Введение

Большинство нейроэндокринных опухолей (НЭО) высокодифференцированные (за исключением крупно- и мелкоклеточного рака, опухоли Меркеля, некоторых редких низкодифференцированных карцином), растут медленнее, чем другие злокачественные опухоли, и часто клинически проявляются только при возникновении метастатической болезни, карциноидного (КС) или других специфических синдромов.

Разнообразие локализаций и клинических симптомов НЭО затрудняет своевременную постановку правильного диагноза, что еще более усугубляет течение болезни и часто приводит к необратимым изменениям со стороны органов и систем. На практике время постановки правильного диагноза затягивается в среднем на 7–9 лет, в течение которых пациент наблюдается у врачей различных специальностей с неопределенными абдоминальными болями, неустойчивым стулом, приливами, потливостью, депрессией и другими состояниями, маскирующими истинную причину болезни и не позволяющими получить эффект от предпринятых лечебных мероприятий. Заболевание продолжает свое прогрессивное развитие, пока пациент не попадает к «осведомленному» специалисту, знакомому с алгоритмом диагностического поиска НЭО. В нашей практике имеются случаи, когда «отчаявшиеся» больные, изучив доступную медицинскую литературу и сопоставив собственные проявления болезни, самостоятельно ставили себе предположительный диагноз КС и впоследствии обращались за квалифицированной помощью в специализированные учреждения.

КС встречается наиболее часто и сопровождает развитие примерно 20–35% высокодифференцированных опухолей тощей или подвздошной кишки, а также НЭО других локализаций. Считается, что КС возникает преимущественно у пациентов с метастазами в печень, когда гормоны попадают в большой круг кровообращения.

Клинические проявления НЭО ассоциированы и с другими гиперфункциональными синдромами, связанными с продукцией таких биологически активных веществ, как инсулин, гастрин, глюкагон, адренокортикотропный гормон (АКТГ), вазоинтестинальный пептид (ВИП) и др.

Карциноидный синдром

КС представляет собой совокупность симптомов, которые возникают в результате массивного высвобождения серотонина и нейропептидов непосредственно в системный кровоток. Хотя до 84% пациентов с НЭО имеют повышенный уровень серотонина в крови, только у 8–35% пациентов отмечается наличие клинического КС. К классическим симптомам КС относятся диарея, приливы, гиперемия кожных покровов, в редких случаях – бронхоспазм. Гораздо реже могут быть кишечные колики, телеангиэктазии, отеки, цианоз, поражения суставов, миалгии, миопатии. В той или иной степени могут также возникать потливость, отек кожи, крапивница, зуд, сухость кожи и слизистых оболочек, слезотечение, головная боль, мигрени, парестезии, плаксивость, депрессии, бессонница, повышенная возбудимость, «страх смерти». Диарея – наиболее частый симптом и в отсутствие лечения становится постоянной, сопровождается приступами болей в животе, иногда тошнотой или рвотой. Тяжесть диареи варьируется от нескольких до 30 раз и более в сутки. Хроническая потеря жидкости проявляется симптомами дегидратации и ухудшением общего состояния, что имеет значимое влияние на качество жизни больных, а иногда приводит к полному истощению и инвалидизации пациентов. Приливы – также один из основных симптомов функционирующих НЭО. Типичный прилив – эритематозный тип, при классическом КС имеет внезапное начало и проявляется розовым либо красным окрашиванием кожи лица, шеи и верхней части туловища. Со временем у части больных на лице формируется и сохраняется постоянный цианотический оттенок, а во время приступа нос приобретает пурпурно-красный цвет. Частота возникновения приливов варьируется от нескольких раз в сутки до одного-трех и более приступов за час. Атипичный прилив (у 5% больных) может длиться несколько часов и даже дней и представляет собой стойкое багровое окрашивание кожи, после которого остаются глубокие морщины и телеангиоэктазии. Со временем у таких больных развивается гипертрофия кожи лица, верхней части шеи, иногда и туловища, расширение сосудов конъюнктивы и слезотечение, у некоторых пациентов наблюдается акроцианоз верхних конечностей. Примерно у 15% больных КС сопровождается одышкой, в некоторых случаях – бронхоспазмом. Гипоальбуминемия и пеллагра развиваются примерно у 5% больных вследствие сдвига в сторону избыточного синтеза серотонина из триптофана, что приводит к дефициту никотиновой кислоты и уменьшению синтеза белка. У таких пациентов могут возникать пеллагроподобные симптомы: дерматит, диарея и деменция, проявляющиеся глосситом, стоматитом, характерными изменениями кожи, нарушениями нервно-мышечной деятельности, спутанностью сознания.

В редких случаях у больных КС наблюдают миопатии.

Нередко больные КС до выявления НЭО наблюдаются у невропатолога либо психиатра, т.к. на первый план клинической картины выступают симптомы поражения центральной нервной системы (ЦНС), депрессии либо формируется особый профиль психоэмоциональных расстройств с проявлениями повышенной раздражительности, агрессивности, импульсивности и отдельных тревожных симптомов, таких как мнительность, зацикленность на своем состоянии, плаксивость, страх смерти.

Карциноидный криз – одно из самых опасных для жизни пациента осложнений КС. Клиническая картина криза характеризуется резкими колебаниями артериального давления (АД) с преобладанием гипотензии, нарушением сердечного ритма, тахикардией, стридорозным дыханием, приливами и дисфункцией ЦНС (спутанность сознания, в тяжелых случаях – кома). Карцинодные кризы могут возникать спонтанно или провоцироваться анестезией, диагностическими манипуляциями, приемом лекарственных средств, в т.ч. химиопрепаратами, вызывающими лизис опухоли и выделение в кровоток биологически активных веществ. До недавнего времени карциноидный криз был основной причиной смерти больных КС.

Биохимические маркеры КС

Хромогранин А (ХгА) – ранний маркер НЭО. Повышение уровня хромогранина А характерно в равной степени для функционирующих и нефункционирующих опухолей. Гиперпродукция хромогранина А в сыворотке крови служит фактором, указывающим на возможное прогрессирование опухоли. Серотонин плазмы крови выделяет большинство опухолей тонкой кишки, подвздошной кишки, проксимального отдела толстой кишки (около 70%), в меньшей мере – опухоли желудка (10–35%). Гиперпродукция может быть признаком КС и развития фиброза. Гидроксииндолилуксусная кислота (5-ГИУК) мочи – продукт распада серотонина. Повышенная экскреция может являться признаком КС. Длительное повышение уровня 5-ГИУК>75 мкмоль/сут увеличивает вероятность поражения клапанного аппарата сердца. Карциноидная болезнь сердца (КБС), или кардиальный КС, возникает у 60–80% больных, но довольно редко проявляется клинически на ранних стадиях и, как правило, протекает под маской других заболеваний сердечно-сосудистой системы. Проявляется приступами тахикардии, нарушением ритма, повышением АД, болями в области сердца в сочетании с изменениями на электрокардиограмме метаболического и ишемического характера. Поражение клапанов левого сердца наблюдается в 10–15% случаев. КБС выявляется у каждого второго пациента с КС и до настоящего времени остается одной из основных причин заболеваемости и смертности среди пациентов с КС. Стандартным методом, позволяющим выявлять специфическую картину карциноидного сердца у подавляющего большинства пациентов (>70% случаев), остается эхокардиография (ЭхоКГ). В качестве дополнения к стандартному исследованию может потребоваться трансторакальная либо чреспищеводная ЭхоКГ. Основными специфическими биохимическими маркерами КБС являются 5-ГИУК в моче и серотонин в плазме крови. Перспективным считается определение плазменных натрийуретических пептидов: предсердного натрийуретического пептида (ANP) и мозгового натрийуретического пептида (BNP).

Лечение КС

К основным системным препаратам для лечения КС и КБС относятся аналоги соматостатина (АСС). Биотерапия АСС и интерферонами α эффективна в отношении ассоциированных клинических синдромов, обусловленных гиперпродукцией и секрецией гормонов, обладает доказанной эффективностью для 60% пациентов. Биологические эффекты АСС реализуются через специфические рецепторы, имеющие пять подтипов (SSTR1-SSTR5), которые экспрессируются в различных органах и тканях, а также в большинстве НЭО. Благодаря их широкому применению удалось позитивно влиять на течение болезни и качество жизни больных.

В настоящее время в России зарегистрировано два коммерчески доступных АСС: октреотид и ланреотид. Формы короткого действия вводятся подкожно или путем внутривенной инфузии, длительного действия – Октреотид Депо, Октреотид Лонг, Сандостатин Лар – внутримышечно (в/м) и ланреотид (Соматулин Аутожель) – подкожно. Пролонгированные формы препаратов имеют сопоставимую и лучшую эффективность, чем октреотид короткого действия, и значительно повышают качество жизни больных НЭО. Лицензионная дозировка Сандостатина Лар (Октреотид) – 10 мг, 20 и 30 мг; рекомендуемые – 20–30 мг каждые 28 дней. В России производятся и применяются препараты пролонгированного действия: Октреотид Депо и Октреотид Лонг, схемы применения и дозировки которых соответствуют Сандостатину Лар. Формы короткого действия используются для пробного лечения и для управления карциноидным кризом. Рекомендуемая дозировка ланреотида (Соматулин Аутожель) составляет 120 мг каждые 28 дней.

Ранними побочными эффектами (через несколько часов или дней после введения) служат абдоминальный дискомфорт, вздутие живота, стеаторея, которые, как правило, исчезают в течение нескольких недель после первой инъекции. Поздними побочными эффектами являются образование желчных камней, стойкая стеаторея, тахифилаксия (привыкание).

Октреотид вводят по 100 мкг подкожно 3 раза в сутки в течение 1–2 недель. При хорошей переносимости переходят на Сандостатин Лар (октреотид пролонгированного действия); первая доза – 20 мг внутримышечно, далее применяют каждые 28 дней, постоянно и длительно. Эффект оценивают каждые 3 месяца. При неудовлетворительном системном контроле дозу необходимо повышать до 30 мг. В схемах с таргетными препаратами октреотид (Сандостатин Лар) применяют в дозе 30 мг. Имеются данные о возможности назначения дозы 40 мг и выше.

В случае прорыва симптомов как «терапию спасения» октреотид можно использовать подкожно несколько раз в сутки до максимальной суточной дозы 1 мг. Кроме того, если прорывы симптомов возникают главным образом в течение недели перед следующей инъекцией Сандостатина Лар, возможно сократить интервал между введением пролонгированного препарата до 3 недель.

Ланреотид (Соматулин Аутожель) вводится глубоко подкожно по 120 мг каждые 28 дней.

Показано, что терапия АСС приводит к полному исчезновению приливов у 60% больных с одновременным уменьшением их частоты и/или тяжести в 2 раза более, чем у 85% пациентов, и приводит к значительному улучшению качества их жизни. Исчезновение диареи отмечают более чем в 30% случаев, а у более чем 75% больных наблюдается улучшение общего состояния. У более чем половины пациентов снижается уровень 5-ГИУК. Кроме того, при таком лечении отмечены объективные кратковременные противоопухолевые эффекты. Однако со временем может развиваться нечувствительность к АСС.

Преодоление тахифилаксии

Поскольку КС развивается преимущественно у пациентов с метастатической болезнью, применение АСС бывает пожизненным и требует определенной коррекции в зависимости от развития болезни. С течением длительного времени эффективность препаратов может снижаться по двум главным причинам: увеличение продуцирующей опухолевой массы и развитие т.н. привыкания, или тахифилаксии, к АСС.

В настоящее время проведены исследования, показавшие отсутствие перекрестной резистентности при применении ланреотида после длительного использования октреотида, и наоборот. Было показано, что при рефрактерности к одному аналогу возможно получить эффект при использовании другого. Такая возможность имеется для пролонгированных и коротких форм, что дает хороший потенциал для длительной продолженной биотерапии.

В случае непереносимости больными октреотида может быть улучшение от ланреотида, и наоборот.

При недостаточном контроле КС и угрозе карциноидного криза имеются терапевтические вариации в виде повышения доз АСС либо уменьшения интервалов их введения.

Возможно увеличение дозы октреотида (Сандостатин Лар) до 40–60 мг (и выше) в/м каждые 28 дней либо уменьшение интервала введения Сандостатина Лар 20–30 мг в/м каждые 2 недели. Для ланреотида (Соматулин Аутожель) практикуется уменьшение интервала введения до 120 мг подкожно каждые 3 недели.

Дозы корректируются индивидуально по потребности.

Также для преодоления резистентности возможно совместное применение АСС и интерферонов α.

Новые АСС

Пасиреотид – новый универсальный лиганд, который связывается с четырьмя из пяти рецепторов соматостатина, продолжаются клинические исследования препарата при НЭО. В настоящее время в России зарегистрировано показание к применению пасиреотида только для лечения опухолей гипофиза, связанных с болезнью Иценко–Кушинга.

Интерфероны α

Рекомбинантный интерферон α-2а (Роферон-А), рекомбинантный интерферон α-2b (Интрон-А). Применяют в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю подкожно, постоянно и длительно.

Эффективность иммунотерапии сопоставима с АСС: симптоматические реакции и улучшение качества жизни наблюдаются у 35–70% пациентов, частота биохимического ответа варьируется от 15 до 45%. Интерфероны α могут использоваться как препараты симптоматической терапии второй линии, при развитии резистентности к АСС или невозможности их применения по каким-либо причинам. Оценку эффективности проводят каждые 3 месяца.

Комбинации интерферонов α с пролонгированными АСС используют в случае недостаточной эффективности при монотерапии одним из препаратов для усиления эффекта. Биопрепараты вводятся в стандартных дозировках параллельно.

Другие методы лечения КС

Телотристат, telotristat etiprate (LX1032, Xermelo), – пероральный ингибитор синтеза серотонина, предназначен для лечения КС, который неудовлетворительно контролируется применением АСС, может быть рекомендован в дополнение к АСС при плохо управляемой диарее у пациентов с КС. В России препарат пока не зарегистрирован.

Локорегионарная терапия – селективная эмболизация и химиоэмболизация с окклюзией печеночной артерии, радиочастотная абация, криотерапия, лазерная терапия.

Радионуклидная терапия (PRRT) – использование несущих радионуклидных белков, связанных с молекулой АСС. Эффективна для опухолей, у которых при сцинтиграфии рецепторов соматостатина определяется высокая степень поглощения (объективный ответ – 30–38%). К основным используемым радионуклидам относятся [111In] (индий), [90Y] (иттрий), [177Lu] (лютеций) и ряд других (90Y-DOTA-TOC, 177Lu-DOTA-TATЕ)

В настоящее время проводятся работы по исследованию селективной радиоэмболизации с применением радиоактивных полимерных микросфер (селективная брахитерапия) у пациентов неоперабельными метастазами печени (частота ответов достигает 50%). Роль радионуклидной терапии должна быть определена в рандомизированных исследованиях. Может применяться в качестве второй линии лечения. В России не используется.

Паллиативные (циторедуктивные) операции оправданны, если имеется недостаточный симптоматический эффект на фоне лекарственной терапии. Трансплантации печени рассматриваются у пациентов с терминальной стадией и неконтролируемыми симптомами, которые не реагируют на любой вид терапии.

Выбор того или иного дополнительного метода лечения основывается на местном опыте врачей и особенностях конкретного случая, зависящих от размера, локализации опухолевого поражения, объема и васкуляризации поражения печени, пролиферативного индекса опухоли.

Сопутствующая терапия: лечение синдрома короткого кишечника и/или избыточного роста бактерий (антибиотики, пре-, пробиотики, холестирамин, панкреатические ферменты), ингибирование перистальтики и увеличение времени пассажа пищи (лоперамид).

Изменение образа жизни: диета, запрет алкоголя, ограничение физических нагрузок, исключение стресса.