Инсулинорезистентность (ИР) – это недостаточный биологический ответ клеток на действие инсулина при его достаточной концентрации в крови [1]. Однако чаще ИР определяют как состояние, которое сопровождается снижением утилизации глюкозы тканями под влиянием инсулина, резистентностью клеток различных органов и тканей к сахароснижающему действию инсулина [2]. Но поскольку биологическое действие инсулина заключается в регуляции метаболических реакций (обмен углеводов, жиров и белков) и митогенных процессов (процессов роста, дифференцировки тканей, синтеза ДНК, транскрипции генов), современное понятие ИР не сводится к параметрам, характеризующим только метаболизм углеводов, а включает также изменения метаболизма жиров, белков, функции клеток эндотелия, экспрессии генов [3].

На чувствительность тканей к инсулину влияют различные факторы, в т.ч. возраст, наличие избыточной массы тела и особенно распределение жировой ткани, общее физическое состояние и тренированность организма, курение [4]. Многие физиологические состояния предрасполагают к ИР: пубертат, беременность, пожилой возраст, ночной сон, гиподинамия. Однако чаще ИР вызывают патологические состояния. Кроме сахарного диабета 2 типа (СД2), при котором резистентность тканей к инсулину является одним из ключевых звеньев патогенеза, существует ряд других заболеваний и состояний, связанных с этим феноменом [5]. К эндокринным заболеваниям, протекающим с развитием резистентности к инсулину, относят синдром поликистозных яичников у женщин, тиреотоксикоз, синдром Иценко–Кушинга, акромегалию, феохромоцитому, декомпенсацию СД1. ИР является одним из патогенетических факторов в развитии таких заболеваний, как ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, неалкогольная жировая болезнь печени, подагра [6].

В основе патогенетического лечения ИР лежат прежде всего немедикаментозные мероприятия, направленные на снижение массы тела, изменение стереотипов питания, отказ от вредных привычек, таких как курение и злоупотребление алкоголем, повышение физической активности, т.е. формирование т.н. здорового образа жизни [7]. Снижение массы тела и объема висцеральной жировой ткани сопровождается улучшением чувствительности периферических тканей к инсулину и положительной динамикой сердечно-сосудистых факторов риска [8]. По данным А.М. Мкртумяна и соавт. (2008), у больных метаболическим синдромом после снижения массы тела было достигнуто значимое уменьшение содержания эндотелина-1, являющегося мощным вазоконстриктором. Также отмечено снижение концентрации маркеров воспаления – С-реактивного белка и фактора некроза опухоли α. В целом максимальное уменьшение факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний было отмечено у пациентов, которые снизили массу тела более чем на 10% [9].

Присоединение медикаментозных методов лечения не исключает немедикаментозных мероприятий, а должно проводиться параллельно. Основными группами препаратов, значимо влияющих на чувствительность тканей к инсулину, являются бигуаниды и тиазолидиндионы [10].

Препарат из группы бигуанидов метформин является наиболее часто назначаемым препаратом для лечения СД2, его принимают около 150 млн человек во всем мире [11]. Основной механизм действия метформина направлен на преодоление резистентности периферических тканей к действию инсулина, в особенности это касается мышечной и печеночной тканей. В печени метформин напрямую ингибирует ферменты глюконеогенеза, блокирует захват гепатоцитами субстратов глюконеогенеза, повышенное фосфорилирование рецепторов инсулина и субстрата инсулинового рецептора-1 и -2. Важной мишенью для действия метформина является аденозинмонофосфат-активируемая протеинкиназа (АМПК) – клеточный фермент, активирующийся при метаболическом стрессе. Активация АМПК ингибирует продукцию глюкозы в печени, повышает чувствительность к инсулину и поглощение глюкозы мышцами, а также вызывает окисление жирных кислот [12].

На культуре миоцитов с ИР доказано, что метформин способен восстановить дефекты сигнального пути, в т.ч. снизить стимулированное инсулином фосфорилирование инсулинового рецептора и его субстрата-1 [13]. В терапевтических концентрациях метформин стимулирует синтез гликогена. Длительное применение метформина предотвращает накопление липидов в скелетной мускулатуре. Также известно о способности бигуанидов ингибировать липолиз, адипогенез и накопление внутриклеточного жира, что опосредует снижение массы тела пациентов на фоне длительного приема метформина.

Как показали результаты исследования UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), у пациентов, получавших метформин, достоверно реже (на 41 и 39% соответственно) развивались инсульты и инфаркты, а смертность снижалась на 42%. Стоит отметить, что и через 10 лет после завершения исследования эти пациенты оставались более благополучными в отношении всех указанных событий, а также других диабетических микрососудистых осложнений независимо от стабильности компенсации СД и уровня гликированного гемоглобина [14]. Применение метформина пациентами с метаболическим синдромом обеспечивает уменьшение массы тела, окружности талии, снижение ИР, концентрации в плазме триглицеридов и исходно высокого уровня артериального давления [15]. Метформин повышает чувствительность к инсулину в тканях и снижает уровень инсулина в сыворотке крови, восстанавливает овуляторную функцию и повышает фертильность у женщин с синдромом поликистозных яичников [16]. Длительный прием метформина пациентками с синдромом поликистозных яичников значительно уменьшает частоту возникновения гестационного диабета в будущем [17].

В конце 1990-х гг. появилась принципиально новая группа препаратов – тиазолидиндионы (глитазоны) [18]. Лекарственные средства этой группы являются синтетическими лигандами ɣ-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPARɣ). Эти рецепторы располагаются преимущественно в ядрах клеток жировой и мышечной тканей. Их также можно обнаружить в ядрах клеток сердечной мышцы, печени и почек. Cоединившись с рецепторами PPARɣ в ядрах клеток, тиазолидиндионы изменяют транскрипцию генов, регулирующих метаболизм глюкозы и липидов [19, 20]. В результате включается сигнал для формирования белков, участвующих в энзиматических процессах, росте клеток, регуляции активности инсулиновых рецепторов. Благодаря уникальному механизму действия глитазоны снижают резистентность к инсулину преимущественно в мышечной и жировой тканях, превосходя в этом метформин [21]. В жировой ткани действие глитазонов приводит к торможению процессов липолиза, к накоплению триглицеридов, результатом чего является снижение уровня свободных жирных кислот (СЖК) в крови. В свою очередь снижение уровня СЖК в плазме способствует усилению процессов поглощения глюкозы мышцами и уменьшает глюконеогенез. Поскольку СЖК оказывают липотоксическое действие на β-клетки, снижение их концентрации улучшает функцию последних. Глитазоны способны увеличивать экспрессию и транслокацию глюкозного транспортера GLUT4 на поверхности адипоцита в ответ на действие инсулина, что усиливает утилизацию глюкозы жировой тканью [22].

По данным клинических исследований, пиоглитазон демонстрирует способность отдалять развитие СД и замедлять его прогрессирование благодаря уменьшению ИР, снижению секреции инсулина, протекции β-клеток поджелудочной железы, благотворному влиянию на липидный обмен (в отличие от росиглитазона), при этом наблюдается повышение уровня липопротеидов высокой плотности, снижение концентрации триглицеридов, индекса атерогенности [10].

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) также оказывают влияние на ИР, улучшая функцию β-клеток, снижая уровень провоспалительных цитокинов и окислительного стресса, что обеспечивает дополнительные преимущества при добавлении к метформину [23]. Так, рeзультаты исследований демонстрируют достоверно большее снижение ИР (индекс HOMA-IR – Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance), а также улучшение функции β-клеток на фоне терапии вилдаглиптином в комбинации с метформином по сравнению с монотерапией метформином [24].

Ингибиторы натрий-глюкозных котранспортеров 2-го типа (SGLT2) – относительно новый класс пероральных сахароснижающих препаратов. Угнетение SGLT2 в проксимальном канальце почек снижает реабсорбцию глюкозы и стимулирует глюкозурию. Суммарная потеря глюкозы составляет около 75 г/сут, что обеспечивает потерю в среднем 300 ккал в энергетическом эквиваленте и около 400 дополнительных миллилитров жидкости в сутки, что позитивным образом сказывается на снижении таких негликемических параметров, как масса тела и систолическое артериальное давление [25]. Результаты клинических исследований продемонстрировали, что глюкозурия, вызываемая ингибиторами SGLT2, опосредованно способствует улучшению секреции инсулина β-клетками и чувствительности периферических тканей к инсулину вследствие устранения фактора глюкозотоксичности и снижения массы жировой ткани [26].

Недавно был зарегистрирован новый комбинированный препарат Субетта, содержащий сверхмалые дозы антител С-концевому фрагменту β-субъединицы рецептора инсулина – 0,006 г, аффинно очищенные антитела к эндотелиальной NO-синтазе – 0,006 г. Согласно данным клинических исследований, препарат воздействует на рецептор инсулина, повышая его чувствительность как к эндогенному, так и к вводимому инсулину, что сопровождается активацией метаболизма инсулинзависимой глюкозы в печени. Также за счет увеличения чувствительности тканей к действию инсулина стимулирует инсулин-индуцированный захват глюкозы мышечными клетками человека [27]. При применении препарата наблюдается синергическое влияние на чувствительность соматических клеток к инсулину – за счет неспецифической NO-зависимой активации внутриклеточной трансдукции сигнала от инсулинового рецептора, что позволяет повысить эффективность инсулинотерапии, стабилизировать применяемые дозы и снизить риск развития побочных эффектов. Экспериментально показано наличие у антител к β-субъединице инсулинового рецептора умеренно выраженного гипогликемического эффекта (снижение уровня гликемии натощак на 0,7–1,4 ммоль/л). При этом длительное применение не сопровождается развитием таких побочных эффектов, как гипогликемия, кетоацидоз, повышение массы тела, нарушения гемостаза и кроветворения [28].

Результаты недавних исследований указывают на связь между дефицитом витамина D и резистентностью к инсулину, нарушением толерантности к углеводам, развитием метаболического синдрома и СД2 [29]. Активная форма витамина регулирует уровень глюкозы путем связывания с рецепторами витамина D β-клеток и модулируя секрецию инсулина, обеспечивает высокую чувствительность к инсулину путем стимуляции экспрессии рецепторов инсулина, повышает инсулиновый ответ [30]. Кальцитриол (активный метаболит витамина D) может улучшать нарушенный метаболизм липидов и глюкозы в печени посредством активации Ca2+/CaMKKβ/AMПK сигнального пути в условиях ИР, что свидетельствует в поддержку идеи применения витамина D в качестве дополнительной терапии при лечении ИР, неалкогольной жировой болезни печени и СД2 [31]. Мета-анализ Y. Song с участием более 76 тыс. пациентов (21 проспективное исследование) показал значимую обратную связь между уровнем витамина D и риском развития СД2. Риск развития СД2 снижался на 4% при повышении уровня витамина D в плазме на каждые 10 нмоль/л [32].

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), механизм действия которых основан на их способности благодаря блокаде АПФ тормозить превращение ангиотензина I в биологически активный ангиотензин II, являются препаратом выбора в лечении больных метаболическим синдромом [33]. Патогенетическое действие ИАПФ, снижающее активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), приводит к снижению ИР. Более того, ИАПФ обладают не только высокой антигипертензивной активностью, но и рядом других достоинств: отсутствием отрицательного влияния на липидный и пуриновый обмены, кардио-, нефропротективными и антиатеросклеротическими свойствами [34].

Блокаторы рецепторов ангиотензина II, блокируя РААС на тканевом уровне, имеют аналогичные ИАПФ гемодинамические и метаболические свойства. К их дополнительным преимуществам относится способность к блокированию симпатической активности. Доказана эффективность блокаторов рецепторов ангиотензина в уменьшении ИР, а также в улучшении показателей углеводного, липидного и пуринового обменов [35].

В экспериментальных исследованиях на животных ИАПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина достоверно снижали ИР и уровень гликемии, активировали захват глюкозы периферическими тканями и увеличивали экспрессию транспортера глюкозы GLUT-4 в жировой ткани, сердечной мышце и скелетной мускулатуре [36]. У пациентов с метаболическим синдромом блокаторы РААС значимо повышали уровень адипонектина плазмы, улучшали показатели липидного обмена и способствовали дифференцировке преадипоцитов в небольшие инсулинчувствительные адипоциты [37].

В настоящее время имеется множество исследований, доказывающих эффективность влияния на ИР моксонидина – препарата группы агонистов имидазолиновых рецепторов [38]. Эти рецепторы участвуют в центральной регуляции тонуса симпатической нервной системы. Имидазолиновые рецепторы 1-го типа (I1) локализуются в центральной нервной системе в ядрах ретикулярной формации и участвуют в механизме отрицательной обратной связи. На периферии (в почках, поджелудочной железе, жировой ткани, сердце) обнаружены рецепторы имидазолина 2-го типа. Активация I1-рецепторов приводит к снижению артериального давления и уменьшению частоты сердечных сокращений. Для моксонидина характерно выраженное антигипертензивное действие, сопровождающееся незначительным седативным эффектом [39]. Умеренный натрийуретический эффект, вероятно, связан со стимуляцией I1-рецепторов почек и может вносить свой вклад в системный гипотензивный эффект. Центральные I1-рецепторы гипоталамической области вовлечены и в регуляцию уровня гликемии [40].

Моксонидин устраняет гиперактивность симпатической нервной системы посредством воздействия на имидазолиновые рецепторы и снижает активность РААС. Это в свою очередь приводит к снижению гидролиза жиров и содержания СЖК, сокращению доли инсулинорезистентных волокон в скелетных мышцах, усилению переноса и метаболизма глюкозы. Все это в конечном итоге приводит к повышению чувствительности к инсулину, снижению уровня триглицеридов, повышению уровня липопротеидов высокой плотности [41, 42]. Сопоставление влияния моксонидина и метформина на ИР (в исследовании ALMAZ) показало, что они обладают приблизительно одинаковым влиянием на этот показатель [43].

Сформировавшаяся в процессе эволюции ИР является физиологическим механизмом, защищающим организм от воздействия различных стрессовых факторов. В пубертатном периоде, при беременности ИР необходима для адекватного обеспечения растущего и формирующегося организма необходимыми питательными веществами. Однако при наличии генетической предрасположенности и факторов риска ИР приобретает патологическую направленность, принимая участие в развитии таких заболеваний, как СД2, артериальная гипертензия, дислипидемия, синдром поликистозных яичников, заболевания печени и многие другие. Тесные корреляционные связи индекса ИР с рядом патогенетических факторов ишемической болезни сердца позволяют использовать его в качестве интегрального показателя сердечно-сосудистого риска. Данные о распространенности ИР при различной соматической патологии указывают на патогенетическое значение ИР не только для патологии углеводного обмена, но и для обмена веществ в организме в целом.

Коррекция ИР является важным компонентом лечения и должна быть включена в терапию вышеперечисленных состояний, что позволит добиться лучшего эффекта от лечения и профилактики осложнений.