Распространенность хронических заболеваний печени В настоящее время во всех индустриально развитых странах отмечается рост числа хронических диффузных заболеваний печени (ХДЗП), особенно среди трудоспособного населения. К основным этиологическим факторам развития ХДЗП относятся инфицирование вирусами гепатита В и С, избыточное употребление алкоголя, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), лекарственные, аутоиммунные и холестатические поражения [1]. По разным данным, во всем мире ХДЗП страдают более 30 млн человек и они стабильно входят в число 10 основных причин смертности. В Российской Федерации также отмечаются стабильно высокие уровни заболеваемости впервые выявленными хроническими формами гепатитов, а цирроз печени входит в число шести основных причин смерти населения в возрасте 35–60 лет [2]. Несмотря на достижения современных технологий, направленных на увеличение выживаемости, большинство пациентов с ХДЗП отмечают существенное снижение социального функционирования и качества жизни, связанного со здоровьем. Персистирующий воспалительный процесс с течением времени неизбежно приводит к структурным изменениям печеночной ткани и формированию цирроза печени, в ряде случаев – гепатоцеллюлярной карциномы. Именно эти два исхода ХДЗП обусловливают основное бремя для общественного здравоохранения, увеличивая показатели инвалидизации и смертности [3].

Определение астении Астения (от др.-греч. σθένεια – бессилие) – психопатологическое расстройство, симптоматика которого определяется явлениями повышенной физической и/или психической утомляемости со снижением уровня активности, влекущим за собой клинически и социально значимые последствия: потребность в дополнительном отдыхе, снижение объема и эффективности деятельности. Определяющие симптомы астении – это слабость и утомление, не проходящие после отдыха и продолжающиеся более 6 месяцев, снижение работоспособности (более чем на 50%) в сочетании с когнитивными и психовегетативными расстройствами [4, 5]. В современной медицинской практике для обозначения астенических расстройств используют два основных термина: «астенический синдром», традиционно встречающийся в отечественной литературе, и «синдром хронической усталости» (Chronic Fatigue Syndrome – CFS), который получил распространение в англоязычной литературе [6]. В Международной классификации болезней Х пересмотра состояния, основным проявлением которых служит астения, рассматриваются в нескольких рубриках: F06.6 «Органическое эмоционально лабильное (астеническое) расстройство», F48.0 «Неврастения», F48.8 «Психастения», G93.3 «Синдром утомляемости после перенесенной вирусной болезни», R53 «Недомогание и утомляемость», Z73.0 «Состояние истощения жизненных сил, переутомление» [7]. Астения – это неспецифическая реакция организма на любое состояние, угрожающее истощением энергетических ресурсов. Если анализировать этот феномен в контексте базовых биологических реакций, то астения может рассматриваться как активация системы сохранения энергии посредством отказа и прекращения как физической, так и умственной деятельности. Снижение активности – это универсальный психофизиологический механизм сохранения жизнедеятельности системы в случае любой угрожающей ситуации, который действует по принципу «меньше активности – меньше потребности в энергии» [8]. Поскольку человек – это саморегулирующаяся система, не только реальное истощение энергетических ресурсов, но и любая угроза утраты энергетического потенциала будет приводить к процессам снижения общей активности, включающимся задолго до реальной потери энергетических ресурсов. В первую очередь снижается активность ретикулярной формации ствола мозга, обеспечивающей поддержание уровня внимания, восприятия, бодрствования и сна, общей и мышечной активности, вегетативной регуляции, а затем развиваются изменения в функционировании гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы, являющейся ключевой нейрогормональной системой в реализации стресса, т.е. формируются основные клинические проявления астенического синдрома [9].

Распространенность астении в популяции и при ХДЗП Астенические состояния относятся к числу наиболее распространенных расстройств, причем эпидемиологические показатели, отражающие их частоту, колеблются в весьма широких пределах. В общемедицинской практике распространенность астении довольно высока и колеблется, по разным оценкам, от 15 до 50%, а при ряде заболеваний, таких как хроническая сердечная недостаточность, хроническая обструктивная болезнь легких, синдром приобретенного иммунодефицита, цереброваскулярная болезнь, наблюдается у 50–100% пациентов [10, 11]. ХДЗП практически всегда сопровождаются признаками синдрома вегетативной дисфункции (СВД) и астении различной степени выраженности [12]. Хорошо известно, что выраженная астения (утомляемость с большой потребностью во сне, неустойчивость настроения) развивается у больных, например, вирусным гепатитом еще в продромальном периоде, являясь одним из существенных диагностических признаков заболевания, и длительно удерживается в период реконвалесценции [13]. При формировании ХДЗП нарушение нейрогуморальной вегетативной регуляции, выраженное напряжение регуляторных систем с целью поддержания гомеостаза происходят на ранних стадиях, задолго до развития цирроза. При этом астено-вегетативные расстройства мало подвержены спонтанному обратному развитию и коррелируют с выживаемостью таких больных [14]. Хотя точная распространенность астении у пациентов с ХДЗП варьируется в разных исследованиях, совершенно очевидно, что симптомы астении составляют наиболее распространенные жалобы среди этой группы больных. Однако из-за трудностей в четком понимании критериев астении этот симптом часто упускается из виду или минимизируется врачами [15]. По данным различных исследователей, симптомы астении при холестатических заболеваниях печени наблюдаются у 65–85% пациентов, примерно у 50% они ассоциируются с неблагоприятным прогнозом. При этом тяжесть астенических расстройств не обнаруживает никакой корреляции с возрастом и полом пациентов, продолжительностью заболевания, наличием кожного зуда, результатами оценки по шкале рисков Мейо, гистологическими показателями печени, выраженностью холестаза и печеночной энцефалопатии [16–18]. Хорошо изучены симптомы астении у пациентов с хроническими вирусными гепатитами (ХВГ). Наиболее часто в группе больных ХВГ выявляется чувство повышенной усталости (80%) при выполнении обычных бытовых дел, не требующих больших мышечных усилий [19]. Снижение трудовой активности, как правило, и по интенсивности, и по продолжительности отмечалось в 60% случаев. На снижение концентрации внимания указывали 35% больных ХВГ. В целом как минимум один из следующих признаков: повышенную тревожность, раздражительность, гневливость и несдержанность, чувство беспокойства, страха и резкую смену настроения (в т.ч. и без видимых причин), – отмечают у себя 90% больных ХВГ [20]. Более чем у 50% пациентов с ХВГ наблюдается сочетание астении и СВД. Вегетативная дисфункция при ХДЗП отражает состояние истощения регуляторных систем на всех уровнях регуляции. Так, в работах О.А. Ефремовой и соавт. [13, 19] было показано, что у 76–79% пациентов с ХВГ разной этиологии существенно нарушается как центральная, так и периферическая регуляция деятельности, что отражается в увеличении индексов напряжения регуляторных систем и вегетативного равновесия [21, 22]. Исследования распространенности астенического синдрома проводились и на пациентах, страдавших НАЖБП. Известно, что когнитивные нарушения, проявляющиеся снижением памяти, нарушением концентрации внимания и усвоения новой информации, служат характерными признаками неспецифического астенического синдрома. По данным J.L. Newton et al., у 50% респондентов с НАЖБП выявлены признаки незначительных, а у 46% – умеренных и тяжелых когнитивных нарушений. Отсутствие корреляций между когнитивной дисфункцией, биохимическими и гистологическими маркерами повреждения гепатоцитов подтверждает, что проявления астении на ранних стадиях НАЖБП не связаны с печеночной энцефалопатией. Также в этих работах отмечено, что у 43% пациентов с НАЖБП выявляются проявления СВД [23, 24]. Между тем, несмотря на такую широкую распространенность астенического синдрома при ХДЗП, публикаций, посвященных этой проблеме, особенно касающихся вопросов патогенеза, как в отечественной, так и в зарубежной литературе недостаточно.

Патогенез развития астении при патологии печени Астения при ХДЗП соматогенная и относится к классу F06.6 «Органическое эмоционально лабильное (астеническое) расстройство». Такие состояния, формирующиеся вследствие непосредственного воздействия соматической патологии на центральную нервную систему (ЦНС), представляют собой один из наиболее распространенных типов соматогений. Согласно современным представлениям, при ХДЗП астения возникает вследствие нарушений нейротрансмиссии в ЦНС и характеризуется трудностью в выполнении физических и психических действий, которые требуют самомотивации и ответов на внутренние сигналы, и часто ассоциирована с другими расстройствами, а именно с депрессией и тревожностью [25]. Именно поэтому обсуждение патогенеза астении при ХДЗП, несомненно, должно быть основано на поиске ответов на два решающих вопроса [26]: 1. Какие конкретные изменения в нейротрансмиссии приводят к формированию центральной астении? 2. Каким образом поврежденная печень «общается» с мозгом, вызывая эти изменения? Формирование симптомов центральной астении обусловлено дисфункцией структур мозга, участвующих в регуляции поведенческой и двигательной активности, внимания, памяти, мотивационных побуждений: базальные ганглии, ствол мозга, лимбическая система, ретикулярная формация и высшие корковые центры. Роль высшей интегративной структуры, обеспечивающей координацию эмоциональных реакций, нейровегетативного и нейроэндокринного обеспечения, играет ретикулярная формация – сложная нейрональная сеть, по сути обеспечивающая управление энергетическими ресурсами организма. К важнейшим нейромедиаторам, дисбаланс которых приводит к развитию астении, относятся глутамат, серотонин, норадреналин и кортиколиберин. Так, например, в ряде клинических и экспериментальных работ показано, что при холестатических заболеваниях печени снижение уровня кортиколиберина в структурах мозга прямо коррелирует с выраженностью астенического синдрома [27, 28]. Взаимодействие между поврежденной печенью и ЦНС осуществляется через ряд молекул-посредников, высвобождающихся при ХДЗП в значительном количестве, в частности интерлейкинов-1β и -6, фактора некроза опухоли α. При экспериментальном внутривенном введении медиаторов воспаления возникают изменения концентрации центральных нейротрасмиттеров – кортиколиберина и серотонина, участвующих в формировании астении. Помимо этого стимуляция имеющихся на мембранах нейронов рецепторов к интерлейкинам приводит к выработке вторичных мессенджеров (например, оксида азота, простагландина Е2), индуцирующих изменения в центральных нейромедиаторных системах, ответственных за поведенческую активность [29, 30]. Хронизация и ригидность астенической симптоматики при ХДЗП, вероятнее всего, обусловливаются прогрессирующим энергетическим дефицитом и формирующимися метаболическими сдвигами: усилением анаэробного гликолиза (как основного пути энергообеспечения с избыточным образованием лактата) и нарушениями в орнитиновом цикле с развитием гипераммониемии. Именно накопление лактата и гипераммониемия способствуют дальнейшему угнетению активности ней ромедиаторных систем и центральных механизмов регуляции энергетического обмена, усугубляя проявления астении и других когнитивно-аффективных нарушений при ХДЗП [31].

Возможности терапии астенического синдрома при ХДЗП Терапия астенического синдрома в значительной степени зависит от его этиологических факторов и основных клинических проявлений. Прежде всего необходимо определить, имеет ли астения первичный или вторичный характер. Базовыми подходами к терапии астенического синдрома являются уменьшение выраженности астении и ассоциированных с ней симптомов (мотивационных, эмоционально-когнитивных, болевых, вегетативных); повышение уровня физической и социальной активности; улучшение качества жизни пациента. Основными нефармакологическими методами коррекции астении в современной литературе считаются консультирование пациента, поведенческая когнитивная терапия, дозированные физические нагрузки [32, 33]. В случае соматогенной (вторичной) астении тактика врача должна быть направлена на лечение основного заболевания или купирование токсико-метаболических расстройств, обусловливащих развитие астении. Фармакотерапия соматогенного астенического синдрома должна строиться прежде всего с учетом влияния на центральные механизмы его патогенеза и обеспечивать специфическое антигипоксическое действие; коррекцию нейромедиаторного дисбаланса; специфическое антиастеническое действие; коррекцию когнитивной и психоэмоциональной сфер; высокую степень безопасности; минимальный потенциал межлекарственного взаимодействия [34]. С учетом того, что основой патогенеза астенического синдрома при патологии печени служат нарушения регуляции энергетического обмена, в частности развитие лактацидоза и гипераммониемии, особый интерес представляет возможность применения метаболических препаратов с целью восполнения энергоресурсов и их распределения на всех уровнях организма, включая клеточный. С этой точки зрения вызывает интерес применение S-аденозилL-метионина (SAM; адеметионин), представляющего собой производное L-метионина и аденозинтрифосфорной кислоты. SAM синтезируется в клетках печени из метионина и аденозина с участием фермента S-аденозилметионинсинтазы и содержится во всех тканях организма человека, а более всего – в местах образования и потребления, т.е. в печени и мозге. Благодаря своей уникальной структуре и физиологическим свойствам адеметионин служит субстратом многих биологических реакций, являясь донором метильных групп, активатором ферментов и предшественником таких значимых для организма соединений, как цистеин, таурин, глутатион и коэнзим А [35, 36]. SAM участвует в трех наиболее важных метаболических процессах: трансметилировании, транссульфурировании и аминопропилировании.

В результате реакции транссульфурирования происходит синтез глутатиона, необходимого для защиты клетки от свободных радикалов, детоксикации эндогенных и экзогенных веществ, а также таурина, необходимого для усиления конъюгации и сульфурирования желчных кислот, в конечном итоге – их детоксикации. После декарбоксилирования SAM участвует в процессах аминопропилирования как предшественник полиаминов (путресцина, спермидина и спермина), являющихся эндогенными протекторами клетки, защищающими структуру ДНК от действия повреждающих агентов. Участие SAM в синтезе структурных белков и фосфолипидов обеспечивает стабилизацию мембран клеток и митохондрий и тем самым улучшает функционирование транспортных систем [37]. SAM является донором метильных групп в чрезвычайно важных для клетки реакциях трансметилирования, необходимых для синтеза белков, гормонов, нейромедиаторов, нуклеиновых кислот и фосфалипидов. Нарушения процессов SAM-зависимого метилирования могут вызывать метаболические и структурные изменения, имеющие серьезные функциональные последствия для ЦНС. В головном мозге SAM участвует главным образом в реакциях синтеза биологических полиаминов, играющих важную роль в передаче нейрогуморальных сигналов и регенерации нервов, а также проявляет антинейротоксическую активность. Именно участие адеметионина в синтезе и активации таких нейромедиаторов, как норадреналин, адреналин, дофамин, серотонин, обусловливает его нейрофармакологическое действие [38]. Таким образом, применение лекарственных средств на основе SAM можно считать, по сути, заместительной терапией дефицита S-аденозилL-метионина, который наблюдается у пациентов с ХДЗП. Сочетание гепатотропного и антидепрессивного эффектов адеметионина делает наиболее оптимальным его применение пациентами в общемедицинской практике [39].

Заключение Астенические расстройства широко распространены среди больных ХДЗП и являются своеобразным сигналом тревоги, свидетельствующим об истощении энергетического потенциала или нарушении в работе структур мозга, отвечающих за рациональное использование ресурсов ЦНС. Формирование астенических расстройств сопряжено с риском утяжеления соматического заболевания, приводит к снижению важных параметров адаптации (трудоспособность, физическое и социальное функционирование) и качества жизни. При этом проявления астении при ХДЗП мало подвержены спонтанному обратному развитию, что определяет необходимость проведения соответствующей коррекционной терапии. Адекватная терапия подразумевает прежде всего воздействие на ядро астенического синдрома – гипоэргоз с повышенной истощаемостью психических функций. Применение адеметионина в терапии соматогенной астении в отношении пациентов с ХДЗП патогенетически обосновано, приводит к существенному снижению выраженности астенических и вегетативных нарушений, что обусловлено способностью адеметионина активно участвовать в метаболизме клеток нервной ткани.