Введение

Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) – хроническое холестатическое заболевание печени, характеризующееся диффузным воспалением и фиброзом внутри- и внепеченочных желчных протоков, развитием облитерации желчных протоков и формированием мультифокальных билиарных стриктур. Различают ПСХ крупных и ПСХ мелких желчных протоков.

ПСХ был впервые описан Хоффманом (C. Hoffman) в 1867 г.

В настоящее время диагностика ПСХ представляет определенные трудности, т.к. примерно у 40–50% пациентов течение этого заболевания проходит бессимптомно. Неспецифические симптомы, такие как усталость, лихорадка, желтуха, зуд и неопределенный абдоминальный дискомфорт, являются наиболее часто описываемыми симптомами на момент установления диагноза. Для ПСХ характерно прогрессирующее течение, приводящее к развитию цирроза печени, портальной гипертензии и печеночной недостаточности [1, 2]. Частота выявления ПСХ в мире сильно варьируется, но прогрессивно увеличивается в последние годы, что подтверждается результатами исследований в разных странах мира.

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), такие как язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК), также представляют собой сложные, неконтролируемые и многофакторные заболевания с хроническим, рецидивирующим или прогрессирующим течением. Частота выявления данных заболеваний в разных странах мира также прогрессивно увеличивается. И ПСХ, и ВЗК считаются сложным патологическим состоянием. Патогенез этих заболеваний продолжает оставаться неизвестным, несмотря на высокий уровень фундаментальных и прикладных исследований, на обширность этих исследований. В последние годы интерес ученых привлекает тесная выявляемая взаимосвязь между ПСХ и ВЗК, их частое сочетание. Полагают, что при комбинации ВЗК с ПСХ имеет место общность нарушений регуляции ключевых генетических, иммунных и микробиомных компонентов по оси «кишечник–печень».

Термин «фенотип ПСХ–ВЗК», широко используемый в настоящее время, означает определенную клиническую форму ВЗК. Это связано с тем, что в процессе изучения ВЗК и ПСХ в последние годы было выявлено, что у пациентов с ВЗК в сочетании с ПСХ имеются отличия в клиническом течении заболевания. С учетом определенных отличий в естественном течении ВЗК при комбинации с ПСХ, возможной общности некоторых звеньев патогенеза и высокой частоты коморбидности двух данных патологических состояний было сформировано уникальное положение, согласно которому выявление ПСХ при ВЗК соответствует определенному фенотипу ВЗК. Было установлено, что данный фенотип имеет свои патогенетические и клинические отличия от «чистых» форм БК или ЯК. Но если в лечении «чистого» фенотипа ВЗК достигнут определенный прогресс благодаря применению генно-инженерных биологических препаратов, используемое лечение для фенотипа ПСХ–БК или фенотипа ПСХ–ЯК на сегодняшний день не всегда успешно и трансплантация печени также может оставаться единственным эффективным вариантом лечения ПСХ.

Целью настоящей работы стал обзор научных знаний и результатов исследований, полученных в последние годы в мире при изучении комбинации двух заболеваний – ПСХ и ВЗК.

Эпидемиология и демография

Распространенность ПСХ составляет около 8,5–13,6 случая на 100 тыс. населения, заболеваемость – 0,07–1,31 на 100 тыс. населения в год [3, 4]. Особенностью этого аутоиммунного холестатического заболевания печени является частое сочетание с ВЗК [1, 2, 4, 5]. Так, в западно-европейской и северо-американской популяциях у 60–80 % пациентов отмечается ассоциация ПСХ с ВЗК, причем чаще с ЯК – более чем в 75–80% случаев, оставшиеся 20–25% приходятся на долю БК или неклассифицируемого колита (около 5%) [2, 5–7]. В недавнем систематическом обзоре, в исследованиях которых использовались эндоскопические и гистологические методы диагностики ВЗК, продемонстрирована более высокая частота выявления ВЗК среди группы пациентов с ПСХ [6, 7]. У пациентов с ВЗК ПСХ обнаруживался гораздо реже: у 2–8% пациентов с ЯК и у 1–3% пациентов с БК [6, 7].

По результатам различных исследований, распространенность ВЗК среди пациентов с ПСХ варьируется от 24 до 99% [2, 4, 6–9]. Такой большой разброс результатов может объясняться разнообразными факторами. Так, например, географические различия могут способствовать большому диапазону данных. В некоторых азиатских исследованиях сообщается о более низкой распространенности ВЗК среди пациентов с ПСХ по сравнению с европейскими и американскими популяциями [8, 9]. Однако в ряде этих исследований диагноз ВЗК был установлен или исключен только на основании данных медицинских регистров и историй болезни, без оценки результатов эндоскопических и гистологических исследований [8, 9]. В одном из японских исследований, в котором диагноз ВЗК устанавливался на основании эндоскопических и гистологических критериев, заболеваемость ВЗК среди пациентов с ПСХ достигала 68,9%, что сравнимо с европейскими данными [10].

В связи с вышесказанным важным при оценке заболеваемости ВЗК среди пациентов с ПСХ является обеспечение использования стандартизированных методов и критериев эндоскопической и гистологической оценки, поскольку для ассоциации ПСХ–ВЗК типичен длительный латентный период, легкое или даже бессимптомное течение ВЗК.

Несмотря на возможную общность патогенетических механизмов, эти два заболевания могут возникать в разное время. По данным большинства исследований, диагноз ВЗК устанавливается раньше диагноза ПСХ [6, 7, 11–13]. ПСХ может быть диагностирован через много лет после колоэктомии, но и, наоборот, ВЗК может быть выявлен у пациента спустя годы после первоначального диагноза ПСХ или даже после трансплантации печени [6, 7, 11].

Демография пациентов с фенотипом ПСХ–ВЗК сходна с демографическими особенностями пациентов с ПСХ. Однако среди пациентов с фенотипом ПСХ–ВЗК имеется тенденция к возникновению ПСХ в более раннем возрасте – 33,6±17,2 года по сравнению с изолированно протекающим «чистым» фенотипом ПСХ, где возраст пациентов составляет 58,9±18,2 года [6, 7, 10]. Возраст клинического начала ВЗК у пациентов с фенотипом ПСХ–ВЗК остается спорным. В некоторых исследованиях указывается, что средний возраст для диагностики ВЗК выше среди пациентов с фенотипом ПСХ–ВЗК по сравнению с изолированным фенотипом ВЗК [6, 7, 14]. Однако в одной из работ показано, что у пациентов с фенотипом ПСХ–ЯК последний диагностировался в значительно более раннем возрасте, чем в группе пациентов с отдельно протекающим ЯК (средний возраст – 24,5 и 33,8 года соответственно) [15]. Считается, что заболеваемость ПСХ в комбинации с ВЗК выше у мужчин и у пациентов молодого и среднего возраста. Тем не менее распределение по полу выглядит более сбалансированным, если ко всем пациентам с ВЗК применяется МРТ-холангиографический скрининг независимо от наличия симптоматики или биохимических показателей крови [6, 7, 16, 17].

Особенности патогенеза ПСХ, ассоциированного с ВЗК

Существует несколько гипотез, связывающих патогенез ПСХ и ВЗК. Одна из них – гипотеза генетической предрасположенности. Однако в последнее время появляется все больше доказательств того, что генетически ПСХ отличается от ЯК и БК. Крупномасштабные исследования генома выявили около 200 независимых локусов, связанных с ВЗК, и 16 локусов, ассоциированных с ПСХ [18–20]. Один из самых последних генетических анализов показал ограниченное совпадение между локусами ПСХ и ВЗК [21]. Половина локусов, ассоциированных с ПСХ, не смогла продемонстрировать убедительную связь с ВЗК, что может говорить в пользу перекрывающихся, но различных генетических механизмов [21]. Вероятно, генетическая предрасположенность к аутоиммунному повреждению желчных протоков, реализующаяся посредством токсических или инфекционных агентов, проникающих сквозь поврежденную кишечную стенку, потенциально является одним из основных механизмов, ведущим к ПСХ у пациентов с ВЗК.

Другие предположения, свидетельствующие в пользу взаимосвязи ПСХ и ВЗК, включают гипотезу хоминга кишечных лимфоцитов и гипотезу «протекающей кишки». Согласно первой гипотезе, активированные лимфоциты из воспаленной, обладающей повышенной проницаемостью кишки, могут проникать в энтерогепатическую циркуляцию и персистировать как клетки памяти, способствуя развитию воспалительных изменений в печени [22, 23]. Т-клетки, активированные в кишечнике во время обострения ВЗК, могут дифференцироваться в эффекторные клетки, обладающие способностью связываться с печеночным и кишечным эпителием. Активация и экспансия этих клеток памяти в печени могут в конечном итоге приводить к индукции в ней MAdCAM-1 и CCL25, способствуя рекрутированию CCR9+α4β7+Т-клеток слизистой и активации воспаления [24]. Развитие ПСХ после колоэктомии у пациентов с ВЗК или развитие ВЗК после трансплантации печени по поводу ПСХ побудили некоторых исследователей предположить, что аберрантное самонаведение лимфоцитов между кишечником и печенью может быть связано с патогенезом фенотипа ПСХ–ВЗК [23]. Гипотеза «протекающей кишки» говорит о взаимосвязи прогрессирующего печеночного и билиарного повреждений и повышенной кишечной проницаемости с транслокацией бактериальных метаболитов из кишечника [25]. Так называемая ось «кишка–печень» может играть важную роль в патогенезе заболеваний печени и кишечника [26, 27]. Для ВЗК характерно нарушение кишечного микробиома, отличающееся более низким биологическим разнообразием и снижением уровня представителей Firmicutes spp. [28]. У ПСХ–ВЗК-пациентов также имеются нарушения кишечной микробиоты, но, по-видимому, отличные от пациентов с изолированным ВЗК. Современные данные несколько противоречивы, но свидетельствуют о заметном увеличении у этой когорты пациентов бактерий родов Veillonella spp., Escherichia spp. и Megasphaera spp. [29, 30], в то время как количество представителей родов Prevotella spp., Roseburia spp. и Bacteroides spp., напротив, существенно снижено [29]. Такой дисбиоз может быть связан с нарушением регуляции иммунитета слизистой оболочки путем модуляции кишечной проницаемости и нарушения хоминга специфичных к кишечнику лимфоцитов [29]. Недавно доказательства этиологической роли изменений микробиома кишечника при ПСХ были продемонстрированы в исследованиях Tabibian et al. (2016) на животных моделях (мыши). Оценивалась роль комменсальной микробиоты в патогенезе билиарного повреждения. У стерильных мышей наблюдался неблагоприятный фенотип ПСХ с более тяжелыми биохимическими и гистологическими проявлениями и ускоренным старением холангиоцитов [31]. Кроме того, авторы обнаружили, что урсодезоксихолевая кислота (УДХК), которая представляет собой метаболит нормальной микробиоты кишечника, обладает эффектом, замедляющим старение холангиоцитов в модели in vitro [31]. Эти данные демонстрируют защитную роль комменсальной микробиоты и ее метаболитов против билиарных повреждений и указывают на возможные новые цели для терапевтических вмешательств при ПСХ.

Взаимодействие между микробиотой и метаболизмом желчных кислот также может играть важную роль в фенотипе ПСХ–ВЗК. Недавние данные подтверждают наличие нарушенного метаболизма желчных кислот у пациентов с ВЗК как результат нарушения ферментативной активности микробиоты [28]. Одним из факторов, отличающих фенотип ПСХ–ВЗК от изолированного ВЗК, может быть изменение концентрации и/или состава кишечных желчных кислот, воздействующих на микробиоту кишечника и метаболизм желчных кислот в стуле. Недавнее исследование показало значимое снижение пула желчных кислот у больных с фенотипом ПСХ–ВЗК по сравнению с пациентами только с ВЗК [32]. Микробиота ПСХ–ВЗК-пациентов отличалась повышенным уровнем представителей родов Ruminococcus и Fusobacterium (связан с колоректальным раком). На уровне операционных таксономических единиц (ОТЕ) наибольшая разница наблюдалась в соотношении филумов Firmicutes spp. и Bacteroides spp. Наиболее значимые различия между группами ПСХ–ВЗК и только ВЗК были выявлены на уровне рода Blautia, все 16 ОТЕ которого были снижены, а также рода Ruminococcus. и семейства Ruminococcaceae spp., ОТЕ которых, напротив, были повышены при наличии ПСХ. У ПСХ–ВЗК-пациентов 12% всех ОТЕ сильно коррелировали с желчными кислотами в стуле по сравнению с всего лишь 0,4% у больных ВЗК без ПСХ. Наибольшая корреляция с желчными кислотами в группе ПСХ–ВЗК наблюдалась у представителей семейства Clostridia spp. и Firmicute spp. Роды Lachnospira и Veillonella (оба – Firmicutes), уровень которых был значимо уменьшен у пациентов с ПСХ–ВЗК, сильно коррелировали с различными желчными кислотами [32].

Получается, что специфические изменения микробиоты кишечника у пациентов с ПСХ–ВЗК могут значимо влиять на метаболизм желчных кислот и, наоборот, нарушенный метаболизм желчных кислот при ПСХ может специфически модулировать микробиоту в направлении проканцерогенных изменений ее профиля. Результатом подобных процессов, с нашей точки зрения, может быть формирование порочного круга воспаления в системе (оси) «кишечник–печень» и связанного с воспалением канцерогенеза.

Таким образом, в настоящее время многофакторный патогенез фенотипа ПСХ–ВЗК, ассоциированный с генетической предрасположенностью, иммунными механизмами, измененной кишечной микробиотой и нарушенным метаболизмом желчных кислот, не полностью понятен и требует дальнейшего изучения.

Особенности ВЗК и ПСХ при фенотипе ПСХ–ВЗК

Фенотип ВЗК у данной группы пациентов отличается от такового, изолированно протекающего ВЗК [1, 33–36]. Для ассоциации ПСХ–ВЗК типичы длительный латентный период, легкое или даже бессимптомное течение ВЗК, меньшая потребность в иммуносупрессорах и в госпитализациях [1, 2, 5, 6, 33, 34]. Для пациентов с ПСХ и ЯК наиболее характерно тотальное поражение толстой кишки (в 35–95% случаев), однако, несмотря на распространенность процесса, воспаление обычно легкое, максимально выражено в правых отделах и уменьшается в дистальном направлении, причем, у части пациентов может выявляться только гистологически, достаточно часто диагностируется правостороннее поражение [1, 5, 7, 33–35]. Поражение прямой кишки возникает реже и менее выраженно, чем при ЯК без ПСХ, изолированный проктит встречается очень редко – у 1–5,5% больных, тогда как при изолированном ЯК – у 5–38% [6, 7, 34].

У ПСХ–ЯК-пациентов чаще развивается ретроградный илеит – у 5–42,9% по сравнению с 2,5–24% с ЯК без ПСХ [7, 33, 34, 37, 38]. При ассоциации ПСХ и БК наиболее часто поражается толстая кишка – в 37–82% случаев, реже развивается илеоколит – у 22–58% больных, изолированное поражение тонкой кишки не характерно для этой группы пациентов и встречается крайне редко – в 2–5% случаев [7, 33, 34, 39]. У пациентов с ПСХ и БК реже, чем при изолированной БК, встречаются стриктурирующая и пенетрирующая формы, перианальное поражение [2, 7, 33, 34, 39]. После наложения илеоанального анастомоза у этой группы пациентов отмечается более высокий риск развития паучита [1, 2, 7, 33, 34, 39]. У ПСХ–ВЗК-пациентов, перенесших проктоколоэктомию с илеостомией, наличие портальной гипертензии ассоциировано с повышенным риском стомальных и перистомальных варикозов [1, 2, 7, 33–35].

В то время как ПСХ часто ассоциируется с характерным фенотипом ВЗК, особенности фенотипа ПСХ при сочетании этих заболеваний менее четко определены. Однако есть некоторые особенности ПСХ у ПСХ–ВЗК-пациентов. Описывается, что у пациентов с ПСХ и ВЗК комбинированное внутрипеченочное и внепеченочное поражение желчных путей встречается чаще (у 81,5%) по сравнению с изолированным ПСХ (у 46,2%) [6, 40]. Долгосрочные прогнозы при ПСХ (потребность в трансплантации печени, развитие цирроза, смертность) также, по-видимому, не связаны с наличием или тяжестью ВЗК [40, 41].

Кроме того, есть некоторые данные, указывающие на существование обратной связи между тяжестью ПСХ и активностью ВЗК. В своем исследовании Marelli et al. (2011) оценивали 96 пациентов с ПСХ и ВЗК, 52% из которых нуждались в трансплантации печени в связи с ухудшением течения ПСХ, и сравнивали их с группой больных ПСХ–ВЗК, не нуждавшихся в трансплантации. Группа пациентов, которым требовалась трансплантация печени, чаще имели бессимптомное или малосимптомное течение ЯК, меньшее количество рецидивов, им требовалось назначение меньшего количества стероидов и иммунодепрессантов. Напротив, в группе, в которой пациенты не нуждались в трансплантации, была выше потребность в хирургических вмешательствах по поводу ВЗК и более высокая частота колоректальной неоплазии [42]. Эти данные свидетельствуют о том, что тяжесть ПСХ может оказывать «протективное» воздействие на активность ЯК.

ПСХ–ВЗК-пациенты имеют гораздо более высокий риск развития дисплазии и колоректального рака, которые чаще (в 28,6–100% случаев) локализуются в правых отделах толстой кишки [6, 7, 33–35, 43]. Такая локализация менее характерна для изолированного ВЗК. Причина этого не ясна, однако активно обсуждается роль в канцерогенезе токсичных желчных кислот, особенно вторичных, таких как дезоксихолевая кислота [7, 27, 28, 33, 43] Процент пациентов с фенотипом ПСХ–ВЗК, у которых развились дисплазия и колоректальный рак, по данным отдельных исследований, значительно варьируется – от 1,3 до 66,7 [7, 44, 45]. Среди пациентов с ВЗК этот процент составляет от 0,7 до 30,1% [7, 46]. Временной интервал от момента постановки диагноза ВЗК и развития колоректального рака составляет от 12,2 до 20 лет у ПСХ–ВЗК-пациентов и от 17,5 до 44,4 – у пациентов с ВЗК без ПСХ [7, 47].

В недавнем большом ретроспективном обзоре пациентов с ПСХ и ВЗК длительная продолжительность ВЗК была связана с повышенным риском (33%) холангиокарциномы у пациентов с ПСХ [6, 7]. Кроме того, в подгруппе пациентов ПСХ–ВЗК, требующих колэктомии, пациенты, перенесшие хирургическое вмешательство вследствие неоплазии толстой кишки или дисплазии, также имели значительно более высокий риск холангиокарциномы [6, 7]. Неясно, является ли повышенный риск развития рака вторичным по отношению к эффекту иммуносупрессии или к тяжести воспаления кишечника? Тем не менее в одном из исследований не было получено данных о зависимости распространенности злокачественных осложнений от наличия или отсутствия ВЗК [6].

Резюмируя, можно сказать, что пациенты с ПСХ и ВЗК имеют определенный фенотип ВЗК, фенотип ПСХ определен менее четко. В целом когорта ПСХ–ВЗК-пациентов отличается повышенным риском развития колоректального рака и колоректальных дисплазий по сравнению с пациентами с ВЗК. Более того, ВЗК также могут быть связаны с повышенным риском холангиокарциномы у пациентов с ПСХ.

Течение ВЗК после трансплантации печени у пациентов с фенотипом ПСХ–ВЗК

После трансплантации печени обострение ВЗК возникает у 8,6–51,5% пациентов [7, 48]. У 1,3–31,3% больных отмечается дебют ВЗК в течение 10 лет после трансплантации печени [6, 7, 49, 50]. Однако данные относительно течения ВЗК у пациентов после трансплантации печени несколько противоречивы. В ряде ретроспективных исследований, сравнивавших активность ВЗК до и после трансплантации печени, выявлено, что после трансплантации эндоскопическая активность ВЗК и частота рецидивов становились выше [50, 51]. На основании этих данных высказывалось предположение, будто пораженная ПСХ печень каким-то образом контролирует воспаление в кишечнике. Однако ряд факторов может влиять на повышение активности ВЗК после трансплантации печени: новый баланс в иммунной системе, благоприятствующий иммунной атаке на слизистую оболочку толстой кишки; обострение ВЗК во время трансплантации; прекращение применения 5-аминосалицилатов; редкое использование азатиоприна и использование такролимуса [51, 52]. Haagsma et al. (2006) предположили, что у пациентов, получающих такролимус, было выраженное подавление Т-клетками продукции IL-2, которое приводило к неспособности активировать регуляторный ответ [51]. Однако последующие исследования не подтвердили этого предположения [50]. Хотя необходимы дополнительные исследования, в терапии ПСХ–ВЗК-пациентов после трансплантации печени циклоспорин и азатиоприн имеют преимущество по сравнению с такролимусом, поскольку при их применении отмечается более благоприятное течение ВЗК [53]. В этом контексте использование препаратов антител к ФНО-α у данной когорты пациентов также может быть эффективным и безопасным [6]. Колоэктомию тоже следует рассматривать как вариант лечения для ПСХ–ВЗК-пациентов с выраженным воспалением толстой кишки после трансплантации печени. Недавний систематический обзор показал частоту колоэктомий после трансплантации в пределах от 4 до 20% [53]. Однако ухудшение течения ВЗК после трансплантации печени было подтверждено не во всех исследованиях. Так, в работе Jorgensen et al. (2012) показано, что когорта пациентов, перенесших трансплантацию печени, имела более низкую клиническую и гистологическую активность ВЗК по сравнению с когортой, где трансплантация печени не выполнялась. Авторы предположили, что это может быть связано с внедрением иммунодепрессантов в трансплантированной группе, а именно с долгосрочной терапией преднизолоном, которая может быть предиктором менее тяжелого посттрансплантационного течения ВЗК [54].

Известно, что рецидив ПСХ в трансплантате возникает у 20–50% пациентов в течение 10 лет после трансплантации [32, 55]. Согласно большинству имеющихся данных, наличие сопутствующего ВЗК у пациентов с ПСХ не было идентифицировано как фактор риска для рецидива ПСХ, также не отмечено взаимосвязи между сроками рецидива и наличием ВЗК [48, 55]. Однако есть отдельные данные, говорящие о том, что у пациентов с ПСХ и ЯК рецидив ПСХ после трансплантации встречается чаще, чем при изолированном ПСХ [56].

Диагностика

В связи с частой ассоциацией ПСХ и ВЗК рекомендуются определенные схемы диагностики ВЗК для данной группы больных. Так, EASL (2009) рекомендует проводить колоноскопию с множественными биопсиями (забор не менее 2 биоптатов из каждого отдела кишки) всем пациентам с ПСХ, у которых нет предшествовавшего анамнеза ВЗК [35]. Согласно рекомендациям AASLD (2010), колоноскопия с множественными биопсиями показана пациентам с первые установленным диагнозом ПСХ без предыдущего анамнеза или симптомов ВЗК; если первая колоноскопия не подтверждает диагноз ВЗК, неясно, как часто должны проводиться повторные колоноскопии [34]. По рекомендациям ведущих международных ассоциаций EASL/ESGE (2017), скрининговая илеоколоноскопия с четырехквадратной биопсией из всех отделов толстой кишки и терминального отдела подвздошной кишки рекомендуется при постановке диагноза ПСХ [37]. ACG говорит о необходимости колоноскопии с множественными биопсиями всем пациентам при постановке диагноза ПСХ для выявления ВЗК независимо от наличия симптомов, также предлагается выполнять колоноскопию пациентам с ПСХ каждые 3–5 лет независимо от наличия симптомов ВЗК [33]. В отсутствие данных о ВЗК по результатам первичного обследования ряд консенсусов рекомендуют последующий контроль колоноскопии каждые 3–5 лет [33, 37]. Таким образом, пациентам, у которых нет в анамнезе указания на ВЗК или симптомов ВЗК, при постановке диагноза ПСХ рекомендуется проведение колоноскопии с множественными биопсиями. Если первая колоноскопия не подтверждает диагноз ВЗК, нет четких рекомендаций, как часто должны проводиться повторные колоноскопии. Согласно некоторым рекомендациям, колоноскопию с биопсиями нужно выполнять каждые 3–5 лет независимо от наличия симптомов ВЗК. Кроме того, ряд консенсусов в связи с более высоким риском развития дисплазии и колоректального рака среди когорты ПСХ–ВЗК рекомендуют пациентам этой группы проведение ежегодной хромоколоноскопии [33, 37].

Всем больным ВЗК с отклонениями биохимических печеночных показателей, особенно щелочной фосфатазы и ГГТП, рекомендуется проведение холангиографии. Магнитно-резонансная холангиопанкреатография (МРХПГ) рекомендуется как метод первой линии при подозрении на ПСХ у данной группы пациентов [33, 35, 37, 56]. Эндоскопическая холангиопанкреатография (ЭРХПГ), долгое время считавшаяся «золотым» стандартом в диагностике ПСХ, служит инвазивным методом диагностики и ее использование сопряжено с высоким риском развития осложнений. Поэтому выполнение ЭРХПГ показано при одновременном выполнении лечебно-диагностических манипуляций или при неинформативности и наличии противопоказаний к МРХПГ [33, 37, 56]. В современных консенсусах и обзорах нет четких рекомендаций о частоте проведения МРХПГ больным ВЗК. Не обязательно проведение биопсии печени для подтверждения диагноза при наличии типичной картины ПСХ на холангиограммах [33, 35, 56]. Оно показано при нормальных холангиограммах и подозрении на ПСХ мелких протоков [33, 56].

Лечение

Трансплантация печени является наиболее эффективным методом лечения ПСХ [5, 33, 35, 56]. Иммуносупрессивная терапия (глюкокортикостероиды, азатиоприн, меркаптопурин, циклоспорин, микофенолата мофетил, такролимус и др.) и терапия генно-инженерными биологическими препаратами не доказала эффективности в лечении ПСХ [1, 7, 33, 35]. Во всем мире для лечения пациентов с ПСХ наиболее широко используется УДХК. Хотя ведущие ассоциации не предлагают использования УДХК в обыденной клинической практике при ПСХ, в их рекомендациях указано, что УДХК в дозе 15–20 мг/кг в сутки улучшает биохимические показатели больных ПСХ [33, 35, 56]. В ряде исследований отмечено, что пациенты, имевшие нормализацию биохимических показателей на фоне терапии УДХК, в дальнейшем имели лучший прогноз [33, 57]. ACG не рекомендует использования УДХК в дозе большей, чем 28 мг/кг в сутки [33]. Также мета-анализ 8 исследований по применению УДХК в отношении ПСХ–ВЗК-пациентов показал значительное снижение риска колоректального рака и дисплазии на фоне приема УДХК в дозе 8–15 мг/кг в сутки [58]. EASL (2009) и РГА (2015) говорят о возможности использования УДХК больными с высоким риском развития кишечных неоплазий [35, 56]. В современных рекомендациях и обзорах нет информации о возможном влиянии применения УДХК в отношении ПСХ–ВЗК-пациентов на течение ВЗК при его обострении.

Возможные терапевтические перспективы для пациентов с ПСХ–ВЗК связаны с применением нор-УДХК, обетихолевой кислоты, фибратов, ингибиторов апикального натрий-зависимого транспортера желчных кислот и с методами коррекции микробиоты кишечника [59].

Терапия ВЗК у ПСХ–ВЗК-пациентов проводится согласно современным рекомендациям и стандартам. Не получено данных о влиянии терапии ВЗК на течение ПСХ.

Заключение

У 60–80% пациентов с ПСХ отмечается ассоциация с ВЗК. Несмотря на то что, вероятно, существует общая предрасположенность к ПСХ и ВЗК, этиопатогенез этих взаимосвязанных состояний до сих пор не известен. На естественное течение данных заболеваний, по всей видимости, синергично влияют генетическая предрасположенность, иммунологические процессы и измененная микробиота кишечника.

В то время как ПСХ ассоциирован с определенным фенотипом ВЗК, фенотип ПСХ при ВЗК определен менее четко. В целом когорта ПСХ–ВЗК-пациентов отличается повышенным риском развития колоректального рака и колоректальных дисплазий по сравнению с пациентами с ВЗК. Более того, ВЗК также могут быть связаны с повышенным риском холангиокарциномы у пациентов с ПСХ. Факторы, способствующие увеличению риска колоректальной неоплазии у пациентов с фенотипом ПСХ–ВЗК, остаются неизвестными, однако не исключается связь канцерогенеза у данной категории больных со специфическими изменениями микробиоты кишечника и нарушенным метаболизмом желчных кислот.

Таким образом, ассоциация ПСХ–ВЗК представляет собой недостаточно изученную патологию с особенным фенотипом. Необходимо проведение дальнейших исследований, чтобы понять механизмы, лежащие в основе перекреста двух этих заболеваний, что в свою очередь может помочь в поиске новых эффективных лечебных стратегий.