Введение

В настоящее время рак предстательной железы (РПЖ) является актуальной проблемой онкоурологии. В 2017 г. в России выявлено 40 785 новых случаев (в 2014 г. зарегистрировано 37 186 случаев). Смертность от данной патологии в 2017 г. составила 12 565 случаев (в 2014 г. зарегистрировано 11 345 случаев). В структуре заболеваемости в России РПЖ занимает 2-е место (14,5%) и 3-е место (8,1%) в структуре онкологической смертности [1].

Несмотря на развитие новых методов диагностики, выявление местно-распространенных и лимфогенно-диссеминированных форм РПЖ в России остается высоким. Лечебная тактика у больных РПЖ определяется распространенностью опухолевого процесса, стадией заболевания и принадлежностью к группе риска. Распределение больных по группам риска имеет большое практическое значения [2].

У пациентов с высоким и крайне высоким риском прогрессирования заболевания может рассматриваться применение мультимодального подхода. Характеристика пациентов высокого риска прогрессирования, согласно рекомендациям NCCN (Национальная комплексная онкологическая сеть) и EAU (Европейская ассоциация урологов), представлена в таблице [3–4].

Выполнение радикальной простатэктомии (РПЭ) рекомендуется при T3a-bN0/1M0 в случае отсутствия признаков распространения опухоли на стенки таза и прямую кишку и ожидаемой продолжительности жизни более 10 лет. В большинстве случаев РПЭ является первым этапом мультимодального подхода лечения данных больных. При сT4 и/или сN1-стадии стандартным подходом является лучевая терапия (ЛТ) в комбинации с андрогенной депривацией [2].

Роль неоадъювантной терапии в лечении больных РПЖ высокого риска прогрессирования

На сегодняшний день проведено достаточно работ, посвященных неоадъювантной терапии [5–13]. Они схожи между собой по дизайну исследования, по первичным конечным точкам, по полученным результатам. Во всех исследованиях наблюдается снижение уровня ПСА, уменьшение объема предстательной железы (ПЖ) на фоне лекарственного лечения. Неоадъювантная терапия при РПЖ на данный момент не является стандартным подходом. Учитывая продолжающийся рост заболеваемости и смертности от данной нозологии, совершенствование новых лечебных подходов является крайне актуальной задачей. Взгляд на проблему лечения РПЖ высокого и крайне высокого риска прогрессирования, а также с наличием метастазов в лимфатических узлах изменился в сторону применения агрессивного мультимодального подхода. Данная концепция позволяет надеяться на увеличение продолжительности и улучшение качества жизни больных данной группы.

В исследовании, проведенном P.G. Febbo et al. и включившем 19 больных РПЖ высокого риска прогрессирования (сT3N0 и/или уровень ПСА≥0 нг/мл и/или сумма баллов по шкале Глисона 8–10), получавших еженедельно доцетаксел (36 мг/м2) в течение 6 месяцев с последующей РПЭ, продемонстрировано снижение уровня сывороточного ПСА более 50% у 11 (58%) из 19 пациентов и уменьшение объема ПЖ не менее чем на 25% у 13 (68%) и на 50% у 4 (21%) больных. Комбинированное лечение с выполнением РПЭ проведено 16 (84%) пациентам. При плановом патоморфологическом исследовании не было достигнуто полного патоморфологического ответа [14].

В исследовании, проведенном K.N. Chi et al., эффективность неоадъювантной химиогормонотерапии (НАХГТ) была оценена у 72 пациентов РПЖ высокого риска прогрессирования (сT3N0 и/или уровень ПСА≥20 нг/мл и/или сумма баллов по шкале Глисона≥7). Пациенты получили 3 курса химиотерапии (ХТ) препаратом доцетаксел (35 мг/м2 в неделю в течение 6 недель) в комбинации с гормональной терапией (ГТ) аналогами гонадотропин-рилизинг гормонов (аГРГ) и последующим выполнением РПЭ. Из 64 пациентов, завершивших лечение в рамках исследования, у 2 (3%) зарегистрирован полный патоморфологический ответ, у 16 (25%) пациентов объем опухолевого поражения ПЖ составил <5%. У 34 (53%) пациентов отмечена патоморфологическая стадия T2, положительный хирургический край отмечен у 17 (27%), метастазы в лимфатических узлах выявлены у 4 (6%) пациентов. При медиане наблюдения в 42,7 месяца у 19 (30%) пациентов зарегистрирован биохимический рецидив [15].

T. Prayer-Galett et al. проанализировали результаты лечения 22 пациентов с РПЖ высокого риска прогрессирования (сT3N0 и/или уровень ПСА≥ 15 нг/мл и/или сумма баллов по шкале Глисона ≥8) с применением на первом этапе комбинированного лечения НАХГТ препаратами доцетаксел и эстрамустин с последующим назначением агонистов лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (аЛГРГ). Лекарственное лечение в полном объеме завершил 21 (95%) пациент. У 1 (5%) пациента выявлен лечебный патоморфоз IV степени, у 6 (32%) обнаружена минимальная резидуальная болезнь (опухоль менее 10% объема ткани ПЖ). Пять (26%) пациентов имели положительные хирургические края и 4 (21%) имели положительные лимфатические узлы. При медиане наблюдения 53 месяца 8 (42%) пациентов не имели признаков заболеваний. Авторы делают вывод о том, что применение НАХГТ перед выполнением РПЭ является целесообразным для пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания [16].

В исследовании, проведенном A. Sella et al., у 22 пациентов с РПЖ высокого риска прогрессирования (сТ2с и выше, ПСА≥20 нг/мл, Глисон 8–10 баллов), получавших НАХГТ препаратом доцетаксел 70 мг/м2 во 2-й день и эстрамустин (https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/estramustine 280 мг 3 раза в сутки) в 1–5-й дни каждые три недели в объеме 4 курсов, продемонстрировано достоверное снижение уровня сывороточного ПСА, а также уменьшение объема ПЖ по сравнению с исходными.

В данном исследовании не получено ни одного полного патоморфологического ответа [17].

В ретроспективном исследовании под руководством J. Pan et al. проанализированы данные 177 пациентов с РПЖ высокого риска прогрессирования, проходивших лечение с 2014 по 2017 г. Пациенты получали 3 различных варианта: 1-я группа – проведение НАХГТ, 2-я группа – проведение неоадъювантной гормонотерапии (НАГТ), 3-я группа – выполнение РПЭ без неоадъювантного лечения. Несмотря на наличие неблагоприятных прогностических факторов, группа пациентов, которым проводилась НАХГТ, имела лучшее время до безрецидивной выживаемости (БРВ) по сравнению с группами, где проводилась НАГТ и местное лечение [18].

В исследовании II фазы, проведенном M. Thalgott et al., оценивали результаты лечения 30 пациентов с РПЖ высокого риска прогрессирования с проведением на первом этапе неоадъювантной терапии препаратом доцетаксел 75 мг/м2 в 1-й день 21-дневного цикла в комбинации с ГТ в режиме максимальной андрогенной блокады с последующим выполнением РПЭ. В данной работе продемонстрировано снижение уровня ПСА на 97,3% (81,3–99,9%; p<0,001) и уменьшение объема ПЖ на 46,4% (31,3–82,8; p<0,001). Гематологическая токсичность 3/4 степеней в виде лейкопении зарегистрирована в 14 (53,8%) случаях и нейтропении у 18 (90%) пациентов. Фебрильная нейтропения наблюдалась у 13,3%. При медиане наблюдения в 48,6 месяца (19,9–87,8 месяца) из 29 пациентов, получавших лечение, у 16 (55,2%) наблюдалось биохимическое прогрессирование. Время до биохимического рецидива составило 38,6 месяца (95% доверительный интервал [ДИ] – 30,9–46,4). При плановом гистологическом заключении полного патоморфологического ответа зарегистрировано не было. Положительный хирургический край (R1) верифицирован у 10 (33,3%) пациентов, и вовлечение лимфатических узлов наблюдалось (pN1) у 11 (36,7%) пациентов [19].

В ретроспективном исследовании под руководством F. Naoki et al. проанализированы результаты лечения 1254 пациентов с РПЖ, которым выполнялась РПЭ в период с 1996 по 2016 г. Согласно классификации риска D’Amico, были выбраны 613 пациентов из группы высокого риска. Далее пациенты были разделены на две группы в зависимости от того, получали ли они НАХГТ эстрамустинфосфатом в комбинации с ГТ перед РПЭ или нет. Конечной точкой данной работы была оценка общей выживаемости (ОВ). Отдаленные результаты 5-летней и 10-летней ОВ составили 98,5 и 92,6% соответственно. В группе пациентов, получавших НАХГТ, 10-летняя ОВ была достоверно выше по сравнению с группой, которой проводилось только местное лечение (р=0,021) [20].

Ретроспективное многоцентровое исследование под руководством L. Tosco включило 1573 пациента РПЖ высокого риска прогрессирования (сT3–4 и/или уровень ПСА≥20 нг/мл и/или сумма баллов по шкале Глисона ≥8), из них 1170 пациентов в группе местного лечения и 403 – в группе комбинированного лечения. Медиана наблюдения составила 56 месяца (29–88 месяцев). От РПЖ умерли 86 (5%) пациентов, 106 (7%) – от других причин. Авторы показали, что проведение НАГТ снижает риск смерти от РПЖ и развитие биохимического рецидива (отношение рисков – [ОР]=0,5; 95% ДИ 0,32–0,80; р=0,001). В группе, получавшей адъювантную ЛТ после проведения комбинированного лечения (НАГТ+РПЭ), показатели смертности от РПЖ были лучше (2,3% в течение 5 лет) по сравнению с группой пациентов, где проводилось только хирургическое лечение (7,5% в течение 5 лет). Авторы делают вывод о том, что, возможно, добавление ранней ЛТ приводит к улучшению онкологических результатов лечения у пациентов с РПЖ высокого риска прогрессирования. Такой комплексный подход требует дальнейшего изучения на большей популяции больных [21].

В работе отечественных авторов отмечено статистически достоверное снижение уровня сывороточного ПСА и уменьшение объема ПЖ на фоне применения неоадъювантной терапии доцетакселом 36 мг/м2 1 раз в неделю, до 6 циклов у больных РПЖ промежуточного и высокого риска прогрессирования (сТ2с–T3a и/или уровень ПСА≥10 нг/мл, и/или сумма баллов по шкале Глисона ≥7). Кроме того, было продемонстрировано улучшение показателей ОВ и БРВ в группе комбинированного лечения по сравнению с группой хирургического лечения. Тем не менее статистически значимых различий в показателях ОВ и БРВ отмечено не было. Авторы делают вывод о том, что раннее проведение химиогормонотерапии у пациентов, имеющих низкий риск развития рецидива, нецелесообразно, поскольку удлиняет время до хирургического вмешательства и сопряжено с возможным развитием побочных эффектов. Проведение неоадьювантного лечения оправданно лишь у пациентов с метастатическим поражением лимфатических узлов и местно-распространенным РПЖ [22].

Кроме работ по оценке эффективности неоадъювантной терапии до хирургического лечения у больных локализованным или местнораспространенным РПЖ высокого риска существуют также исследования, рассматривающие данную опцию у больных РПЖ с наличием лимфогенных метастазов. Так, Zurita et al., провели исследование II фазы, включившее 26 больных РПЖ с клинически определяемыми метастазами в регионарных лимфоузлах (лимфоузлы в полости таза >2 см в диаметре) или очень высоким риском лимфогенного прогрессирования (Глисон≥8 и ПСА≥25 нг/мл, сТ3 и Глисон≥7 или сТ4). Всем пациентам проводили химиогормональное лечение в течение 12 месяцев (доцетаксел и аналог ЛГРГ±бикалутамид). В случае снижения уровня ПСА<1 нг/мл пациентам предлагали хирургическое лечение: РПЭ с расширенной лимфаденэктомией. Всем больным, включенным в анализ, выполнили хирургическое лечение, из них у 2 (8%) отмечен полный ответ, по данным планового гистологического исследования. Позитивный хирургический край резекции верифицирован в 8% случаев, метастазы в лимфоузлах выявлены у 46% пациентов. Целью данного исследования явилась оценка одногодичной выживаемости после хирургического вмешательства без прогрессирования или времени до увеличения уровня ПСА>1 нг/мл. При этом ни один из больных не получал какого-либо дополнительного лучевого или лекарственного лечения после операции. Авторы установили, что у 13 больных достигнута полная ремиссия (уровень ПСА<0,2 нг/мл без адъювантной терапии) после проведенного комбинированного лечения, что составило 50% случаев. Медиана времени до прогрессирования в этой группе составила 27 месяцев, а у 6 пациентов ремиссия достигнута в течение 52,9 месяца. За медиану периода наблюдения 61 месяц от прогрессирования РПЖ умерли 9 больных. Авторы пришли к выводу, что удаление опухолевых очагов, резистентных к лекарственной терапии, может отсрочить назначение системного лечения больным лимфогенно-диссеминированным РПЖ. Однако для разработки рекомендаций по применению данного комбинированного метода терапии в клинической практике необходимо проведение крупных рандомизированных исследований [23].

Целью исследования, выполненного S. Narita et al., явилась оценка результатов НАХГТ, включившей ГТ с последующей терапией доцетакселом и эстрамустином перед выполнением РПЭ у пациентов с локализованным РПЖ высокого риска прогрессирования. Лечение проведено 18 пациентам препаратом доцетаксел 30 мг/м2 еженедельно в объеме 6 курсов в комбинации с эстрамустином 560 мг 2 раза в сутки. Выраженных токсических реакций на фоне лечения отмечено не было. При получении результатов планового гистологического исследования у 2 (11,1%) пациентов был достигнут полный патоморфологический ответ. При медиане наблюдения 18 месяцев у 14 (77,8%) пациентов не отмечено признаков прогрессирования заболевания. У 4 (22,2%) пациентов отмечено биохимическое прогрессирование заболевания. У всех 4 пациентов, согласно патоморфологическому заключению, степень распространения процесса составила рТ3в или рТ4; у 3 из 4 пациентов имелось поражение регионарных лимфатических узлов (р N1) [24].

В исследовании, проведенном K. Fizazi et al., проанализированы результаты лечения пациентов РПЖ с одним из факторов высокого риска прогрессирования (c Т3 и выше и/или уровень N+/-, ПСА≥20 нг/мл, и/или сумма баллов по шкале Глисона≥8). Всем выполнена тазовая лимфаденэктомия, далее пациенты рандомизированы в две группы. В первую группу включены 207 пациентов, получавших хорионический гонадотропин – ХГТ (ГТ препаратом гозерелин 10,8 мг каждые 3 месяца на протяжении 3 лет+доцетаксел на 2-й день в дозе 70 мг/м2 и эстрамустин 10 мг/кг/сут с 1-го по 5-й дни каждые 3 недели), тогда как 206 пациентов получали только ГТ. При добавлении к ГТ цитостатиков отмечено увеличение 8-летней ВБП до 62% (95% ДИ – 55–69) против 50 % (95% ДИ – 44–57) по сравнению с группой ГТ. Авторы исследования пришли к выводу, что добавление ХТ к ГТ улучшает ВБП среди пациентов высокого риска прогрессирования [25].

В исследовании, проведенном C.P. Bergstrom et al., оценивалась эффективность применения доцетаксела и митоксантрона перед РПЭ у мужчин РПЖ с высоким риском прогрессирования. Медиана наблюдения составила 10 лет. У 34 (63%) из 54 пациентов зарегистрировано биохимическое прогрессирование заболевания. Медиана времени до прогрессирования составила 51 месяц. ВБП в течение двух лет составила 63%, 5-летняя ВБП – 64%, 10-летняя ВБП – 29% [26]. Поражение лимфатических узлов, уровень ПСА и экспрессия VEGF в тканях прогнозируют рецидив заболевания после завершения ХТ при РПЖ высокого риска прогрессирования. Необходимо большее число исследований для понимания целесообразности данного лечебного подхода [27].

B. Mellado et al. проанализировали результаты лечения 57 пациентов с РПЖ высокого риска прогрессирования (c Т1с–Т2 и/или уровень ПСА≥20 нг/мл и/или сумма баллов по шкале Глисона 7). На первом этапе комбинированного лечения пациентам проводилась НАХТ препаратом доцетаксел 36 мг/м2 в 1-й, 8 и 15-й дни каждые 28 дней в комбинации с аЛГРГ с последующим выполнением РПЭ. При медиане наблюдения 35 месяцев у 18 (31,6%) пациентов выявлено биохимическое прогрессирование заболевания, а у 2 (3,5%) – клиническое прогрессирование. Частота полных патоморфологических ответов наблюдалась у 3 (6%) пациентов. Еще у 3 (6%) больных имелась микроскопическая остаточная опухоль [28].

В исследовании I/II фазы, проведенном B.R. Konety et al., оценивались результаты лечения 36 больных РПЖ высокого риска прогрессирования (cТ3 и выше и/или уровень ПСА≥20 нг/мл и/или сумма баллов по шкале Глисона≥8). Пациенты получили 4 курса ХТ препаратами паклитаксел, карбоплатин и эстрамустин в комбинации с аЛГРГ с выполнением на II этапе РПЭ. Положительный хирургический край наблюдался у 8 (22%) пациентов. При медиане наблюдения 29 месяцев у 16 (45%) пациентов не наблюдалось признаков прогрессирования заболевания [29].

Адъювантная терапия как компонент комбинированного лечения РПЖ высокого риска

Адъювантная ХТ на сегодняшний день не входит в стандарты лечения пациентов с РПЖ высокого риска прогрессирования. В исследовании, проведенном I.M. Thompson et al., было показано, что предшествовавшая РПЭ у больных метастатическим РПЖ ассоциировалась со статистически значимым снижением риска смерти (ОР=0,77; 95% ДИ – 0,53–0,89; p=0,014) по сравнению с группой, не получавшей местного лечения [30].

Роль адъювантной ХТ после ЛТ при РПЖ была оценена в исследовании, проведенном S. Rosenthal. В данную работу включались пациенты с РПЖ с высоким риском прогрессирования (c ≥T2 и/или уровень ПСА≥20 нг/мл и/или сумма баллов по шкале Глисона 8–10). Пациенты были разделены на две группы: первая группа получала андрогенную депривационную терапию (АДТ) и ЛТ, вторая группа получала АДТ, ЛТ с последующим последовательным назначением доцетаксела. АДТ проводилась на протяжении 24 месяцев, ЛТ – в течение 8 недель, доцетаксел в дозе 75 мг/м2 в 1-й день 21-дневного цикла в течение 6 курсов. При медиане наблюдения 5,5 года, 4-летняя ОВ составила 89% (95% ДИ – 84–92%) в группе АДТ в комбинации с ЛТ и 93% (95% ДИ 90–96%) в группе с добавлением доцетаксела. Зарегистрировано 52 случая смерти в группе пациентов, которым проводилось комбинированное лечение и 36 случаев смерти в группе с добавлением доцетаксела. Пятилетняя БРВ составила 66% для группы АДТ+ЛТ и 73% для группы АДТ+ЛТ+доцетаксел [95% ДИ – 0,57–1,0] [31].

В исследовании SWOG 9921 больной был рандомизирован на две группы: 1-я группа включала пациентов, которым после выполнения РПЭ проводилось 6 курсов ХГТ препаратом митоксантрон 12 мг/м2 1 раз в 3 недели в комбинации с ГТ, пациенты 2-й группы получали только ГТ в адъювантном режиме. При медиане времени наблюдения 11,2 года 10-летние оценки ОВ составили 87% для группы ГТ и 86% для ХГТ (ОР=1,06; 95% ДИ – 0,79–1,43).

Не было показано, что добавление ХТ улучшает результаты лечения [32].

Заключение

Таким образом, появляется все больше исследований, демонстрирующих преимущество применения неоадъювантной терапии при РПЖ высокого и крайне высокого риска прогрессирования. В отношении использования адъювантной ХТ данные противоречивы. Необходимо проведение дальнейших исследований для понимания целесообразности данного лечебного подхода. Возможно, в ближайшем будущем применение мультимодального подхода к лечению пациентов указанной когорты войдет в стандарты противоопухолевой терапии.