Введение

20–23 марта 2019 г. в Вене состоялась 16-я Международная конференция по терапии рака молочной железы (РМЖ). Этот важный форум привлекателен тем, что завершается принятием рекомендаций по местнорегиональному и системному лечению РМЖ, используемых в большинстве европейских стран, в Северной Америке, Австралии, в Японии и в Китае.

Системная терапия: эндокринотерапия

Эстроген-рецептор-позитивные опухоли у постменопаузальных женщин

Адъювантная эндокринотерапия (АЭТ) считается стандартом лечения при эстроген-рецептор-позитивном (ER+) РМЖ. В отношении постменопаузальных женщин в качестве АЭТ могут применяться как тамоксифен, так и препараты группы ингибиторов ароматазы (ИА), которые могут быть назначены после 2–5 лет приема тамоксифена [1]. Результаты исследований с длительным периодом наблюдения, сравнивающих тамоксифен и препараты группы ИА, свидетельствуют, что терапия препаратами группы ИА демонстрирует снижение риска развития рецидива на протяжении 10 лет (на 2–3%) по сравнению с терапией тамоксифеном. Поэтому панель экспертов предпочитают рекомендовать препараты группы ИА в качестве системной АЭТ. Наибольший клинический эффект при АЭТ препаратами группы ИА может быть достигнут при II–III стадиях РМЖ, опухолях высокой степени злокачественности или с высоким показателем индекса Ki-67, при лобулярных опухолях, чувствительных к терапии ИА [2].

Панель экспертов согласились с возможностью назначения первичной терапии тамоксифеном с последующим переходом на препараты группы ИА, особенно пациентам с низким риском, однако большинство экспертов предпочитают препараты группы ИА в качестве начальной терапии.

Исторически сложилось, что АЭТ назначалась на 5 лет, однако большинство рецидивов РСЖ возникает после 5 лет.

Многочисленные исследования демонстрируют, что АЭТ, продленная до 10 лет, может снизить риск развития рецидива РМЖ на несколько процентов среди пациенток высокого риска. Женщины группы высокого риска, особенно с метастазами в лимфатических узлах, подвержены повышенному риску отсроченного рецидива, поэтому получают значительное преимущество от более длительной АЭТ. В силу этого панель экспертов одобряет продленную АЭТ для пациенток с III стадией РМЖ группы высокого риска и для пациенток со II стадией РМЖ при поражении лимфоузлов. Для пациенток с I стадией РМЖ панель экспертов, как правило, придерживаются рекомендации 5-летнего срока АЭТ. Для пациенток со II стадией РМЖ в отсутствие поражения лимфатических узлов панель экспертов склоняется к назначению продленной (более длительной) АЭТ, особенно женщинам, получавшим тамоксифен в качестве начальной терапии. В качестве продленной АЭТ панель экспертов предпочитают 10-летнюю терапию. В случаях когда пациентки находятся в группе высокого риска (более 10 пораженных лимфатических узлов), панель экспертов отмечают пользу от еще более длительной терапии, хотя преимущества от лечения после 7–8 лет, вероятно, будут весьма скромными. Пациентки, получавшие системную АЭТ в течение 5 лет, должны быть хорошо информированы о ее побочных эффектах, что является важным моментом при принятии решения о продолжительности лечения.

Подавляющее большинство экспертов (свыше 80%) поддержали применение неоадъювантной эндокринотерапии ИА вместо химиотерапии (ХТ) для постменопаузальных женщин с люминальным А-подтипом РМЖ II–III стадий.

На 14-й Международной конференции в St. Gallen (2015) нами были представлены отдаленные результаты рандомизированного исследования после иммуногистохимического определения биологических подтипов РМЖ [3, 4]. К люминальным А были отнесены опухоли с высокой экспрессией ER (Allred >6), HER2-негативные, G1.

К люминальным В были отнесены опухоли G2-3, ER+ и/или прогестерон-рецептор-позитивные (PR+), HER2+/-. Большинство пациенток (133; 55,6%) имели люминальный А-подтип (70 пациенток получали эндокринотерапию ингибиторами ароматазы, 63 – ХТ [таксаны+антрациклины]). Люминальный В HER2-негативный подтип идентифицирован в отношении 75 (31,4%) пациенток, 37 из которых получали эндокринотерапию, 38 – ХТ. Люминальный В HER2-позитивный подтип идентифицирован в отношении 31 (13%) пациентки, 14 из которых получали эндокринотерапию, 17 – ХТ (без анти-HER2-таргетной терапии).

Исследование показало явную тенденцию к улучшению показателей 10-летней безрецидивной выживаемости при люминальном А-подтипе РМЖ в группе пациенток, получавших эндокринотерапию, по сравнению с ХТ (72,8 против 53,9%; р=0,062).

Близкие к завершению клинические испытания эффективности ингибиторов CDK 4/6 (палбоциклиб, абемациклиб, рибоциклиб) в постнеоадъювантной эндокринотерапии ER+/HER2- РМЖ II–III стадий (POP-study, PENELOPE-B) несомненно усилят рекомендации по лечению РМЖ.

Эксперты St. Gallen, 2019, подтвердили, что бисфосфонаты являются стандартом адъювантной терапии постменопаузальных пациенток с ER+РМЖ, получающих ИА.

Эстроген-рецептор-позитивные опухоли у постменопаузальных женщин

Отдаленные результаты исследования SOFT демонстрируют, что комбинация овариальной супрессии и АЭТ тамоксифеном или препаратами группы ИА по сравнению с монотерапией тамоксифеном сокращает частоту рецидивов у пременопаузальных женщин при ранних стадиях РМЖ [5, 6]. Панель экспертов рекомендуют основываться на клинических факторах риска, таких как стадия опухолевого процесса, экспрессия HER2, степень злокачественности опухоли, возраст пациентки, при принятии решения о назначении овариальной супрессии. В целом эксперты одобряют назначение овариальной супрессии женщинам моложе 35 лет при метастатическом поражении лимфатических узлов (особенно ≥2) и опухолях высокой степени злокачественности или при неблагоприятных результатах тестирования геномных сигнатур, хотя последний метод не использовался рутинно в исследованиях, оценивавших эффект от овариальной супрессии [17]. Панель экспертов считают, что пациентки, изначально нуждавшиеся в назначении ХТ, должны дополнительно получать овариальную супрессию. Например, женщине 33 лет при T1N0 ER+, PR+, G3-РМЖ рекомендуется ХТ в качестве первичного лечения. Панель экспертов единогласно одобрили овариальную супрессию в комбинации с тамоксифеном или препаратами группы ИА в качестве дополнения к ХТ. Панель экспертов рекомендуют назначение овариальной супрессии сроком на 5 лет.

Системная терапия: химиотерапия

Химиотерапия при ER+, HER2-опухолях

В стандарт лечения женщин с ER+, HER2-РМЖ входит системная АЭТ. Некоторые женщины с ER+РМЖ могут получить дополнительное преимущество от ХТ, в то время как многие пациентки данной группы могут безопасно избегать назначения ХТ. Стадия опухолевого процесса остается определяющим фактором в принятии решения о назначении ХТ. В целом основанием для решения о ее назначении является III стадия ER+РМЖ. В первую очередь панель экспертов рекомендуют проводить ХТ женщинам с ≥4 пораженных лимфоузлов, включая даже лобулярную карциному и высокодифференцированные опухоли I степени злокачественности, и при люминальном А-подтипе РМЖ. В противоположность этому при ER+РМЖ, но размере опухолевого узла менее 1 см ХТ назначается редко [1].

Несмотря на некоторое различие мнений экспертов в отношении прогностической значимости опухолевого процесса, рекомендации к проведению адъювантной системной ХТ должны основываться на возрасте пациентки, анатомической стадии опухолевого процесса, включая размер опухолевого узла, наличие или отсутствие метастатического поражения лимфатических узлов, число вовлеченных лимфатических узлов, наличие лимфососудистой инвазии, патоморфологию опухоли (включая степень злокачественности, пролиферативный индекс Ki-67), и на набирающих вес результатах тестирования геномных сигнатур. Панель экспертов отметили ценность последних в качестве одного из оснований к назначению или отказу от ХТ при T1/2 N0, T3N0 и TxN1 от 1 до 3 метастатически пораженных лимфатических узлов.

Трижды негативный РМЖ

ХТ является главным направлением нео/адъювантного лечения трижды негативного РМЖ (ТНРМЖ). Основываясь на недавнем мета-анализе, панель экспертов одобрили «плотную дозировку» в качестве предпочтительного подхода к схемам нео/адъювантной ХТ ТНРМЖ на основе антрациклинов и таксанов. Стандартные «dose dense»-режимы обычно включают ускоренные графики проведения терапии препаратами на основе антрациклинов и алкилирующих агентов с последующим последовательным применением ускоренных или еженедельных режимов применения таксанов. Панель поддержала использование неоадъювантной системной терапии в качестве предпочтительного подхода к лечению II или III стадии ТНРМЖ. Это предпочтение основано на возможности снижения стадии для органосохраняющего хирургического лечения многих пациенток, обеспечения эффективной системной терапии, улучшения прогноза для конкретной больной и адаптации как местной, так и системной терапии в зависимости от степени остаточного заболевания. Панель рекомендовала ХТ на основе антрациклинов, алкилирующих агентов и таксанов в качестве предпочтительного режима для многих женщин с I стадией заболевания и практически для всех пациенток с более высокой стадией ТНРМЖ. Большинство экспертов указали на предпочтительность ХТ на основе таксанов и алкилирующих агентов без антрациклинов при стадии T1ab (≤1 см) N0 ТНРМЖ. Участники дискуссии пришли к заключению, согласно которому в каждом конкретном случае врач решает, следует ли назначать адъювантную ХТ при опухолях T1a (≤0,5 см) N0.

В нескольких клинических иследованиях изучалось, улучшает ли исходная ХТ на основе препаратов платины результаты лечения при ТНРМЖ [7, 8]. Исследования эффективности неоадъювантной системной терапии свидетельствуют, что добавление ХТ на основе препаратов платины повышает частоту полного патоморфологического ответа при ТНРМЖ, хотя влияние на долговременное рецидивирование заболевания остается менее определенным, особенно если в лечение уже включен другой алкилирующий агент (т.е. циклофосфамид) [8]. Панель экспертов высказались против рутинного включения препаратов платины в лечение женщин с уже назначенными режимами ХТ алкилирующими препаратами, таксанами и на основе антрациклинов. Панель экспертов выступили за включение ХТ препаратами платины в лечение женщин только с часто встречающимися мутациями BRCA 1/2, хотя это мнение не было единогласным.

Пациентки с ТНРМЖ, имеющие остаточный (резидуальный) инвазивный рак после неоадъювантной системной терапии, характеризуются более высоким риском рецидива заболевания. Данные единственного рандомизированного исследования CREATE [10] свидетельствуют: такие больные получают выгоду от добавления адъювантной терапии капецитабином, хотя в традиционных адъювантных исследованиях капецитабин не продемонстрировал улучшения результатов, наблюдаемых при стандартных режимах ХТ [11]. Все же панель экспертов рекомендовали пациентам с остаточным инвазивным раком, особенно с поражением лимфоузлов и/или величиной опухоли более 1 см, адъювантное применение капецитабина после завершения неоадъювантной ХТ на основе таксанов, антрациклинов и алкилирующих агентов.

Системная терапия HER2-позитивного РМЖ

Анти-HER2-таргетная терапия в сочетании с ХТ является важным компонентом нео/адъювантного лечения при HER2-позитивном РМЖ. Панель экспертов решительно поддержала использование неоадъювантной системной терапии НСТ в качестве предпочтительного лечебного подхода к II или III стадии HER2-позитивного РМЖ по тем же причинам, что и при ТНРМЖ: для увеличения шансов проведения органосохраняющего хирургического лечения, более эффективного системного лечения, получения прогностической информации, а также для адаптации терапии в зависимости от степени остаточного заболевания. Большинство экспертов одобрили ХТ на основе комбинации таксанов, антрациклинов и алкилирующих агентов в сочетании с таргетным лечением на основе трастузумаба и пертузумаба в качестве предпочтительного подхода при II или III стадии HER2-позитивного РМЖ в адъювантном или неоадъювантном режимах, показавшую достоверное снижение относительного риска (ОР) события – выживаемости без рецидива инвазивного рака, на 19% при использовании режи-ма трастузумаб+пертузумаб по сравнению с трастузумабом (ОР=0,81; 95% ДИ – 0,66; 1,00); p<0,045) [12], хотя многие участники дискуссии предпочитают назначать неантрациклиновые схемы, такие как доцетаксел/карбоплатин/трастузумаб/пертузумаб, показавшие увеличение частоты 5-летней безсобытийной выживаемости при достижении полного патоморфологического ответа (ОР=0,54; 95% ДИ – 0,29; 1,00), а также комбинация пертузумаба и трастузумаба показала высокую эффективность с различными схемами ХТ по всем критериям оценки полного патоморфологического ответа [13, 14]. При I стадии HER2-позитивного РМЖ в качестве адъювантного лечения эксперты предпочли рекомендовать паклитаксел+трастузумаб без терапии на основе пертузумаба. Тем не менее некоторые эксперты выступили за включение пертузумаба в состав неоадъювантной терапии даже при I клинической стадии HER2-позитивного, ER-отрицательного РМЖ.

В нескольких клинических исследованиях оценивался вариант сокращения продолжительности таргетной терапии на основе трастузумаба на ранней стадии HER2-позитивного РМЖ [15, 16]. Эти исследования показали небольшое клиническое преимущество в снижении риска рецидивов при более длительной терапии. Таким образом, панель экспертов рекомендовали 1 год трастузумаб-содержащего лечения как предпочтительную продолжительность, хотя преимущество 12-месячной терапии перед 6-месячной представляется весьма скромнным.

Расширенная (продленная) анти-HER2-терапия нератинибом в адъювантном режиме после года применения трастузумаба может дополнительно снизить вероятность рецидива опухоли [17]. Панель экспертов рекомендовали нератиниб в случаях метастатического поражения лимфоузлов, ER+ HER2+РМЖ, особенно при наличии ≥4 пораженных лимфатических узлов, пациенткам, ранее получавшим терапию на основе трастузумаба. Панель экспертов не одобрила рутинное использование нератиниба пациентками, ранее получавшими терапию пертузумабом, из-за отсутствия данных для такой популяции. Неоадъювантная системная терапия считается предпочтительным подходом к лечению II или III стадии HER2-позитивных опухолей, обеспечивая устойчивые показатели полного патоморфологического ответа. Использование женщинами с остаточным инвазивным HER2-позитивным РМЖ адъювантной терапии трастузумабом эмтанзином (Т-DМ1) после неоадъювантной системной терапии значительно снизило риск прогрессирования: абсолютный эффект от 8 до 12%, снижение ОР на 50% (ОР=0,50; 95% ДИ – 0,39; 0,64; p<0,0001) [19]. Основываясь на этих данных, панель экспертов настоятельно рекомендовали применение трастузумаба эмтанзина женщинам с остаточным инвазивным раком после неоадъювантного системного лечения с применением схем, включающих трастузумаб или трастузумаб+пертузумаб. Панель экспертов St. Gallen, 2019, полагают, что при достижении полного патоморфологического ответа на анти-HER2-таргетную терапию не требуется добавления трастузумаба эмтанзина. В составе адъювантной терапии эти пациентки должны получать трастузумаб или трастузумаб+пертузумаб, как это первоначально предлагалось для их начальной схемы неоадъювантного лечения.

Геномная предиктивная оценка

Панель экспертов рассмотрели последние данные проспективных клинических исследований, включивших геномные анализы для клинических решений при ER+опухолях [19]. У женщин в постменопаузе с опухолями низкого риска, по данным геномных сигнатур, не наблюдалось значимой пользы от добавления ХТ к эндокринной терапии в отсутствие метастазов в лимфатических узлах (N0) или с их ограниченным поражением (1 или 2 узла). Поэтому панель экспертов проголосовали за отказ от ХТ в подобных случаях. Эксперты также рекомендовали отказ от ХТ при дольковом РМЖ и при люминальном А РМЖ низкой степени злокачественности (GI), при pN0 и/или при метастатическом поражении 1–3 лимфатических узлов.

Панель экспертов обсудили лечение пременопаузальных женщин с pN0-cтатусом, когда ретроспективный геномный анализ ставит под сомнение использование ХТ при опухолях с геномными сигнатурами промежуточного ранга [19]. Не было единого мнения в отношении того, следует ли рекомендовать ХТ в дополнение к эндокринной терапии в таких случаях, или отдать предпочтение овариальной супрессии в сочетании с эндокринотерапией?

Следует учитывать, что тестирование с помощью геномных сигнатур не всегда доступно. В ситуациях, когда мультигенные сигнатуры недоступны, клиницисты часто прибегают к интегрированной модели традиционной патоморфологии (статус ТNM, гистологическая степень злокачественности, ER/PR-позитивность, индекс пролиферации Ki-67), чтобы решить вопрос о целесообразности назначения адъювантной ХТ при опухолях низкого или высокого риска. Проспективные исследования показали, что такие подходы помогают идентифицировать группы низкого риска с благоприятным прогнозом и без проведения адъювантной ХТ.

Панель экспертов обсудили предпочтительный режим адъювантной ХТ для женщин с ER+РМЖ.

В отношении категории N0 ER+РМЖ эксперты рекомендовали схемы на основе алкилирующих агентов и таксанов без включения антрациклинов. Традиционно панель экспертов одобрили схемы на основе антрациклина только для опухолей высокого риска.

Бисфосфонаты в адъювантной терапии

Рандомизированные исследования, подтвержденные мета-анализом, показали, что адъювантная терапия остеомодифицирующими агентами может снижать риск рецидива РМЖ у женщин в постменопаузе (EBCTCG, 2017). Кроме того, бисфосфонатная терапия способна уменьшать остеопению или ослаблять остеопороз-связанные проблемы у женщин с РМЖ, подвергшихся подавлению функции яичников или стратегиям депривации эстрогенов (применение ИА). Эксперты St. Gallen (2019) рекомендовали рутинное адъювантное использование золедроновой кислоты или клодроната женщинами с РМЖ в постменопаузе. Кроме того, панель экспертов высказались за использование золедроновой кислоты женщинами в пременопаузе с ER+РМЖ, получающих супрессирующую терапию агонистом гонадотропинрилизинг-гормона в сочетании с ИА или тамоксифеном [5]. В подобных случаях бисфосфонатная терапия способствует снижению частоты рецидивов рака на 4–8% за 5 лет без повышения общей выживаемости. Эксперты не рекомендуют заменять ингибитор лиганда RANK деносумаб на бисфосфонаты.

Генетическое тестирование

На долю наследственного РМЖ приходится от 5 до 10% от всех случаев РМЖ. Панель экспертов рекомендовали генетическое консультирование и генетическое тестирование зародышевой линии с использованием мультигенных панелей среди женщин с отягощенным семейным анамнезом РМЖ, при возникновении опухоли у женщин моложе 35 лет и у женщин моложе 60 лет с ТНРМЖ. Эксперты не одобрили универсального генетического тестирования для всех женщин с РМЖ, хотя некоторые из них считают, что это может стать рутинной практикой в ближайшем будущем.

Выводы

1. Неоадъювантная системная терапия позволяет более точно подобрать последующее адъювантное лечение при наиболее агрессивных опухолях (ТНРМЖ и HER2-позитивном РМЖ), что может улучшить отдаленные результаты лечения женщин.
2. Большое число женщин с ER+РМЖ и ограниченным вовлечением аксиллярных лимфатических узлов (1–3 лимфоузла) могут избегать проведения адъювантной ХТ.
3. В отношении молодых пременопаузальных женщин с ER+РМЖ высокого риска следует предусмотреть подавление овариальной функции.
4. Для женщин с II или III стадией HER2+РМЖ должно быть рассмотрено применение пертузумаба в дополнение к трастузумабу и неоадъювантной ХТ.
5. Женщины с HER2+РМЖ, страдающие резидуальной опухолью после неоадъювантной системной терапии, должны получать терапию трастузумабом эмтанзином в адъювантном режиме.
6. Для женщин с ТНРМЖ и резидуальной опухолью после неоадъювантной ХТ может быть рассмотрена возможность терапии капецитабином в адъювантном режиме.
7. Бисфосфонаты служат стандартом адъювантной терапии постменопаузальных пациенток с ER+РМЖ, получающих ИА.