Введение

В настоящее время в арсенале онкогематологов появляется много новых лекарственных средств с уникальными механизмами действия. К новым таргетным препаратам относится венетоклакс (АВТ-199), низкомолекулярный селективный ингибитор белков семейства Bcl-2, действие которого основано на стимуляции апоптоза путем регулирования соотношения и взаимодействий анти- и проапоптотических белков семейства гена Bcl-2. Гиперэкспрессия белка BCL-2 была обнаружена при таких заболеваниях, как хронический лимфолейкоз, фолликулярная лимфома, мантийноклеточная лимфома. В доклинических исследованиях показано, что венетоклакс (VEN) может индуцировать апоптоз in vitro на клеточных линиях хронического лимфолейкоза (ХЛЛ), множественной миеломы (ММ) и острого миелобластного лейкоза (ОМЛ), а также и in vivo на животных моделях. Эти данные сделали VEN потенциальным терапевтическим средством для лечения этих болезней. В настоящее время на сайте www.clintrials.gov зарегистрировано более 120 клинических исследований по изучению безопасности и эффективности VEN при различных онкогематологических заболеваниях (в настоящем обзоре приведены наиболее значимые из них).

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)

Эффективность и безопасность применения VEN при ХЛЛ изучались примерно в 40 клинических исследованиях. В исследование I фазы (NCT01328626) оценки безопасности и фармококинетики АВТ-199 были включены 116 пациентов в 8 когорт, в каждой из которой происходило титрование дозы – от 150 до 1200 мг. Уже на первых этапах анализа наряду с высокой эффективностью исследователи столкнулись с серьезным побочным эффектом препарата. Синдром лизиса опухоли (СЛО) отмечен у всех 3 пациентов, включенных в когорту 1 при приеме VEN от 100 до 200 мг. Все описанные случаи были как минимум III степени по СТС АЕ, два из них имели смертельный исход. После этого были внесены существенные изменения, разработана схема пошагового приема препарата с более низкими начальными дозами от 20 до 50 мг.

В когорте 4 (стартовая доза – 50 мг, максимальная – 300 мг) у одного пациента на 2-й день приема VEN на фоне СЛО развилась острая почечная недостаточность, в когорте 8 (максимальная доза – 1200 мг) зафиксирована внезапная смерть на фоне развития СЛО. Общее число случаев развития СЛО в исследовании составило 7,8%. Несмотря на осложнения, VEN оказался высокоэффективным: частота общего ответа – 75%, из них полные ремиссии (ПР) и ПР с неполным восстановлением костного мозга (ПРi) констатированы у 32% больных, 2-летняя беспрогрессивная выживаемость составила 53%. По результатам этого исследования выбрана максимальная эффективная и безопасная доза (400 мг) и определен режим дозирования с еженедельной пошаговой эскалацией дозы: 20–50–100–200–400 мг [1, 2].

Далее проведены исследования II фазы, и эффективность VEN исследовалась у пациентов с неблагоприятным прогнозом ХЛЛ. В исследование (NCT01889186) были включены 107 пациентов с ХЛЛ и наличием делеции 17р, имевших рецидив или недостаточный ответ на предыдущее лечение. Общий ответ, по оценке независимого исследовательского комитета, зафиксирован у 85 пациентов и составил 79%, из них полные и частичные нодулярные ремиссии констатированы у 11 (10%) пациентов, в 69% случаев была достигнута частичная ремиссия. Медиана времени до достижения ПР составила 8,2 месяца. К наиболее значимым побочным эффектам (III–IV степеней) отнесены нейтропения (40%), инфекции (20%), анемия (18%) и тромбоцитопения (15%). У 5 (4,7%) пациентов развился СЛО без каких-либо клинических проявлений [3].

В последующем когорта исследования была расширена и в нее дополнительно был включен 51 пациент. При анализе расширенной когорты (158 пациентов) общая частота ответа составила 77%, из них 20% – ПР; 2-летняя беспрогрессивная выживаемость составила 54% (95% доверительный интервал [ДИ] – 45–62%). В подгруппе пациентов, ранее получавших ингибиторы Брутон тирозинкиназ (БТК), частота ответа составила 63%, 24-месячная выживаемость без прогрессирования – 50% (4). Результаты этих исследований оказались весьма впечатляющими и в 2015 г. FDA (Food and Drug Administration) присвоило препарату VEN статус прорывной терапии для лечения больных ХЛЛ (рецидивирующая/рефракторная форма) с предшествовавшей нечувствительностью к иммунохимиотерапии и наличием делеции 17р.

Хорошие результаты были получены и при использовании VEN после неудач лечения ингибиторами БТК (ибрутиниб) и PI3K (иделалисиб). В исследование вошли 64 пациента с ХЛЛ, 43 – ранее получали ибрутиниб (группа А), 21 пациент – иделалисиб (группа В). Общий ответ в группе А составил 70% (ПР 2%), в группе В общий он достиг 48% (ПР не было); 12-месячная беспрогрессивная выживаемость для всех пациентов составила 72%. У 14 (33%) из 42 пациентов между 24-й и 48-й неделями в периферической крови признаков минимальной остаточной болезни (МОБ) обнаружено не было. Из серьезных побочных эффектов III–IV cтепеней наблюдались нейтропения (31%), тромбоцитопения (16%), анемия (22%), фебрильная нейтропения зафиксирована у 6 пациентов, у 2 пациентов развился СЛО, определенный только по лабораторным показателям [5]. Опубликованы данные исследования, в которое были включены 127 пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ХЛЛ, которым был назначен VEN после прогрессирования на фоне терапии ибрутинибом. От 65% пациентов был достигнут общий ответ, из них ПР – от 9% пациентов. Оценка наличия признаков МОБ в периферической крови проведена 57 пациентам. У 24 (42%) из этих 57 пациентов признаков МОБ в периферической крови выявлено не было, причем у 5 из 13 пациентов при последующем анализе не было обнаружено признаков МОБ в костном мозге. К наиболее распространенным побочным эффектам 3-й или 4-й степени по СТСАЕ (Common Terminology Criteria for Adverse Events) относились нейтропения (51%), тромбоцитопения (29%), анемия (29%) [6].

Эти данные послужили основанием для регистрации FDA в 2016 г. монотерапии VEN для лечения пациентов с ХЛЛ с делецией 17р или TP53-мутацией, которым лечение ингибиторами сигнального пути В-клеточного рецепторного комплекса не подходило или не показало ожидаемого результата [7]. В 2017 г. VEN был рекомендован в Европейском Союзе по тем же показаниям [8]. В Российской Федерации VEN был одобрен в феврале 2018 г. для пациентов с ХЛЛ и наличием делеции 17р или мутации ТР53 при неудачах или невозможности терапии ибрутинибом.

Управляемый профиль токсичности послужил основанием для инициирования различных клинических исследований с целью изучения комбинации VEN с другими препаратами. В исследовании MURANO (NCT02005471) проведено сравнение эффективности комбинации VEN и ритуксимаба (R; n=194) и стандартной иммунохимиотерапии (бендамустин+R [RB]; n=195) пациентов с рецидивирующим рефрактерным ХЛЛ. Двухлетняя выживаемость без прогрессирования в группе VEN+R составила 84,9%, у больных, получавших RB, – 36,3%. Общий ответ при лечении VEN+R зафиксирован в 93,3% случаев (ПР – 26,8%), в группе RB – 67,7% (ПР – 8,2%; р<0,001). Отсутствие МОБ в периферической крови через 9 месяцев после окончания комбинированной терапии в рукаве VEN+R было в 62%, в рукаве RB – в 13%. А максимальная доля пациентов, достигших негативной МОБ, составила 83,5 и 23,5% соответственно (ITT – Intention-to-treat анализ). Продолжительность молекулярной ремиссии была также достоверно выше в группе VEN+R. Результаты исследования MURANO впервые позволяют обсуждать возможность фиксированного курса лечения (24 месяца) без применения химиотерапии. Профиль токсичности существенно не различался между группами. Так, нейропения в группе VEN+R наблюдалась у 58% пациентов, в группе RB – у 39%, фебрильная нейтропения была у 4 и 10% соответственно, анемия зафиксирована в 11 и 14% случаев, тромбоцитопения – в 6 и 10%, СЛО развился у 3 и 1% пациентов, пневмония – у 5 и 8% соответственно [9].

По результатам этого исследования в июне 2018 г. FDA была одобрена комбинация VEN+R для лечения больных ХЛЛ, по крайней мере после одной предшествовавшей линии терапии [10].

В августе 2018 г. данная комбинация была также зарегистрирована в Российской Федерации.

Множественная миелома

Несмотря на достижения последних лет в терапии ММ, основанных на применении ингибиторов протеасом и иммуномодулирующих препаратов, болезнь неизбежно рецидивирует и необходимы новые альтернативные стратегии для лечения. В исследовании С. Touzeau et al. была продемонстрирована апоптотическая активность АВТ-199 в клеточных линиях ММ человека (HMCLs). Чувствительность к АВТ-199 достоверно коррелировала с высокой экспрессией Bcl-2 (р=0,008), также было показано, что наиболее чувствительным к действию VEN считаются больные ММ с наличием транслокации t(11;14) [11]. Эти данные позволили инициировать ряд клинических исследований по изучению безопасности и эффективности VEN при ММ.

В исследование М13-367 (NCT01794520) были включены 66 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной формой ММ: 30 – в группу с приемом различной максимальной толерантной дозой VEN (300 мг, 600, 900, 1200 мг) и 36 – в группу «расширенной безопасности» с приемом фиксированной максимальной дозы VEN 1200 мг. Медиана возраста – 63 года (31–79 лет), большинство (61%) пациентов имели двойную рефрактерность к бортезомибу и леналидомиду. У 46% больных выявлена транслокация t(11;14), у 5 из них присутствовала и делеция 17р. Пациенты получали монотерапию VEN с 2-недельной пошаговой эскалацией дозы, начальная доза варьировалась от 50 до 400 мг.

Переносимость препарата была хорошей, наиболее частыми побочными эффектами служили тошнота (47%), диарея (36%), рвота (21%). Из побочных эффектов III–IV степеней по СТСАЕ отмечены тромбоцитопения (32%), нейтропения (27%), анемия (23%) и лейкопения (21%). В качестве серьезных побочных эффектов зафиксированы пневмония (8%), сепсис (5%), гипертензия (3%), гипертермия (3%), кашель (3%). СЛО не было.

Общий ответ был достигнут 14 (21%) из 66 пациентов, у 7% констатированы ПР, у 8% – очень хорошая частичная ремиссия. Медиана длительности ответа составила 9,7 месяца. У большинства (12 из 14) пациентов, имевших хороший ответ на лечение, обнаружена транслокация t(11;14) [12].

В исследовании М12-901 изучалась эффективность VEN в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном для 66 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной формой ММ. Медиана возраста составила 64 года, 32% (21) больных имели рефрактерность к терапии бортезомибом, 56% (37) – к терапии леналидомидом. Стадии II–III по ISS (International Staging System) имели 39 (59%) больных. Лечение проводилось VEN в дозе от 50 до 1200 мг.

В циклах с 1-го по 8-й (21-дневные циклы) бортезомиб (подкожные инъекции в дозе 1,3 мг/м2) назначался в дни 1-й, 4, 8 и 11-й (21-дневные циклы), дексаметазон (20 мг) перорально в циклы с 1-ого по 8-й в дни 1-й, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12-й. Во время с 9-го по 11-й циклы (35-дневные циклы) бортезомиб и дексаметазон назначены в дни 1-й, 8, 15 и 22-й каждого цикла. Начиная с 12-го цикла пациенты получали только монотерапию. Побочные эффекты зафиксированы у 65 (99%) пациентов, наиболее часто встречающимися были диарея (41%), тромбоцитопения (39%), запор (38%), тошнота (36%), бессонница (32%), периферическая полиневропатия (27%), одышка (24%), слабость (24%), астения (24%). Побочные эффекты III–IV степеней по СТСАЕ отмечены у 10% пациентов: тромбоцитопения (29%), анемия (15%), нейтропения (14%). Серьезные побочные эффекты были у 2% пациентов (фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, сердечная недостаточность, гипертермия, пневмония, сепсис, острая почечная недостаточность, дыхательная недостаточность, эмболия, гипотензия). Дозолимитирующая токсичность отмечена у пациентов, получавших VEN в дозе 1200 мг. Умерли 5 пациентов: 4 – от прогрессирования болезни, 1 – в результате респираторной вирусной инфекции. Общий ответ был достигнут у 44 (68%) из 65 пациентов, из них ПР было 17% и у 23% зафиксирована очень хорошая частичная ремиссия. Медиана длительности ответа составила 8,8 месяца. Среди пациентов, чувствительных к бортезомибу, общий ответ был значительно выше (94%), из них 38% ПР и 36% очень хороших частичных ремиссий. Медиана длительности ответа составила 10,6 месяца [13].

Острые лейкозы

Лечение пожилых пациентов с острым миелобластным лейкозом (ОМЛ) сопряжено с большими трудностями. Использование стандартной химиотерапии малоэффективно и сопряжено с большой частотой осложнений. Применение гипометилирующих агентов (азацитидин, децитабин) ассоциируется с небольшой частотой и короткой продолжительностью ремиссий. В преклинических исследованиях показано, что АВТ-199 индуцирует апоптоз как в химиочувствительных, так и в химиорефрактерных клетках ОМЛ in vitro, а цитотоксический эффект его строго коррелирует с уровнем экспрессии белка BCL-2. Кроме этого имела место стимуляция апоптоза в модели ксенотрансплантата ОМЛ у мышей in vivo [14]. Эти научные данные позволили инициировать исследования по изучению эффективности и безопасности VEN при ОМЛ.

В исследование М12-175 были включены 32 пациента с рефрактерной формой ОМЛ, 41% из которых имели 3 линии предшествовавшей терапии. Средний возраст больных составил 71 (19–84) год. Пациенты принимали VEN в качестве единственного агента в дозе 800 мг. У 6 (19%) была достигнута ремиссия: у 2 (6%) – ПР и у 4 (13%) больных – ПР с неполным восстановлением показателей периферической крови. Медиана длительности ПР составила 48 дней.

К наиболее частым побочным эффектам отнесены тошнота, рвота, диарея, гипокалиемия, головная боль. Серьезные побочные эффекты зафиксированы у 27 (84%) пациентов: фебрильная нейтропения (28%), пневмония (16%), острая почечная недостаточность (6%), слабость (6%), гипотензия (6%), сепсис (6%), инфекции мочеполового тракта (6%) [15]. В качестве монотерапии VEN был хорошо переносим, но длительность эффекта была небольшой и дальнейшей стратегией стало изучение комбинации АВТ-199 и препаратов, используемых для лечения ОМЛ.

В исследование 1b-фазы (NCT02203773) были включены 57 первичных больных ОМЛ, распределенных в 3 группы: группа А (VEN+децитабин 20 мг/м2 1–5-й дни 28-дневного цикла), группа В (VEN+азацитидин 75 мг/м2 1–7-й дни 28-дневного цикла), группа С (VEN+децитабин+пероральный ингибитор СYP3А позаконазол в дозе 600 мг/сут в 21-й день и 300 мг в 22–28-й дни 1-го цикла лечения). Медиана возраста в группе А была 74 года, в группе В – 75 лет, в группе С – 74 года. Изучалась также максимально переносимая доза VEN: в группе А и В она составила 400 (1-я когорта), 800 мг (когорта 2-я и 3-я); 1200 (когорта 4-я) и 400 мг для группы С. Наиболее значимыми побочными эффектами III–IV степеней по СТСАЕ были фебрильная нейтропения (42%) и нейтропения (40%). СЛО не наблюдалось. Умерли в течение 30 дней после первой дозы VEN 4 (7%) из 57 пациентов. Причиной летальности стали сепсис, бактериемия, легочная инфекция, дыхательная недостаточность. ПР были достигнуты у 35 (61%) из 57 пациентов. Медиана длительности ответа для всех пациентов была 8,4 месяца, для пациентов группы А и В (где проводилась эскалация дозы VEN) – 11,0. Медиана общей выживаемости для всех 57 пациентов оказалась 12,3 месяца, для пациентов групп А и В – 15,2 [16].

В исследовании Ib/II-фазы (NCT02287233) оценивались эффективность и безопасность комбинации VEN, а также малых доз цитозара у 71 первичного больного ОМЛ. Медиана возраста составила 74 (66–87) года. Больные получали VEN с 5-дневной пошаговой эскалацией дозы от 50 до 800 мг и цитозар 20 мг/м2 дважды в сутки с 1-го по 10-й день каждого 28-дневного цикла.

Смерть в течение 30 дней от начала терапии наступила у 2 (3%) пациентов в результате прогрессирования болезни и легочной инфекции. Из серьезных побочных эффектов имели место фебрильная нейтропения (20%), пневмония (13%), сепсис (7%). У 62% пациентов была достигнута ПР или ПР с неполным восстановлением показателей крови, медиана длительности эффекта составила 14,9 месяца, 12-месячная общая выживаемость составила 46% [17].

Заключение

Данные многочисленных исследований показали, что VEN обладает высокой эффективностью и низким профилем токсичности как при использовании в монорежиме, так и в комбинации с другими препаратами. VEN зарегистрирован FDA, EMA и Минздравом РФ для лечения больных ХЛЛ, потенциально рассматривается и при других онкогематологических заболеваниях.

В настоящее время проводятся рандомизированные исследования III фазы по изучению комбинаций VEN с различными противоопухолевыми препаратами при многих заболеваниях кроветворной и лимфоидной тканей и, возможно, после получения результатов будут изменены подходы к терапии этих болезней.