Введение

В соответствии с имеющимися российскими и международными рекомендациями по терапии воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) системные глюкокортикостероиды (ГКС) для индукции ремиссии как при язвенном колите, так и при болезни Крона – высокоэффективные препараты и широко применяются в клинической практике. Сроки применения ГКС в условиях современных подходов к курации ВЗК ограничены, но вместе с тем не являются короткими и составляют не более 12 недель [1].

Все результаты проведенных работ не отрицают, но и не подтверждают прямого ульцерогенного действия ГКС, однако с учетом известного факта способности ГКС ослаблять защитные и репаративные функции слизистой гастродуоденальной зоны, дополнительные факторы (прием нестероидных противовоспалительных препаратов [НПВП], аспирина, курение, пожилой возраст, наличие эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта [ЖКТ] в анамнезе, коморбидность) все же увеличат риски неблагоприятных эффектов. В результате не существует четкого консенсуса относительно рутинного использования ингибиторов протонной помпы (ИПП) в качестве профилактики нежелательных явлений со стороны ЖКТ, поскольку потенциальная польза от назначения кислотосупрессивной терапии доказана только для лиц с повышенными рисками неблагоприятных событий.

Потенциальный ульцерогенный эффект ГКС

ГКС – это хорошо известные препараты, используемые в терапии многих заболеваний благодаря их выраженному противовоспалительному и иммуносупрессивному действиям. Одним из возможных побочных эффектов служит нарушение синтеза простагландинов клетками желудка, что приводит к снижению протективных механизмов и увеличению рисков язвообразования. Несмотря на многолетний опыт применения ГКС, изученные многочисленные побочные эффекты, связь их применения с повреждением слизистой желудка остаются спорными [2]. На сегодняшний день доступны данные как мета-анализа 1976 г. 26 плацебо-контролируемых исследований, связанных с применением ГКС-терапии, который не выявил существенной связи между использованием ГКС и развитием язвенной болезни [3], так и более масштабного мета-анализа 1983 г., включившего 71 исследование, результаты которого продемонстрировали увеличение риска ульцерации примерно вдвое [4].

Одно из более современных эпидемиологических исследований 2001 г. выявило влияние ГКС-терапии на повышение рисков осложненного течения язвенной болезни желудка, но не 12-перстной кишки, что авторы предположительно связали со способностью ГКС ингибировать метаболизм арахидоновой кислоты и синтез простагландинов [5, 6]. Однозначная позиция проведенных до сегодняшнего дня исследований заключается лишь в значимом увеличении риска гастроинтестинальных осложнений при одновременном приеме системных ГКС и НПВП. Так, Luo et al. (2002) при изучении когорты пациентов, находившихся на терапии ГКС, идентифицировали, что возраст, текущее курение, сопутствующее использование НПВП повышают риски нежелательных явлений при приеме ГКС [2]. А Hernandez-Diaz и Rodriguez (2001) выявили, что риск развития язвы желудка выше у пациентов, получающих ГКС >30 мг в сутки (OР=3,3) по сравнению с кортикостероиднаивными пациентами [5]. Однако этот вывод был сделан при анализе небольшой выборки случаев. Вместе с тем для общей анализируемой группы (2105 пациентов с установленными заболеваниями гастродуоденальной зоны) риск неблагоприятного воздействия при монотерапии ГКС составил 1,8 (OР=1,8; 95% ДИ – 1,3–2,4), в случае комбинации с НПВП возрос до 12,7 (ОР=12,7 (95% ДИ – 6,2,–26,1) по сравнению с контрольной группой.

Обращает на себя внимание работа Jiing-Chyuan Luo и Full-Young Chang по изучению ульцерогенности пульс-терапии ГКС пациентов с системной красной волчанкой, в которой продемонстрировано, что монотерапия высокими дозами ГКС (средняя доза 2000 мг метилпреднизолона в сутки) не ассоциирована с высоким риском развития неблагоприятных реакций со стороны ЖКТ. Однако факт совместного с ГКС приема НПВП увеличивал риск возникновения язвенных дефектов в 27 раз (ОР=26,99; 95% ДИ – 4,91–148,57; р<0.0001) [2].

В 2017 г. J. Bradford et al. опубликовали результаты мета-анализа исследований, проведенных с 2007 по 2016 г., связанных с долгосрочным (не менее 30 дней) приемом пероральных системных ГКС при разных нозологиях. Целью анализа стало установление частоты репортируемых исследователями нежелательных эффектов терапии. В результате выявлено следующее распределение частоты осложнений длительной ГКС-терапии: катаракта – 1–3%; гастроинтестинальные осложнения – 1–5%; переломы или остеопороз – 21–30%; сердечно-сосудистые нарушения – 4%; диабет – 4%; гипертензия >30%. Таким образом, частота зарегистрированных нежелательных явлений со стороны ЖКТ не превысила 5% [8].

Интересно, что это исследование было неавторским продолжением работы, проведенной ранее и опубликованной в 2009 г. Stephanie Manson, который провел мета-анализ данных за 1990–2007 гг с теми же целями. По данным авторов, риск гастродуоденальных осложнений на фоне приема ГКС увеличивается в 2 раза, но особенное внимание уделено тому, что при сопутствующем приеме аспирина этот риск возрастает в 15 раз [9].

Наиболее частые потенциальные нежелательные явления при приеме ИПП, значимые для пациентов с ВЗК

Несмотря на то что в целом применение ИПП считается безопасным, растущий объем данных наблюдений свидетельствует о том, что применение этой группы препаратов может быть связано со значимыми рисками при долгосрочном применении [10]. Результаты исследований на сегодняшний день противоречивы, но вместе с тем среди нежелательных эффектов ИПП описаны повышенный риск переломов, внебольничной пневмонии, высокая частота присоединения клостридиальной инфекции [11 15].

В случае пациентов с ВЗК предполагаются как минимум два негативных механизма воздействия ИПП на течение заболевания. Во-первых, кислотосупрессия значимо ослабляет противомикробный барьер, что может приводить к изменению состава кишечной флоры [16]. Кроме того, существуют данные о том, то ИПП (омепразол) способны ингибировать функции натуральных киллеров [17], в частности, изменяя взаимодействие нейтрофилов с эндотелиальными клетками путем ингибирования экспрессии молекул адгезии [18].

Клиническая значимость именно этих эффектов не до конца определена, но вместе с тем такое взаимодействие, по данным литературы, повышает риски избыточного бактериального роста, в т.ч. появление клинически значимой патологической флоры (Clostridium difficile, Campylobacter spp.) [19–21].

ИПП и повышение инфекционных рисков у пациентов с ВЗК

По результатам различных крупных исследований, прием ИПП ассоциирован с развитием синдрома избыточного бактериального роста (СИБР). Эти данные подтверждаются недавним мета-анализом, проведенным T. Su, S. Lai et al. [22], в котором совокупное отношение шансов показало статистически значимую взаимосвязь между приемом ИПП и увеличением риска СИБР – в 1,71 раза (OР=1,71; 95% ДИ: 1,20–2,43). Вместе с тем частота выявления СИБР у пациентов с ВЗК и так достигает, по результатам проведенных исследований, от 30 до 60%, значимо ухудшая клиническую симптоматику этих заболеваний [23].

Большое внимание в изучении уделяется проблеме высоких рисков инфекции Clostridium difficile, ассоциированной с приемом ИПП [24], и в целом воздействию этой группы препаратов на изменения кишечного микробиома, в частности избыточному росту микроорганизмов рода Streptococcus, и уменьшение численности родов Faecalibacterium, что может играть роль в усугублении процессов воспаления кишечного эпителия [25].

В отношении риска клостридиальной инфекции (Clostridium difficile) в крупных исследованиях были продемонстрированы существенные шансы его увеличения, ассоциированные с приемом ИПП уже в первые две недели от старта терапии. По результатам массивного когортного исследования, включившего около 55 тыс. исследуемых, E.E. Roughead et al. (2016) репортируют увеличение риска инфекции Clostridium difficile от 1,45 раза в Канаде (OР=1,45; 95% ДИ – 1,16–1,79) до 5,4 в Японии (OР=5,40 (95% ДИ – 2,73–8,75) со средним показателем увеличения риска в 2,4 раза (OР=2,4; 95% ДИ – 1,8–83,05) [26].

Объединенный мета-анализ более 50 исследований с общим числом пациентов более 350 тыс., проведенный в 2017 г. A. Trifan et al., продемонстрировал существенные риски клостридиальной инфекции у лиц, использовавших ИПП. При этом риски для лиц старше и младше 65 лет были схожими – 1,93 и 2,06 соответственно (OР=1,93; 95% ДИ – 1,40–2,68; р<0,0001, и OР=2,06; 95% ДИ – 1,11–3,81; р<0,01) [27].

Кроме того, в 2011 г. опубликованы результаты мета-анализа 23 исследований, показавшего увеличение частоты внебольничной пневмонии у лиц, находившихся на терапии ИПП [13], в 1,27 раза (OР=1,27; 95% ДИ – 1,11–1,46) с повышением риска до 1,5 раз при двойной суточной дозе ИПП (OР=1,52; 95% ДИ – 1,31–1,76). Однако проведенные позднее исследования, в т.ч. и больших когорт, уточнили, что повышение риска развития пневмонии касается прежде всего пожилых пациентов и сроков приема ИПП более 1 года [28]. У пациентов с ВЗК сам факт ГКС-терапии дает увеличение риска оппортунистических инфекций в 2,2 раза (OР=2,2; 95% ДИ – 1,0–4,9), и риск этот возрастает при необходимости комбинации терапии с иммуносупрессантами до 14,5 раз (OР=14,5; 95% ДИ 4,9–43,0) [29]. Таким образом, нецелевое профилактическое использование ИПП способно повысить уже имеющиеся риски инфекционных осложнений и бактериальной контаминации кишки.

ИПП и повышение рисков госпитализации/обострения у пациентов с ВЗК

В 2012 г. P. Juillerat опубликованы результаты когортного исследования более 16 тыс. пациентов с ВЗК, с итоговым анализом 8072 случаев пациентов, из которых 2033 больных принимали ИПП (болезнь Крона n=1037; язвенный колит n=996), группу сравнения составили пациенты с ВЗК, не принимавшие ИПП. При анализе отмечено несколько большая частота обострений в группах, использовавших ИПП, при болезни Крона риск был увеличен в 1,18 раза (ОР=1,18; 95% ДИ – 1,02–1,37), при язвенном колите – 1,39 раза (ОР=1.39; 95% ДИ – 1,20–1,62). Статистически значимого влияния прима ИПП на потребность в хирургическом вмешательстве и госпитализациях не выявлено, хотя прослеживалась тенденция увеличения таких рисков в группе молодых пациентов [30].

Хотя в раннем исследовании (2006) Aberra и Lewis продемонстрировали более значимое повышение рисков обострения у пациентов с язвенным колитом, принимавших ИПП: в 2,3 раза при краткосрочном (ОР=2,30 (95% ДИ – 1,16-4,55) и в 3,23 раза (ОР=3,23; 95% ДИ – 1,12–9,34) при долгосрочном использовании кислотосупрессивной терапии [31].

А в 2017 г. R. Shah и P. Richardson опубликовали данные исследования когорты более 58 тыс. пациентов с ВЗК, среди которых 4887 пациентов с язвенным колитом и 4876 с болезнью Крона получали сопутствующую терапию ИПП, при этом группы контроля пациентов с ВЗК без терапии ИПП были двукратно больше сравниваемых. Ассоциация приема ИПП с риском госпитализации пациента с ВЗК была статистически значимой, демонстрируя умеренный риск и для язвенного колита (ОР=1,11; 95% ДИ – 1,02–1,21) и для болезни Крона (ОР=1,12; 95% ДИ – 1,02–1,22) [32].

ИПП и повышение риска остеопороза/переломов у пациентов с ВЗК

В целом среди пациентов с ВЗК распространенность остеопороза (T< -2.5) довольно высока: от 18 до 42%, по данным различных клинических исследований, а показатели остеопении еще выше (от 22 до 77%) [33, 34]. Основными факторами, способствующими развитию остеопороза у пациентов с ВЗК, являются активность заболевания (в большей степени это касается болезни Крона с вовлечением тонкой кишки) и использование ГКС, что в т.ч. прямо коррелирует с активностью воспалительного процесса.

Необходимые к использованию ГКС увеличивают резорбцию костной ткани и скорость ремоделирования кости за счет подавления остеокласт-ингибирующих факторов, в частности остеопротегерина, и индукции образования остеокластогенных факторов, таких как рецептор – активатор ядерного фактора (NF-kappaB) лиганд [34]. Потеря костной массы и риск переломов прогрессивно увеличиваются уже начиная с первых недель приема ГКС, значимо возрастая к 3–6 мес. от начала терапии. Увеличение риска переломов отмечено у пациентов, принимавших 2,5–7,5 мг преднизолона в сутки, а не только при более высоких дозировках [35].

Результаты многих клинических исследований показали ассоциацию прима ИПП с риском развития остеопороза. Yang et al. (2006) [36] в своем исследовании продемонстрировали увеличение рисков перелома бедра, связанное с остеопорозом, развившимся на фоне приема ИПП до 1,44 раза при длительности терапии более 1 года. По результатам других исследований сделано заключение, согласно которому риски переломов увеличиваются постепенно – в течение 5-летнего приема ИПП, и значимо возрастают после 7-летнего периода терапии [37, 38].

Несмотря на то что у пациентов с ВЗК, если придерживаться рекомендаций по терапии, сроки приема ГКС и, соответственно, совместный с ними прием ИПП не могут быть столь длительными, все же стоит учитывать подобные риски, особенно для пожилых пациентов и пациентов с мальабсорбцией при болезни Крона тонкой кишки.

Возможные нежелательные эффекты при комбинации ИПП и ГКС

Для лиц, получающих терапию системными ГКС, крайне важен баланс между рисками и преимуществами дополнительного назначения ИПП, в т.ч. и по причине того, что применение ГКС ассоциировано с теми же нежелательными явлениями, что и ИПП, прежде всего высоким риском переломов и инфекционных осложнений [39].

В 2014 г. опубликованы результаты исследования Jeffrey C. Munson et al., в котором был проведен анализ факторов, ассоциированных с использованием комбинации ИПП+ГКС по сравнению с монотерапией ГКС. Из более чем 12 тыс. пациентов с назначенной терапией системными ГКС свыше 60 дней рекомендации по дополнительному использованию ИПП даны в 7,6% (n=1050). Авторы указывают на статистически значимое преобладание в группе комбинированного приема ИПП+ГКС таких состояний, как сердечная недостаточность (17,1 против 6,5%), патология коронарных артерий (19 против 10,5%), цереброваскулярная патология (10,5 против 5,5%), хроническая почечная недостаточность (33,4 против 9,9%), диабет (19,2 против 12,9%), по сравнению с группой монотерапии ГКС [40].

Данные этого исследования не позволяют делать однозначные выводы, поскольку проводился анализ без учета длительности применения данной комбинации препаратов и не отражались аспекты стратификации выбора режима терапии для включенных в анализ пациентов. Возможно, эта коморбидность рассматривалась в качестве предиктора повышенного риска осложнений стероидной терапии до назначения ИПП.

При совместном назначении ГКС и ИПП стоит также учесть явления межлекарственных взаимодействий, в т.ч. на основе особенностей фармакокинетики препаратов. Известно, что большинство ИПП основной путь биотрансформации проходят в условиях системы цитохрома р450 (CYP 3A4; CYP 2C19). Установлено, что омепразол и ГКС являются одновременными индукторами системы CYP 3A4, что снижает эффективность омепразола. В целом ГКС служат индуктором системы цитохрома р450, таким образом, не только омепразол, но и большинство ИПП уменьшают свою активность при совместном приеме со стероидами [41, 42].

Особое внимание необходимо уделить этому вопросу при совместном назначении ГКС и ИПП, когда есть показания к терапевтическому воздействию кислотосупрессивной терапии (язвенная болезнь, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь). Поскольку в таком случае предположительно может потребоваться двойная суточная доза препаратов или альтернативное решение. Кроме того, это является дополнительным фактором, влияющим на выбор оптимального периода для проведения эрадикационной терапии в случае ее необходимости.

Таким образом, на сегодняшний день крайне мало сведений о том, приводит ли комбинированное использование ИПП и ГКС к повышенному риску побочных эффектов, по сравнению с монотерапией стероидами. Однако потенциал синергической токсичности препаратов и неочевидность преимуществ кислотосупрессии для большинства пациентов с ВЗК указывают на то, что должна быть избирательность при использовании ИПП в этой группе больных.

Заключение

Пациенты с ВЗК, в терапии которых используются ГКС, безусловно представляют собой популяцию, для которой очень важен баланс между рисками и преимуществами дополнительного назначения ИПП. Многие исследования и результаты мета-анализов свидетельствуют о том, что пациентам, проходящим терапию ГКС, значимо чаще назначают ИПП по сравнению с другими пациентами.

Вместе с тем потенциальная польза от назначения ИПП доказана только у лиц с повышенными рисками неблагоприятных событий, например при одновременном приеме ГКС и НПВП, пожилом возрасте, анамнезе эрозивно-язвенных заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта, анамнезе ЖКТ-кровотечений. А роль ГКС в развитии значимых неблагоприятных событий со стороны ЖКТ без дополнительных факторов риска противоречива и не доказана. Кроме того, использование ГКС более 4 недель ассоциировано с некоторыми из тех же нежелательных побочных эффектов, что и при употреблении ИПП более 1 месяца.

На сегодняшний день ни одно исследование не доказало существенного повышения риска нежелательных явлений при комбинации ИПП и ГКС, тем не менее нужно учитывать потенциал синергичной токсичности и, следовательно, избирательно подходить к дополнительному назначению ИПП с учетом неопределенных их преимуществ и факторов риска как осложнений от их использования, так и возможностей неблагоприятных событий без их назначения.