Новый агонист рецепторов ГПП-1 для применения 1 раз в неделю – качественный скачок в управлении сахарным диабетом 2 типа


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2018.4.9-15

Т.Ю. Демидова

Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия
В настоящей статье приведены данные о новом агонисте рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, применяемого один раз в неделю, представляющего собой эксенатид пролонгированного действия (эксенатид ПД). Для создания пролонгированной формы эксенатида была применена технология с использованием микросфер Medisorb®, благодаря которым обеспечивается постепенное высвобождение эксенатида в плазму крови. Препарат показан для интенсификации сахароснижающей терапии пациентов, не компенсированных на фоне приема метформина, производных сульфонилмочевины (СМ), тиазолидиндионов и их комбинаций. Кроме стойкого безопасного контроля гликемии препарат обладает рядом негликемических эффектов, включая снижение массы тела, артериального давления, протективный эффект в отношении β-клеток поджелудочной железы. В статье рассмотрены основные результаты программы клинических исследований эксенатида ПД DURATION, а также данные исследования EXSCEL, посвященного оценке сердечно-сосудистой безопасности препарата.
Ключевые слова: глюкагоноподобный пептид-1, эксенатид, сахарный диабет 2 типа, ожирение

Введение

По данным Международной диабетической федерации за 2017 г., распространенность сахарного диабета второго типа (СД2) продолжает расти в геометрической прогрессии, затрагивая все более молодые категории населения. Россия входит в топ 10 стран по количеству пациентов с СД2, что определяет высокий интерес к улучшению качества медицинской помощи, минимизации отдаленных осложнений, снижению инвалидизации и смертности [1]. Одной из наиболее важных и по-прежнему ключевых задач остается необходимость достижения ранней и целевой компенсации СД2 (HbA1c <7%), которой, по данным Государственного регистра больных СД, достигает около половины пациентов (52,1%) [2].

Согласно обновленным в 2017 г. алгоритмам медицинской помощи пациентам СД2, предпочтение в терапии должно быть отдано препаратам с минимальным риском гипогликемий и не способствующим увеличению массы тела. Более того, с целью персонализации терапии на любом этапе лечения при выборе препарата также рекомендовано учитывать доминирующую клиническую проблему. Так, аналоги глюкагоноподобного пептида-1 (аГПП-1) рассматриваются в качестве одного из приоритетных противодиабетических классов препаратов при лечении пациентов с СД2 и ожирением благодаря инновационному и физиологичному глюкозозависимому механизму действия, обусловливающему высокую эффективность в гликемическом контроле, в сочетании с низким риском гипогликемических реакций с дополнительным эффектом на снижение массы тела [6].

Следует подчеркнуть, что первым в мире в классе аГПП-1 был разработан препарат эксенатид (Баета®), с 2006 г. зарегистрированный и представленный в России. До последнего времени инъекционная форма, необходимость многократного введения аГПП-1 и потребность в титрации дозы налагали определенные ограничения на применение данного класса. Однако разработка пролонгированных форм аГПП-1, позволяющих однократное введение в неделю, открыла новые возможности для более широкого применения данного класса препаратов в терапии СД2.

Новая уникальная система доставки эксенатида

В марте 2017 г. на территории РФ был зарегистрирован новый аГПП-1 для применения 1 раз в неделю – препарат Баета® Лонг, являющийся пролонгированной формой уже хорошо известного в России и мире эксенатида. Согласно инструкции по применению, препарат показан для лечения СД2 в качестве дополнительной терапии к метформину, производным СМ, тиазолидиндиону, комбинации метформина с производными СМ или тиазолидиндионом в случае отсутствия адекватного гликемического контроля. Интересно, что препарат не требует титрации: рекомендованную дозу 2 мг необходимо вводить подкожно в область живота, бедра или плеча 1 раз в неделю, без связи с приемом пищи [3]. Надо отметить, что регистрация препарата в России состоялась существенно позже, чем в мире, что дает возможность проанализировать опыт развитых стран и использовать его для широкой клинической практики. Так, в Европе пролонгированная форма эксенатида применяется уже с 2011 г., в США – с 2012 г. и заняла свое место в алгоритмах управления СД2 [7].

Для создания пролонгированной формы эксенатида была применена технология с использованием микросфер Medisorb®. Микросферы имеют диаметр ~0,06 мм и состоят из биодеградируемого полимера D,L-молочной и гликолевой кислот, который подвергается полной биодеградации с образованием углекислого газа и воды. Данный полимер с 1980-х гг. применяется в качестве шовного материала, в составе пластин для остеосинтеза; также уже имеется опыт применения полимера для создания пролонгированных форм инъекционных лекарственных препаратов в психиатрии и онкологии. Непосредственно после введения препарата в подкожно-жировую клетчатку происходит немедленное высвобождение эксенатида с поверхности микросфер (~1%). Далее в процессе биодеградации полимера благодаря включению эксенатида в матрикс микросфер обеспечивается постепенное высвобождение препарата в плазму крови [8]. Концентрация эксенатида в плазме снижается ниже предела обнаружения примерно через 10 недель после прекращения терапии [3].

Биодеградируемые микросферы позволяют обеспечивать непрерывную системную экспозицию эксенатида при его приеме всего 1 раз в неделю без модификации активного белка. Постепенное повышение концентрации эксенатида в плазме крови обеспечивает благоприятный профиль переносимости со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с аГПП-1 короткого действия [9]. Минимально эффективная концентрация эксенатида составляет 50 пг/мл и достигается на 2-й неделе терапии препаратом, что клинически проявляется снижением уровня глюкозы плазмы натощак (ГПН). Через 4–6 недель применения препарата отмечается значительное снижение уровня HbA1c, через 6–7 недель достигается равновесная концентрация эксенатида в плазме крови, что обеспечивает стабильный эффект [10].

Клинические исследования пролонгированной формы эксенатида

Для изучения возможности назначения эксенатида ПД на разных этапах лечения была разработана программа клинических исследований DURATION (Diabetes Therapy Utilization: Researching Changes in A1c, Weight, and Other Factors Through Intervention With Exenatide ONce Weekly), в которую вошли пациенты с СД2 с широким спектром характеристик и потребностей. Все исследования клинической программы DURATION являлись международными многоцентровыми рандомизированными исследованиями с активным контролем, имели схожий дизайн и включали пациентов в возрасте >16 лет с исходным уровнем HbA1c в диапазоне 7,1–11,0%, стабильной массой тела и индексом массы тела (ИМТ) <45 кг/м2. Основная фаза исследований длилась 24–30 недель (ряд исследований имели период продленного наблюдения от 1 до 7 лет).

В качестве первичной конечной точки оценивалось изменение уровня HbA1c от исходных значений. Препаратами сравнения являлись как пероральные сахароснижающие препараты (ситаглиптин, пиоглитазон), так и инъекционные: аГПП-1 (лираглутид, эксенатид короткого действия) и базальный инсулин [4].

Согласно объединенному post hoc анализу данных исследований DURATION-1–6, включившему 1379 пациентов, получивших хотя бы 1 дозу эксенатида ПД (популяция «назначенного лечения»), средний возраст пациентов составил 55 лет, 55% пациентов принадлежали к мужскому полу, средний ИМТ составил 32,5±5,4 кг/м2, исходный уровень HbA1c – 8,4±1,1, длительность СД2 – 7±6 лет. Снижение уровня HbA1c от исходных значений в исследованиях DURATION-1–6 в среднем составило -1,4% (95% ДИ – -1,5, -1,4%), ГПН – -36 мг/дл (95% ДИ – -38,4, -33,8 мг/дл). При этом у 29% пациентов снижение HbA1c составило более 2,0% через 24–30 недель терапии. Снижение HbA1c и ГПН было отмечено независимо от исходных значений HbA1c, однако, чем выше был исходный уровень HbA1c, тем большим было снижение вышеуказанных параметров. 59% популяции «назначенного лечения» достигли уровня HbA1c <7%, 39% пациентов <6,5% за указанный период [4].

Терапия эксенатидом ПД дополнительно сопровождалась коррекцией сердечно-сосудистых факторов риска, включая снижение массы тела (-2,5 кг [95%ДИ – -2,8, -2,3 кг]) и систолического артериального давления (-2,8 мм рт.ст. [95% ДИ – -3,5, -2,1 мм рт.ст.]). Эксенатид ПД не оказывал неблагоприятного воздействия на липидный профиль [3, 4]. В целом отмечена хорошая переносимость эксенатида ПД, эпизодов тяжелой гипогликемии зарегистрировано не было. Среди наиболее характерных нежелательных явлений (НЯ) отмечены НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота– 16%, диарея – 11%, рвота – 6%, запоры – 6%) и местные реакции (узелки в месте инъекции – 7%, кожный зуд – 5%). Вышеперечисленные НЯ, как правило, были транзиторными, легкой или умеренной степени выраженности, ассоциировались с началом терапии и редко (<1%) приводили к отмене препарата, частота развития данных НЯ снижалась с течением времени [4].

Особое внимание хотелось бы обратить на исследование DURATION-3, посвященное оценке эффективности и безопасности эксенатида ПД по сравнению с базальным инсулином. В исследование были включены 456 пациентов с СД2 в возрасте ≥18 лет с неадекватным гликемическим контролем на монотерапии метформином в максимально переносимых дозах (70% рандомизированных пациентов) или комбинации метформина и производных СМ (30% пациентов). Пациенты были рандомизированы в группу эксенатида ПД (2 мг 1 раз в неделю) или инсулина гларгин (в стартовой дозе 10 ЕД с титрацией до целевых значений гликемии натощак 4,0–5,5 ммоль/л) и наблюдались на протяжении 3 лет. Несмотря на титрацию дозы базального инсулина как через 26 недель наблюдения, так и по завершении периода продленного наблюдения до 3 лет, в группе пациентов, получавших эксенатид ПД, снижение HbA1c было статистически значимо более выраженным, чем в группе инсулина гларгин (через 26 недель: -1,5% [СО 0,05] против -1,3% [СО – 0,06]; разница между группами составила -0,16% [95% ДИ – -0,29, -0,03], p<0,05; через 3 года: -1,01% [СО – 0,07] против -0,81% [СО – 0,07] разница между группами -0,20% [95% ДИ – -0,39, -0,02], p=0,03). При этом частота развития гипогликемий в группе эксенатида ПД была в 3 раза ниже, чем в группе инсулина гларгин (0,3 эпизода на пациента в год против 0,9 эпизода на пациента в год). Стоит отметить, что риск развития гипогликемий был выше при сопутствующем приеме производных СМ в обеих группах [11, 12].

Масса тела через 3 года терапии снизилась в группе эксенатида ПД (-2,49 кг [СО – 0,28]) и увеличилась в группе инсулина гларгин (+2,01 кг [СО – 0,28]) по сравнению с исходными значениями, разница между группами была статистически значимой и составила 4,51 кг (95% ДИ – -5,23, -3,79; p<0,001). Также в группе эксенатида ПД было отмечено статистически значимое уменьшение окружности талии и бедер по сравнению с группой пациентов, получавших базальный инсулин, и улучшение функции β-клеток поджелудочной железы. Таким образом, эксенатид ПД представляется новой эффективной опцией для интенсификации сахароснижающей терапии для пациентов, которым ранее рассматривалась неизбежная инициация инсулинотерапии [12].

Другим исследованием программы DURATION, вызывающим дополнительный интерес, является международное многоцентровое открытое исследование DURATION-1, посвященное оценке долгосрочной эффективности и переносимости эксенатида ПД на протяжении 7 лет. Исследование уникально по длительности контролируемого наблюдения как в классе аГПП-1, так и среди сахароснижающих препаратов в целом. Согласно дизайну, исследование DURATION-1 состояло из двух частей. На протяжении первых 30 недель одна группа пациентов получала эксенатид ПД (n=148), в то время как вторая – эксенатид короткого действия (n=147). Далее все пациенты, завершившие 30-недельный период наблюдения, были переведены на эксенатид ПД и наблюдались до 7 лет (n=258). Средний возраст пациентов, включенных в исследование, составил 55 лет, 42% из них женщины, средний ИМТ=34 кг/м2, исходный уровень HbA1c – 8,4% [9].

Снижение уровня HbA1c и ГПН через 30 недель терапии по сравнению с исходными значениями были статистически значимыми в обеих группах, однако в группе эксенатида для применения 1 раз в неделю более выраженными по сравнению с эксенатидом для применения 2 раза в день (HbA1c: -1,9% [СО – 0,08] против -1,5% [CO – 0,08], p=0,0023 для разницы между группами; ГПН: -2,3 [CO – 0,2] ммоль/л против -1,4 [СО – 0,2] ммоль/л, p<0,0001 для разницы между группами), что, вероятнее всего, связано с большим влиянием эксенатида ПД на уровень глюкагона на фоне постоянной концентрации эксенатида в плазме крови при применении пролонгированной формы. Снижение массы тела по сравнению с исходными значениями было статистически значимым и сопоставимым между группами (-3,7 [СО – 0,5] кг против -3,6 [СО – 0,5] кг, p=0,89), хотя стоит отметить, что влияние эксенатида короткого действия на массу тела в настоящем исследовании было более выраженным, чем в опубликованных ранее рандомизированных исследованиях. Влияние на уровень постпрандиальной гликемии и скорость опорожнения желудка также были более выраженными в группе эксенатида короткого действия [9].

Интересен факт: из всех пациентов, завершивших 7-летний период наблюдения (n=122), 53% не потребовалось интенсификации сахароснижающей терапии на фоне приема эксенатида ПД. В течение пяти лет терапии эксенатидом ПД 88% пациентов не был назначен базальный инсулин. Снижение уровня HbA1c от исходных значений через 7 лет терапии составило -1,53% (p<0,05), массы тела -3,87 кг (p<0,05). При этом среди пациентов, не потребовавших интенсификации сахароснижающей терапии за 7 лет наблюдения, среднее снижение HbA1c составило -1,77% (p<0,05), массы тела -6,46 кг (p<0,05). Доля пациентов, достигших целевых значений HbA1c <7,0% и ≤6,5% за весь период наблюдения, отражена на рис. 1.

Таким образом, эксенатид ПД продемонстрировал стойкий положительный эффект на протяжении 7 лет в отношении гликемического контроля и массы тела. Профиль безопасности препарата соответствовал ранее известным данным [13, 14].

Исследование по оценке сердечно-сосудистой безопасности эксенатида ПД – EXSCEL

Известно, что риск смерти от сердечно-сосудистых причин у пациентов с СД2 в 2–4 раза выше, чем в среднем в популяции [15]. После печально известной истории с росиглитазоном к новым сахароснижающим препаратам со стороны регуляторных органов предъявляются дополнительные требования: помимо эффективного контроля гликемии необходимо также продемонстрировать отсутствие увеличения рисков развития неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов [16, 17]. На сегодняшний день эксенатид ПД является единственным зарегистрированным на территории РФ аГПП-1 для применения 1 раз в неделю с доказанным профилем сердечно-сосудистой безопасности. Оценка влияния терапии эксенатидом ПД на сердечно-сосудистые исходы была проведена в международном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III/IV фазы EXSCEL (Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering). Первичной конечной точкой исследования была комбинация событий: нефатальный инсульт, нефатальный инфаркт миокарда, смерть вследствие сердечно-сосудистых причин [18].

В исследование были включены 14 752 пациента из 35 стран, включая Россию. 73,1% пациентов имели подтвержденное заболевание атеросклеротического генеза в анамнезе (перенесенный инфаркт миокарда или ишемический инсульт; стеноз артерии более 50% подтвержденный визуализирующими методами диагностики, или хирургическая реваскуляризация любой локализации в анамнезе; подтвержденный симптомный атеросклероз артерий нижних конечностей, ампутация в анамнезе). 16,2% пациентов имели сердечную недостаточность в анамнезе. Исследование продолжалось 7,5 лет с медианой наблюдения 3,2 года (максимальная длительность наблюдения составила 6,8 года).

В качестве сопутствующей сахароснижающей терапии пациенты могли получать до трех пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) или инсулин как в монотерапии, так и комбинации с 1–2 ПССП. Допускалась коррекция назначенной терапии до достижения целевых значений гликемии в обеих группах. Средний возраст пациентов, включенных в исследование, составил 63 года, 38% относились к женскому полу, средний ИМТ – 32 кг/м2, средняя продолжительность СД2 составила 12 лет на момент рандомизации, исходный уровень HbA1c – 8,0% [18].

От других исследований по оценке сердечно-сосудистой безопасности сахароснижающих препаратов EXSCEL отличает прагматический дизайн, который позволяет данному исследованию занимать «промежуточное» положение между рандомизированными контролируемыми исследованиями и исследованиями реальной клинической практики.

К основным чертам, благодаря которым дизайн исследования считается прагматическим, можно отнести следующие: широкие критерии включения (включены пациенты с различным уровнем сердечно-сосудистого риска, разрешено включение пожилых пациентов); отсутствие вводного периода для оценки комплаентности пациентов к назначенному лечению; минимальное вмешательство в принятые стандарты лечения (частота визитов пациента регламентировалась локальными стандартами оказания медицинских услуг и осуществлялась 1 раз в 6 месяцев, лабораторные данные предоставлялись локальными лабораториями; был разрешен прием любых сахароснижающих препаратов, кроме аГПП-1, включая ингибиторы натрий-глюкозного-котранспортера-2 и ингибиторы дипептидилпептидазы-4). Вышеуказанные отличия от «стандартных» контролируемых клинических исследований приближают дизайн исследования EXSCEL к условиям, в которых препарат применяется в реальной практике, при этом наличие рандомизации, ослепления и группы плацебо-контроля минимизирует вероятность систематических ошибок и соответствует существующим стандартам проведения клинических исследований [18].

В данном исследовании была доказана сердечно-сосудистая безопасность эксенатида ПД, вероятность развития крупных сердечно-сосудистых событий, включая нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, смерть вследствие сердечно-сосудистых причин на фоне терапии эксенатидом ПД была сопоставимой с плацебо. В группе эксенатида первичная комбинированная конечная точка была зарегистрирована у 839 из 7356 пациентов (11,4%, или 3,7 события на 100 пациенто-лет), в группе плацебо у 905 из 7396 (12,2%, или 4,0 события на 100 пациенто-лет), отношение рисков составило 0,91 (р=0,06 для гипотезы превосходства), основные результаты представлены на рис. 2. Дополнительно в исследовании было продемонстрировано, что вероятность госпитализации вследствие сердечной недостаточности, острого коронарного синдрома, развития острого панкреатита, рака поджелудочной железы, рака щитовидной железы, ампутаций, ретинопатии также были сопоставимыми с плацебо. Интенсификация сахароснижающей терапии (ОР – 0,67; 95% ДИ – 0,63, 0,71; р<0,001) и инициация терапии базальным инсулином (ОР – 0,61; 95% ДИ – 0,54, 0,68; р<0,001) были отмечены статистически значимо реже в группе пациентов, получавших эксенатид ПД, по сравнению с плацебо [18].

Заключение

Эксенатид ПД (Баета® Лонг) показал себя как эффективный сахароснижающий препарат с длительным стойким влиянием на гликемический контроль и массу тела, что в совокупности с низким риском гипогликемий, применением всего 1 раз в неделю и хорошо изученным профилем безопасности делает его удобной современной опцией для терапии пациентов с СД2, некомпенсированных на фоне приема ПССП, позволяя отсрочить назначение базального инсулина.


Литература


1. International Diabetes Federation. Diabetes Atlas 8th Edition. 2017. (https://www.idf.org/e-library/epidemiology-research/diabetes-atlas.html).

2. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К. Эпидемиология сахарного диабета в Российской Федерации: клинико-статистический анализ по данным Федерального регистра сахарного диабета. Сахарный диабет. 2017;20(1):13–41.

3. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Баета® Лонг (порошок для приготовления суспензии для подкожного введения пролонгированного действия, 2 мг). Регистрационное удостоверение ЛП 004205 от 21.03.2017.

4. Grimm M., Han J., Weaver C., Griffin P., Schulteis C.T., Dong H., Malloy J. Efficacy, safety, and tolerability of exenatide once weekly in patients with type 2 diabetes mellitus: an integrated analysis of the DURATION trials. Postgrad Med. 2013;125(3):47–57.

5. Holman R.R., Bethel M.A., Mentz R.J., Thompson V.P., Lokhnygina Y., Buse J.B., Chan J.C., Choi J., Gustavson S.M., Iqbal N., Maggioni A.P., Marso S.P., Öhman P., Pagidipati N.J., Poulter N., Ramachandran A., Zinman B., Hernandez A.F. EXSCEL Study Group. Effects of Once-Weekly Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N. Engl. J. Med. 2017;377(13):1228–39.

6. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 8-й выпуск. Сахарный диабет. 2017;20(1S):1–112.

7. William T.C. American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes – 2017. Diabetes Care. 2017;40(Suppl. 1):S1–S2.

8. DeYoung M.B., MacConell L., Sarin V., Traut-mann M., Herbert P. Encapsulation of exenatide in poly-(D,L-lactide-co-glycolide) microspheres produced an investigational long-acting once-weekly formulation for type 2 diabetes. Diabetes Technol. Ther. 2011;13(11):1145–54.

9. Drucker D.J., Buse J.B., Taylor K., Kendall D.M., Trautmann M., Zhuang D., Porter L. DURATION-1 Study Group. Exenatide once weekly versus twice daily for the treatment of type 2 diabetes: a randomised, open-label, non-inferiority study. Lancet. 2008;372:1240–50.

10. Fineman M.S., Shen L.Z., Taylor K., Kim D.D., Baron A.D. Effectiveness of progressive dose-escalation of exenatide (exendin-4) in reducing dose-limiting side effects in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Metab. Res. Rev. 2004;20(5):411–17.

11. Diamant M., Van Gaal L., Stranks S., Northrup J., Cao D., Taylor K., Trautmann M. Once weekly exenatide compared with insulin glargine titrated to target in patients with type 2 diabetes (DURATION-3): an open-label randomised trial. Lancet. 2010;375(9733):2234–43.

12. Diamant M., Van Gaal L., Guerci B., Stranks S., Han J., Malloy J., Boardman M.K., Trautmann M.E. Exenatide once weekly versus insulin glargine for type 2 diabetes (DURATION-3): 3-year results of an open-label randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2(6):464–73.

13. Wysham C.H., MacConell L.A., Maggs D.G., Zhou M., Griffin P.S., Trautmann M.E. Five-year efficacy and safety data of exenatide once weekly: long-term results from the DURATION-1 randomized clinical trial. Mayo Clin. Proc. 2015;90:356–65.

14. Wysham С.H., Philis-Tsimikas A., Klein E.J., Öhman P., Iqbal N., Han J., Henry R.R. DURATION-1 Extension in Patients With Type 2 Diabetes: Efficacy and Tolerability of Exenatide Once Weekly Over 7 Years

15. Sarwar N., Gao P., Seshasai S.R., Gobin R., Kaptoge S., Di Angelantonio E., Ingelsson E., Lawlor D.A., Selvin E., Stampfer M., Stehouwer C.D., Lewington S., Pennells L., Thompson A., Sattar N., White I.R., Ray K.K., Danesh J. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet. 2010;375(9733):2215–22.

16. European Medicines Agency. Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment or prevention of diabetes mellitus. http://www .ema .europa .eu/ docs/ en_GB/ document_library/ Scientific_guideline/ 2012/ 06/WC500129256.pdf

17. Department of Health and Human Services. Guidance for industry: diabetes mellitus – evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes. https://www .fda .gov/ downloads/ Drugs/ Guidance ComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ UCM071627.pdf

18. Holman R.R., Bethel M.A., Mentz R.J., Thompson V.P., Lokhnygina Y., Buse J.B., Chan J.C., Choi J., Gustavson S.M., Iqbal N., Maggioni A.P., Marso S.P., Öhman P., Pagidipati N.J., Poulter N., Ramachandran A., Zinman B., Hernandez A.F. EXSCEL Study Group. Effects of Once-Weekly Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N. Engl. J. Med. 2017;377(13):1228–39.


Об авторах / Для корреспонденции


Автор для связи: Т.Ю. Демидова – д.м.н., проф., зав. кафедрой эндокринологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия; e-mail: t.y.demidova@gmail.com


Бионика Медиа