titration in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus: study design and rationale of the vision study. Cardiovasc Diabetol. 2013;12:118. Doi: 10.1186/1475-2840-12-118.


11. Ahrén B., Mathieu C., Bader G., et al. Efficacy of Vildagliptin versus sulfonylureas as add-on to Metformin: comparison of results from randomized controlled trials and observational studies. Diabetol. 2014;(57):1304–307. Doi: 10.1007/s00125-014-3222-z.


12. Mathieu C., Barnett A.H., Brath H., et al. Effectiveness and tolerability of second-line therapy with vildagliptin vs. other oral agents in type 2 diabetes: a real-life worldwide observational study (EDGE). Int J Clin Pract. 2013;(67):947–56. Doi: 10.1111/ijcp.12252.


13. Strain D.W., Paldánius P.M. Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor Development and Post-authorisation Programme for Vildagliptin – Clinical Evidence for Optimized Management of Chronic Diseases beyond Type 2 Diabetes. Eur Endocrinol. 2017;13(2):62–7. Doi: 10.17925/EE.2017.13.02.62.


14. Rosales R., Abou Jaoude E., Al-Arouj M., et al. Clinical effectiveness and safety of vildagliptin in >19 000 patients with type 2 diabetes: the GUARD study. Diab Obes Metab. 2015;17(6):603–7. Doi: https://doi.org/10.1111/dom.12436.


15. Ferrannini E., Fonseca V., Zinman B., et al. Fifty-two week efficacy and safety of Vildagliptin vs. Glimepiride in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin therapy. Diab Obes Metab. 2009;11:157–66. Doi: 10.1111/j.1463-1326.2008.00994.x.


16. Schwartz S.S., Epstein S., Corkey E.B., et al. The Time Is Right for a New Classification System for Diabetes: Rationale and Implications of the b-Cell-Centric Classification Schema. Diab Care 2016;39:179–86. Doi: 10.2337/dc15-1585.


17. Wu Y.J., Guo X., Li C.J., et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, vildagliptin, inhibits pancreatic beta cell apoptosis in association with its effects suppressing endoplasmic reticulum stress in db/db mice. Metabolism. 2015;64(2):226–35. Doi: 10.1016/j.metabol.2014.08.006.


18. Matthews D.R., Paldanius P.M., Proot P., et al. Glycemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2 dibetes (VERIFY): a 5 year, multicentre, randomised double-blind trial. Lancet. 2019;394(10208):1519–29. Doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32131-2.


Об авторах / Для корреспонденции


Автор для связи: Н.А. Демидов, к.м.н., врач-эндокринолог, Городская больница г. Московский Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия; e-mail: nicolay13@mail.ru
Адрес: 108811, Россия, Москва, г. Московский, мкр 3, стр. 7


ORCID / eLibrary SPIN:
Н.А. Демидов https://orcid.org/0000-0001-8289-0032; eLibrary SPIN: 7715-4508
О.М. Котешкова https://orcid.org/0000-0001-8428-4116; eLibrary SPIN: 6141-1224
М.А. Балберова eLibrary SPIN: 7263-5503
М.Б. Анциферов http://orcid.com/0000-0002-9944-2997; eLibrary SPIN: 1035–4773


Бионика Медиа