Актуальность

Нарушение экосистемы влагалища у женщин репродуктивного возраста остается одной из наиболее актуальных проблем в акушерско-гинекологической практике. Инфекция, как правило, вызывает дискомфорт во влагалище, патологические выделения с неприятным запахом, нарушения половой функции, в частности диспареуния [1]. Для женщин с бактериальным вагинозом (БВ) заболевание не всегда ограничивается только нижними отделами половых путей. Восходящая инфекция приводит к развитию воспалительных заболеваний шейки матки и органов малого таза [2]. У пациенток с БВ значительно повышена частота инфекционных осложнений после выполнения гинекологических операций (аборт, гистеро-, лапароскопия). Кроме того, БВ служит причиной осложнений, неблагоприятных исходов беременности и родов (невынашивание беременности, хориоамнионит, рождение маловесных детей), септических заболеваний послеродового периода [3].

Двухэтапная схема лечения БВ

В настоящее время мировым сообществом признана двухэтапная схема лечения БВ, согласно которой на первом этапе проводят местную антибактериальную терапию антианаэробными препаратами с целью уничтожения патогенной микрофлоры, на втором этапе применяют пре- и пробиотики с целью восстановления нормальной молочнокислой микрофлоры влагалища [4–6].

С учетом преобладания при БВ анаэробной микрофлоры для терапии данного заболевания широко используются метронидазол и клиндамицин. Исследования, проведенные в последние годы, показали, что этот препарат малоэффективен в отношении Atopobium vaginae, Gardnerella vaginalis и Mobiluncus spp. [7], микроорганизмов, являющихся важным компонентом микрофлоры влагалища при БВ. Клиндамицин имеет более широкий спектр антимикробной активности. При лечении БВ клиндамицином происходит угнетение образования лактобактерий и других представителей резидентной флоры и при их отсутствии в течение 3–4 месяцев снова наблюдается рост условно-патогенной микрофлоры и новый рецидив заболевания [8, 9]. Поэтому при применении в лечении таких препаратов, как метронидазол или клиндамицин, рекомендуется сочетать их с пробиотиками.

Исследование клинической и микробиологической эффективности разных схем лечения бактериальных влагалищных инфекций неспецифической этиологии группой исследователей [10, 11] показало, что после антибактериальной или антисептической терапии 80% пациенток имели дефицит лактобактерий (в мазке). После второго этапа лечения у 81% женщин, применявших Гинофлор Э с целью коррекции микробиоценоза влагалища, лактобактерии стали основной микрофлорой влагалища, тогда как в группе контроля (без второго этапа лечения) – только у 35%. Аналогично этим результатам в существующих научных источниках можно столкнуться с огромным числом мировых данных, неоспоримо указывающих на необходимость коррекции микробиоценоза влагалища после антибактериальной терапии.

Патогенез рецидивов БВ

По современным литературным данным, имеющиеся стратегии лечения БВ, включающие стандартные схемы терапии, не позволяют в 100% случаев достигать устойчивого безрецидивного выздоровления [12, 13]. Использование традиционных методов лечения обеспечивает клиническую эффективность, приближающуюся к 80%, но уже в течение 6–12 месяцев более чем у 50% женщин отмечается рецидив заболевания [14–16].

Чем объясняется малоэффективность существующей терапии? Какие аргументы указываются в литературных источниках? Одним из ключевых факторов в патогенезе рецидива БВ является образование биопленок – устойчивых бактериальных ассоциаций, которые представляют собой универсальный механизм формирования резистентности бактерий к различным лечебным препаратам [17–19]. A. Swidsinski et al. (2005) обнаружили биопленки у 90% пациенток с БВ. При анализе биопленок, полученных от пациенток с БВ, методом флуоресцентной гибридизации in situ с использованием зондов к бактериальным рРНК показано, что в большинстве образцов Gardnerella vaginalis отвечает за 60–90% массы биопленки, Atopobium vaginae – за 1–40% массы биопленки. Лактобактерии обнаружены только в 20% образцов, и их концентрация была ниже 106 КОЕ/мл, что составило 1–5% массы биопленки. Другие бактерии встречались намного реже, в т.ч. бактерии, принадлежащие к родам Bacteroides, Corynebacterium, Veillonella, Ruminococcus и Streptococcus [20]. Результатами исследований J.L. Patterson et al. (2010) установлено, что Gardnerella vaginalis по вирулентности, а именно адгезивным свойствам, цитотоксичности и способности формировать биопленки, превосходит другие, ассоциированные с БВ бактерии [21].

Таким образом, Gardnerella vaginalis рассматривают в качестве ключевого компонента микрофлоры влагалища при БВ [22]. Наличие постоянной и адгезивной бактериальной биопленки Gardnerella vaginalis совместно с Atopobium vaginae повышает степень адгезии бактерий к поверхности эпителия, позволяет им достигать более высоких концентраций и препятствовать проникновению лекарственных препаратов к бактериям, находящимся в пленке в неактивном состоянии, и в конечном итоге служить причиной отсутствия эффекта от лечения БВ при использовании метронидазола [23].

Высокая частота рецидивов БВ отчасти объясняется тем, что лишь в 48% случаев после антимикробной терапии влагалище колонизируется штаммами лактобактерий, продуцирующими H2O2, которые создают неблагоприятные условия для существования анаэробной флоры [24]. Так, если после лечения доминируют Lactobacillus crispatus и Lactobacillus jensenii рецидивы БВ не наблюдаются, а колонизация влагалища Lactobacillus iners или другими штаммами лактобактерий, не способных самостоятельно поддерживать оптимальный уровень рН, ассоциирована с высокой частотой рецидивов БВ [11, 25]. Интересен и тот факт, что состав лактобактерий у каждой женщины сугубо индивидуален. Расовая принадлежность женщины и географический регион, а также различные расовые группы в том же географическом регионе имеют существенные различия в том, какой вид лактобактерий является доминирующим в среде влагалища [26, 27].

И препараты, используемые для коррекции микробиоценоза влагалища, могут только помочь собственным лактобактериям, создавая оптимальные условия для размножения последних, но не создания новой биопленки.

Таким образом, можно сказать: высокая частота рецидивов не связана с малоэффективностью проводимой терапии, а объясняется сложностью восстановления собственной нормальной микрофлоры и полной элиминации условно-патогенных микроорганизмов из образовавшихся биопленок.

Другие режимы лечения БВ

Как было указано выше, основными препаратами в лечении БВ остаются клиндамицин и метронидазол. Интенсивно изучаются другие медикаменты, такие как тинидазол, рифаксимин, нитрофуран, декалинума хлорид, аскорбиновая и молочная кислоты. Предполагают, что перспективно использование комбинированного режима, чередующегося и долговременного приема для предупреждения рецидивов [6, 28].

По данным Е.Ф. Кира, Р.А. Гайтукиевой и соавт. (2009, 2012), при сравнительном исследовании препаратов клиндамицин+флуконазол, клиндамицин и тержинан установлено, что наиболее эффективной схемой лечения БВ является комбинация клиндамицин+флуконазол [29]. Сравнительное изучение эффективности и безопасности хлоргексидина и метронидазола в виде вагинальных суппозиториев в лечении БВ показало эквивалентность обоих препаратов: эффективность хлоргексидина составила 93,3%, метронидазола – 90,0%.

Эти данные перекликаются с результатами исследования А.М. Савичевой, Ю.Н. Менуховой (2013), где указано, что антибактериальные (клиндамицин, орнидазол) и антисептические (хлоргексидина биглюконат, деквалиния хлорид) препараты в лечении БВ имеют одинаково высокую клиническую и микробиологическую эффективность [24].

По мнению исследователей, терапия биопленочных инфекций должна сочетать как антимикробные, так и антибиопленочные препараты [28]. Достаточно эффективным средством сенсибилизации биопленок к антибактериальным препаратам может быть обработка влагалища растворами лекарственных средств, кавитированных низкочастотным ультразвуком [30]. У женщин с нарушением микробиоценоза влагалища после обработки водным раствором хлоргексидина, кавитированным ультразвуком, выявлено снижение степени колонизации за счет абсолютного и относительного содержания условно-патогенных микроорганизмов в составе микробиоценоза. Однако исходно низкое содержание лактобактерий при тяжелых формах дисбиоза влагалища требует восстановления их оптимального уровня после первого этапа лече-ния [31].

Повышение эффективности патогенетической терапии БВ и удлинение периода ремиссии наблюдаются при использовании средств, направленных на снижение рН влагалищной среды [32–34]. В исследованиях установлено, что биопленки разрушаются гораздо быстрее при низком рН, а Gardnerella vaginalis генетически не приспособлена жить в кислой среде, поскольку у нее отсутствует ген ArsR, отвечающий за приспособляемость к кислой рН [35]. При этом для минимизации побочных эффектов необходимо точно установить наличие дрожжеподобных грибов рода Candida в составе влагалищного микробиоценоза до начала терапии и включить антимикотические препараты в случае необходимости.

По мнению ряда авторов, на фоне традиционной терапии БВ происходит нормализация лишь некоторых показателей клеточного и гуморального иммунитета, что в целом свидетельствует об отсутствии полноценного корригирующего эффекта от традиционного лечения и требует обязательного применения иммуномодуляторов комплексного действия для предотвращения рецидива заболевания [36, 37]. Как показывают исследования [38, 39], применение препарата азоксимера бромид в комплексной терапии позволяет повышать эффективность действия антибактериальных, противогрибковых и противовирусных средств, уменьшать сроки лечения/пребывания в стационаре на 6 дней, способствовать восстановлению показателей иммунитета, в 2 раза быстрее купировать клинические проявления заболевания, восстанавливать нормофлору влагалища у 88% пациенток и добиваться элиминации патогенной флоры в 1,3 раза эффективней, чем при использовании только стандартной терапии.

По данным других авторов, комбинированное применение вагинальных инсуффляций озонокислородной смеси и интерферонсодержащего препарата Вагиферон в лечении женщин с БВ восстанавливает биоценоз влагалища, баланс биохимических и иммунологических показателей вагинального секрета, снижает частоту рецидивов в 2,5 раза по сравнению со стандартным лечением [40].

Роль бактериальных сообществ в подборе терапии БВ

Как известно, в развитие БВ вовлечен широкий спектр бактерий, существенно различающихся по своим свойствам. Эти разнообразные микроорганизмы формируют различные сообщества или профили, которые вызывают разнообразие симптомов при БВ, различные фенотипические исходы и приводят к вариабельности ответов на различные схемы антибиотиков.

Эффективным методом изучения бактериальных сообществ является метод кластеризации, объединяющий схожие по различным признакам бактериальные сообщества. Изучая микробиоценоз влагалища у здоровых женщин репродуктивного возраста, J. Ravel et al. выделили пять основных групп [27]. Группы отличались друг от друга по значению рН отделяемого влагалища. Четыре группы характеризовались доминированием одного из четырех видов лактобактерий – L. crispatus (рН 4,0±0,3), L. iners (рН 4,4±0,6), Lactobacillus gasseri (рН 5,0±0,7) или L. jensenii (рН 4,7±0,4). Микрофлора пятой группы была представлена факультативными или облигатными анаэробами с рН влагалища 5,3±0,6.

В исследованиях J.A. Dols et al. (2016) выявлено два кластера у здоровых женщин: один с доминированием L. iners, другой – с L. crispatus [41]. У женщин с БВ бактериальные сообщества были сгруппированы в три кластера.

В исследованиях В.В. Назаровой, Е.В. Шипицыной и др. (2017) были изучены бактериальные сообщества нарушенной микрофлоры влагалища. Все бактериальные сообщества влагалища были сгруппированы в 4 кластера. В кластер 1 вошли случаи, когда вагинальная микрофлора состояла преимущественно из лактобактерий. Кластер 2 включал случаи доминирования аэробной микрофлоры: Enterobacteriaceae, Streptococcus и Staphylococcus. Кластеры 3 и 4 были связаны с БВ, к ним были отнесены случаи доминирования факультативно-анаэробной (Gardnerella vaginalis, Atopobium vaginae) и облигатно-анаэробной (Sneathia/Leptotrichia/Fusobacterium, Megasphaera/Veillonella/Dialister, Lachnobacterium/Clostridium) микрофлоры соответственно. Кластеры значительно различались по значению рН влагалища, при этом самые высокие показатели наблюдались для кластера 4 [42].

В работах В.А. Товстановской и соавт. (2016) доказана важность определения состава и количественного соотношения микрофлоры влагалища при БВ для подбора персонализированной терапии [43]. Согласно результатам проведенного исследования, доказано, что пациентки, получившие персонализированную терапию с учетом чувствительности выявленных микроорганизмов, ассоциированных с БВ, и их количества, имели стойкую эффективность лечения в 97,5% случаев после 6 месяцев.

Заключение

Таким образом, современные научные данные показывают, что лечение БВ считается сложной проблемой, которая требует проведения дальнейших исследований, позволяющих расширить представление о механизмах развития БВ и совершенствование методов терапии. Ключевым моментом в достижении стойкого эффекта терапии, на наш взгляд, остается разумный индивидуальный подбор лечебного метода в зависимости от исходного состояния здоровья женщины и микробиологической картины заболевания.